含鈣結石遺傳學研究進展2025腎結石病是一種常見的疾病，其可能與代謝綜合征和終末期腎病相關，并給醫療保健系統造成了巨大的負擔。數據顯示，美國人終身的腎結石發病率為8.8%。其中含鈣結石約占所有腎結石75%左右。既往研究證實，腎結石具有明顯的遺傳傾向。許多遺傳和環境因素均可能會增加腎結石病患病風險。值得注意的是，在全球范圍內，兒童和成人的腎結石發病率均在增加。這一增長與全面的環境影響和飲食結構改變相關，如高動物蛋白和在此，我們將討論鈣石病的基本病因，并在已知的代謝危險因素中回顧鈣石病的單基因和多因素研究。了解這些分子，結合腎結石疾病的新動物模型，將有助于確定潛在的疾病機制和新療法。原發性甲狀旁腺功能亢進和腎小管性酸中毒等。然而，大部分人均無上述疾病。相反，尿液中的代謝因子，最常見的是高鈣尿癥，有助于結石形成。有證據表明，在腎乳頭狀突起部位形成的草酸鈣結石是由間質磷灰石沉積形成的，其被稱為蘭德爾斑(Randallplaques)。然而，在鈣鹽尿過飽和的情況下，在貝利尼導管(Belliniduct)尖端和髓內集合管中，結石的形成可能由晶體沉積引起。最明顯的環境因素是低流量液體攝入和其他因素，包括高動物蛋白和高鈉的攝入。單基因型腎結石很罕見，但對于它們的研究可以提供一個了解腎結石基礎病理和發展新療法的機會。01單基因型腎結石的研究如上所述，特發性含鈣腎結石可能是由基因和環境因素的相互作用而成。并且，越來越多的證據顯示(表1),單基因在鈣石形成過程中產生重要作高草酸尿癥可由罕見的原發性高草酸尿(PH,1型、2型、3型)、常見的腸源性高草酸尿(圖1)或是特發性高草酸尿引起。有學者已經回顧并更新了PH值的分子遺傳學及其相關表型。PH值包括一種罕見的常染色體隱性條件(患病率為1:58000),導致草酸鹽過度產生，進而形成腎臟草酸鈣結石。隨著慢性腎臟病病情進展導致全泌尿系統草酸鹽沉積。目前3種已知的遺傳基因(AGXT、GRHPR和HOGA1)與335例來自罕見腎結石協會病例的表型密切相關。其癥狀出現的平均年齡為5.2歲。約占總例數三分之二的AGXT表型(PH1型)病例最為嚴重，較早的發型)突變(占總例數9%);最后為HOGA1型(PH3)突變(占總例數11%)。有趣的是，HOGA1突變的患者最早出現，但其腎功能下降最慢。與PH1和PH2相比，本組38例患者腎鈣化少，尿草酸鹽水平低。該組中終末期腎臟病的低發病率和良性的表型表明，隨著年齡的增長對HOGA的敏感性降低。仍有病例有著較高的結石發病率和高草酸鹽尿癥。尿糖、L-甘油和HOGA的升高可能沒有足夠的差異來證實PH的亞型和分子遺傳學是確診最精確的方法。在考慮腎移植之前必須對PH值晚期表型做出診斷。此外，腎臟結石疾病僅占所有腎結石的2%,兩項基因研究表明，腎臟結石疾病的單基通量分析。例如，在小兒(106)和成人中(166)腎結石的隊列中有40例患者(近15%)有單基因因素。然而，應該指出的是，這不是一個隨稀有結石病患者，從而潛在地過度估計單因素的貢獻。在143例專科診所招募的腎結石病或腎積水癥患兒的隊列中發現24例患者出現單基因因素 (16.8%)。在常染色體隱性遺傳基因中發現了純合和復合雜合突變，其SLC12A1和AGXT。從顯性遺傳性疾病基因中發現了雜合變異體對于其他罕見的單基因結石目前也有了新的見解酸鹽轉運蛋白2c的SLC34A3中雙等位基因突變，導致遺傳性低鈣性佝僂病。雙等位性SLC34A3突變的患者可能也表現出高鈣尿、腎鈣質沉積和無結石表型的腎結石。