人工合成抗菌藥26142第44章人工合成抗菌藥物人工合成抗菌藥26142人工合成抗菌藥

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）人工合成抗菌藥26142第一節喹諾酮類抗菌藥quinolones人工合成抗菌藥26142學習要求掌握氟喹諾酮類藥物的抗菌作用、作用機制、臨床應用、不良反應、用藥注意。熟悉各代喹諾酮類藥物的藥理學特性及常用氟喹諾酮類藥物的主要特點。熟悉細菌對喹諾酮類藥物產生耐藥性的機制。人工合成抗菌藥26142一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。人工合成抗菌藥26142【發展概況與分代】

分代代表藥

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)人工合成抗菌藥26142各代喹諾酮類藥物的主要特性—發展趨勢

分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2人工合成抗菌藥26142XNROCOOH12345678【構效關系】基本結構:4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNS毒性→形成各具特點的喹諾酮類藥物。人工合成抗菌藥26142【構效關系】C6引入氟；N1引入環丙基；C7引入哌嗪環；C7引入甲基哌嗪環；C7引入甲基哌嗪環+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F環丙基哌嗪環F甲氧基↓甲基哌嗪環人工合成抗菌藥26142【構效關系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,與gyrase的親和性↑2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環丙基→抗菌活性↑，對衣原體、支原體作用↑,如環丙沙星等。C7引入哌嗪環→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環丙人工合成抗菌藥26142【構效關系】C7引入甲基哌嗪環→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應↓,如莫西沙星。人工合成抗菌藥26142【MechanismofAction】

important1.主要機制：抑制細菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓撲異構酶Ⅳ(對G+菌),干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。

（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓撲異構酶(topoisomerase)IV

人工合成抗菌藥26142【MechanismofAction】

important2.其他可能機制:（1）抑制細菌RNA及蛋白質合成；（2）誘導菌體DNA錯誤復制；（3）抗菌后效應（PAE）。（4）新近研究發現：新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB人工合成抗菌藥26142DNA回旋酶的作用DNA復制、轉錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉錄時,負超螺旋結構必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結構。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：A亞基——切斷后側雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導ATP水解供能、前側雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變為負超螺旋。人工合成抗菌藥26142DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點DNA回旋酶切斷后側雙鏈在前側封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性。人工合成抗菌藥26142問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。?人工合成抗菌藥26142拓撲異構酶Ⅳ的作用拓撲異構酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在

DNA復制時將環連的子代DNA解環連拓撲異構酶IV解環連人工合成抗菌藥26142喹諾酮類藥物的作用機制拓撲異構酶IV解環連Quinolones喹諾酮類抑制拓撲異構酶IV的解環連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡。(—)×人工合成抗菌藥26142【Resistance】特點：本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌:金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。機制:1.gyrA基因突變或拓撲異構酶變異；2.外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3.外排體系增強（外排泵）。

研究進展：DNA回旋酶抑制劑2-羥基吡啶

外排泵抑制劑MC-207110。人工合成抗菌藥26142二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)環丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依諾沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三種為第四代）人工合成抗菌藥26142三、氟喹諾酮類的共性體內過程抗菌作用臨床應用不良反應用藥注意人工合成抗菌藥26142【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，血藥濃度高。但可螯合多價陽離子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。人工合成抗菌藥26142【Antibacterial

Action】

important抗菌性質：廣譜殺菌抗菌譜：對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用；對大多數G+菌(包括金葡菌和產酶金葡)作用良好對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強）。人工合成抗菌藥26142【ClinicalUses】

important1.泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋病：首選環丙-、氧氟-、β內酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環丙沙星人工合成抗菌藥26142【ClinicalUses】

important2.呼吸系統感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大環內酯類。(3)結核病和非典型分枝桿菌感染：環丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。人工合成抗菌藥26142【ClinicalUses】

important3.腸道感染及傷寒：

菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選

傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4.流腦鼻咽部帶菌者的根除治療。5.除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關節感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。人工合成抗菌藥26142【AdverseReaction】

important1.胃腸反應：環丙、氧氟、培氟-易引起。2.中樞神經系統毒性:興奮。表現頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用機制：