然而，雜合SLC34A3載體具有模擬特發性高鈣尿癥的生物化學表型，并且可能不存在結石病。Dasgupta等通過研究來自27個具有SLC34A3突變的家族133人隊列，結果發現：16%的雜合現是導致嬰兒特發性高鈣血癥的原因，這一基因突變的表型譜已經擴大。成人鈣石癥患者可能是雙等位基因CYP24A1突變的表現，其童年并無明的血清鈣和被抑制的甲狀旁腺激素。突變導致25-羥-維生素D-24-羥化酶的功能喪失，此種關鍵酶作用于24-羥-25-羥-維生素D(24、25-二羥基維生素D)和24-羥-1、25-二羥基維生素D(1、24、25-三羥基維生素D)。腎結石表型可能會通過增加維生素D攝入量和陽光照射表現的是，盡管長期應用氟康唑等藥物治療不可行，然而針對cy抑制的治療可能用于控制1,25-二羥基維生素D水平。總之，這些由單基因病例和腎結石形成隊列的結果表明，單基因結石(表1)必須以系統的方式進行篩選，以了解“特發性結石形成”的遺傳載體。令人好奇的是，選基因的已經成為研究熱點。鼠模型(Sat1-/-)揭示了腎小管和繼發于高草酸尿的膀胱的肝臟毒性和結石形成的表型。SAT1細胞的竇狀膜)和小腸(圖1),其作為一個硫酸鹽交換劑，促進草酸鹽分泌等研究了13例復發性草酸鈣結石患者，其中在一例嚴重腎病的患者中鑒定出罕見的雜合子p.M132T,然而，并未對該患者的其他家族成員進行分析研究。上述案例為一組包含348名腎結石或腎鈣質沉著癥患者的隊列候選方法奠定了基礎，其中30個基因原因之前被排除在外。在一名來自馬其頓的患者中，研究者發現了SLC26A1復合雜合子突變，其在5歲時這些結果表明，SLC26A1可能是常染色體隱性草酸鈣結石病的新基因，在腸和管狀草酸鹽轉運中起作用(圖1)。雖然目前尚不清楚其具體證據表明敲除SLC26A6基因的小鼠患有高草酸鹽尿和草酸鈣尿石癥，遺最近，一個比較了225名來自中國草酸鈣結石患者和201個健康健康對13例患者和2例健康對照者均具有雜合型p.G539R。相比之下，SLC26A6變體在AGXT和GRHPR突變被排除的8例高草酸鹽尿病患者03、基因組遺傳學研究和候選基因分析對照研究和統計學模型都強烈表明了腎結石疾病的遺傳性(達個體患病風險的50%)。確切地說，大約35%的結石形成受家庭成員的影響隨著大規模基因研究的現代技術的實施，我們對這已經取得了一些進展。基因組關聯研究(GWAS)發現與含鈣腎結石相關的基因包括SLC34A3、CLDN14、SLC34A1、AQP1、DGKH、最近，Oddsson等利用來自結石患病率很高的冰島人群全基因組數據進行了GWAS研究。上述研究包含5419人，結果發現，ALPL(編碼堿性磷酸酶同工酶)中的與腎結石相關的內含子序列變體(rs1256328),并相關。此外，SLC34A1(編碼鈉依賴性磷酸轉運蛋白2型)和TRPV5(編碼瞬時受體潛在陽離子通道V5,別名上皮鈣通道1)的錯義變體也與復發ALPL是一種有趣的結石病候選基因，其內含子風險等位基因與血清ALP高水平相關。此外，研究者還檢測到與血清ALP低水平相關的保護性錯焦磷酸鹽水解為游離磷酸鹽，進而促進結石形位基因喪失導致低磷血癥綜合征，其可能存在和腎鈣質沉著癥，并且與1,25-羥維生素D水平相關。ALPL在骨骼形成過程中至關重要，與成骨細胞膜相關的ALPL是骨礦化所必需的。骨吸收和骨礦化的失衡是腎鈣化的危險因素。在SLC34A1中的一個相關和被預結石和骨質疏松患者體內發現了一種SLC34A1罕見的變體，其常染色體隱性遺傳突變在嬰兒期高鈣血癥和磷酸鹽的過度消耗的患者中得到了證與GWAS的研究相輔相成，候選基因方法已經石有關的基因變異，其中一些已經在不同的CASR,VDR,OPN,MGP,和PLAU。令人驚訝的是，最近分析了包括CASR在內40種已知候選基因，其被認為可能影響尿鈣排泄。然而，并群GWAS45中鑒定的CLDN14變體在具有低和高尿鈣水平的受試者之編碼液泡H(+-ATPaseB1亞基的ATP6V1B1突變是罕見腎結石和腎積失的患者更加可能存在腎積水和腎結石。最近的一項基因表型研究對555名患者ATP6V1B1(p.E161K)內的單核苷酸多態性(rs114234874)進已證明其功能上的重要性。32名患者被鑒定為這種變體雜合子，并且在某些飲食限制下和氯化銨負載后，出現較高的石的傾向。因此，這種單核苷酸多態性即使石病的患病風險。ExAC數據庫中的此變體的頻率約為3%,因此該變體近年來，關于特發性鈣石形成途徑的研究已成為并且Randall斑塊(來自間質性羥基磷灰石沉積物形成)可能促使尿鈣草酸鹽沉淀。這兩種機制均依賴于尿中鈣鹽的特發性高鈣尿癥最初是由Albright在1953年定義的，在正常血清鈣水平和低血清磷酸鹽水平的情況下，有22名腎結石患者的尿鈣含量高。這樣代謝趨勢。這種高鈣結石形成的趨勢具有遺傳性制尚未明了。特發性高鈣尿癥仍然是與腎結石相關的最常見的異常代謝。由于尿鈣排泄率是連續變量并且它對結石形成的影響也很可能是連續的，如高鈣血癥和結石形成的風險因年齡而異。例如，在年齡較小的隊列中，女性患者有更明顯的高鈣尿癥，這一現象在老年患者中并沒有明顯異常。Randall斑本身可能被視為結石形成的危險因素。盡管上述觀點仍存在爭變腸道解剖結構和微生物種群的這個極端例子指出腸和腎之間的密切關要的作用，未來了解腎結石病將需要檢查宿 (如草酸桿菌)的相互作用。此外，飲食變化可能通過表觀遺傳學機制調控基因的表達。我們在全球范圍內觀察到的腎石親屬中被揭示。我們注意到在全球范圍內腎結石發病率逐年上升。因此，在遺傳易感的個體及親屬中，為結揭示某些特定粹的基因模型很難產生，然而，最近這類研究有了新的進展(表2)。黑腹腎結石病相關的基因均在果蠅的小管中富集。實際上，SLC26A6(編碼斑馬魚(Daniorerio)是研究腎臟發育的有用的模型生物，然而，由于缺乏尿液濃縮能力，斑馬魚腎臟不會發生腎結嚴重的生長遲緩和骨骼缺陷的trpm7突變體在5天后出現類似腎結石的礦物質沉積，并且這與血清中鈣和鎂的水平降低編碼了一種廣泛表達的陽離子通道，它對體內的鎂離子具有重要的意義，/-小鼠提供了一種草酸鈣結石形成的新模型，其進一步探索，上述小鼠模型將會促進這一過程。在酸鹽水平升高和高草酸尿癥。鈣結石形成的酸尿癥，尿枸櫞酸可通過抑制鈣結晶和沉淀近研究顯示SLC26A6與鄰近的鈉-檸檬酸轉運體(SLC13A2)在近端小管特異性敲除產生的。claudin-10蛋白是一種緊Henle的上升環，并參與調節水和鈉的細胞旁重吸收過程。與CLDN16、小鼠也具有骨骼表型，骨皮層和小梁骨厚度減少。骨吸收受損牽引出TRPV5的破骨細胞功能。據最近研究報道，一種常染色體顯性的高鈣尿癥小鼠模型(N-乙基-N-亞硝基脲誘變)存在錯義等位基因突變(p.s682p),其與腎性高鈣尿相關，這表明在腎遠曲小管內引起鈣的異常處理。然而，目前已進入第95代近親繁殖的遺傳高鈣結石形成的小鼠模型，繼續提供有關鈣石形成的信息資料。這是一個高度相許多方面進行了概括，并反映了人類的