Quinolones抑制γ-氨基丁酸(GABA)與受體結合。

Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強人工合成抗菌藥26142【AdverseReaction】

important3.皮膚反應及光敏反應：28%（司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無，左氧氟-極低）。

表現：皮疹、血管神經性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。機制：（1）過敏反應；

（2）光敏性與產生1O2有關。人工合成抗菌藥26142【AdverseReaction】

important4.軟骨損害：（1）幼齡動物負重關節軟骨損害。（2）兒童用藥后出現關節腫痛。（培氟、氟羅-多見；諾氟、環丙-無）；5.其他：肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。人工合成抗菌藥26142全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

藥物上市時間上市國家撤市原因替馬沙星1992美國溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國Q-T間期延長曲伐沙星1998美國肝臟毒性阿拉沙星1998美國肝臟毒性加替沙星1999美國血糖紊亂人工合成抗菌藥26142【Caution】

important不宜常規用于<18歲青少年兒童、孕婦、授乳婦禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者慎與茶堿類(抑制茶堿代謝)、非甾體類抗炎藥(NSAID)合用或避免合用。增加其中樞毒性反應.與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時,須間隔2-4h用藥期間避免日照（環丙、氟羅、洛美、司氟-)人工合成抗菌藥26142四、常用氟喹諾酮類藥物的特點

諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥；口服F較低，t1/2為3-4h；主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染和淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；對衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌無效。人工合成抗菌藥26142環丙沙星(ciprofloxacin,

環丙氟哌酸,悉得歡)體外抗菌活性最強（對G-菌）；對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌

抗菌活性高；對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。對多數厭氧菌不敏感。人工合成抗菌藥26142氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奧氟星,泰利必妥)膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，尿中原形70%；對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效。左氧氟沙星(levofloxacin,利復星)第三代中安全性、有效性最優；抗菌活性是氧氟-2倍，對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌有較強殺滅作用，對耐甲氧西林金黃色葡萄(MRSA)有活性。人工合成抗菌藥26142洛美沙星(lomefloxacin,多龍,洛美靈)抗菌譜廣,體內抗G-、G+

菌、結核菌.抗菌活性強；口服吸收好.對多數厭氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反應多見,有報道對小鼠引起光致皮膚癌。人工合成抗菌藥26142

氟羅沙星(fleroxacin)

(多氟哌酸,沃爾得)廣譜、高效、長效（t1/2>10h)；體內抗菌活性較高，體外活性略<環丙沙星。光敏反應多見。人工合成抗菌藥26142德國Bayer公司研制開發，1999.9德國首先上市，我國2002年上市。1、高效、廣譜；2、對大多數G+、G-、結核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強；3、不良反應發生率低，幾乎無光毒性。莫西沙星(moxifloxacin，拜復樂）人工合成抗菌藥26142要點回顧各代喹諾酮類藥物的藥理學特性氟喹諾酮類藥物的抗菌作用、作用機制、臨床應用、不良反應、用藥注意。細菌對喹諾酮類藥物產生耐藥性的機制。常用的氟喹諾酮類藥物的主要特點。人工合成抗菌藥26142第二節

磺胺類藥物和甲氧芐啶

人工合成抗菌藥26142一、藥物發展史及現狀

最早出現的人工合成抗菌藥 甲氧芐啶的增效作用二、抗菌作用與機制

影響葉酸代謝三、耐藥性

同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥人工合成抗菌藥26142優點：

1、抗菌譜較廣

2、某些感染有顯效：流腦（SD）傷寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制劑），穩定性強缺點：

1、不良反應較多：腎損害，過敏

2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性人工合成抗菌藥26142抗菌譜——較廣（多數G+、G-菌）敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體瘧原蟲（SDM）

無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體人工合成抗菌藥26142

谷氨酸

食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶

二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位（PABA)

核酸合成↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①增強抗菌作用②擴大抗菌譜③延緩耐藥性人工合成抗菌藥261421.全身性感染

短效

磺胺異惡唑(SIZ)尿路感