化學(xué)原料藥的中試放大

化學(xué)原料藥中試放大1、中試—小型生產(chǎn)模擬試驗藥品生產(chǎn)申報的一個重要的基礎(chǔ)內(nèi)容2、進行中試的條件3、中試要實現(xiàn)的目標(biāo)4、中試的研究內(nèi)容5、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵6、小結(jié)化學(xué)原料藥中試放大1、中試——小型生產(chǎn)模擬試驗是從小試驗過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)；是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上（設(shè)備的設(shè)計要求和操作原理與生產(chǎn)設(shè)備相同）：基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作規(guī)程(草案)的過渡；確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品/中間體。化學(xué)原料藥中試放大2、進行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定；小試的工藝考察已完成：各部反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）；對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成；已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

成熟的小試是進行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)

化學(xué)原料藥中試放大3、中試要實現(xiàn)的目標(biāo)通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）

（含每個單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。證明各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)能為市場所接受三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。化學(xué)原料藥中試放大3.1指導(dǎo)原則（第二稿）對化學(xué)原料藥的中

試放大提出了八項主要任務(wù)

（1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。化學(xué)原料藥中試放大3.2FDA于2004年1月公布的關(guān)于原料藥的指導(dǎo)原則中對原料藥的制造部分要求提供3.2.1流程圖：要求寫出進行相關(guān)試驗的詳細地址；列出關(guān)鍵的過程控制及控制點等3.2.2工藝過程和過程控制的描述除了詳細的工藝操作方法外，還要包含：

?每步反應(yīng)中所使用的起始原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

?設(shè)備類型（含材質(zhì)）

?母液套用，試劑、溶媒、輔料、中間體、原料等的回收操作方法化學(xué)原料藥中試放大3.2.3過程控制：含工藝參數(shù)、環(huán)境控制、過程測試、在線試驗等化學(xué)原料藥中試放大4.1、中試階段的研究內(nèi)容確定放大系數(shù)?考慮因素：?制劑規(guī)格從μg-g?品種大小?預(yù)計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模?難點：?反應(yīng)物濃度波動范圍極大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素

?特殊反應(yīng)的要求?單元反應(yīng)的放大系數(shù)？批對批的放大系數(shù)??中國藥典2005版附錄（草案）要求“藥物制劑如片劑、膠囊劑每批放大試驗的規(guī)模至少應(yīng)為10000片（粒）以上”。?經(jīng)重慶會議的討論，會議一致認為應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點可分別采用下述之一為中試規(guī)模的要求：

?以終產(chǎn)品的批量確定：

?單劑量的10000倍以上確定各步放大系數(shù)適用于小劑量品種

?終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級確定各步放大系數(shù)適用于大劑量品種如頭孢類

?以規(guī)模化生產(chǎn)設(shè)備的要求來確定：

?單元反應(yīng)器體積不小于20立升，但對步驟長的反應(yīng)對前面的要求很苛刻，一般不小于50-100倍化學(xué)原料藥中試放大4.2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試驗中對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求；選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼（H2SO4、HCl

酸類）；反應(yīng)釜或個單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，配置相應(yīng)的接口，選擇相應(yīng)的傳熱、傳質(zhì)、加熱劑或冷卻劑的類型；按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備如結(jié)晶釜的型號。化學(xué)原料藥中試放大4.3、攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定

按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）化學(xué)原料藥中試放大化學(xué)原料藥中試放大4.4、反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整

對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r間要求苛刻的反應(yīng)按中試實際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。化學(xué)原料藥中試放大化學(xué)原料藥中試放大4.5、精制、結(jié)晶、分離、干燥等

單元操作設(shè)備的選擇與確定

設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案

?原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化

?可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化化學(xué)原料藥中試放大4.5.1、晶型

凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。化學(xué)原料藥中試放大4.5.2、結(jié)晶水和溶劑化物

凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。該類原料藥在小試驗時應(yīng)對干燥時所采用的工藝參數(shù)進行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。化學(xué)原料藥中試放大4.5.3、殘留溶媒

中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。干燥溫度與時間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。化學(xué)原料藥中試放大4.6、驗證中試所采用的原料在中試情

況下對產(chǎn)品/中間體質(zhì)量的影響

確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);尤其應(yīng)注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。原料名稱

規(guī)格生產(chǎn)廠/供應(yīng)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制點

備注………………………………化學(xué)原料藥中試放大4.7、中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察?中試具體的時間與地點（城市、區(qū)、街）

?確定各步反應(yīng)對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型：放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對反應(yīng)的影響；反應(yīng)釜的傳熱面積與傳熱參數(shù)能否滿足反應(yīng)的要求；加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)；掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律。?修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況下(局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。?各步反應(yīng)后處理單元操作過程如提取、分離、結(jié)晶、干燥的設(shè)備及要求化學(xué)原料藥中試放大4.8、中試的工藝驗證：3-5批穩(wěn)定數(shù)據(jù)在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3-5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。化學(xué)原料藥中試放大4.8.1、物料衡算

對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應(yīng)或每個設(shè)備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個工藝設(shè)計的可靠程度。化學(xué)原料藥中試放大輸入物料名稱質(zhì)量/Kg質(zhì)量組成/%純品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11濃硫酸1100硫酸98.01078水2.022總計21002100輸出磺化液1906.9對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脫水器排水193.1水100193.1總計21002100甲苯磺化過程的物料平衡表化學(xué)原料藥中試放大4.8.2、原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗

及成本

對各步中間體/產(chǎn)品進行技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)的計算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額?產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。原料名稱規(guī)格來源單耗(公斤/公斤產(chǎn)品)單價(元/公斤)折價備注…

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…總計元/公斤每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算化學(xué)原料藥中試放大4.8.3、工藝流程圖（設(shè)備流程圖）用示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌選型等；表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝操作參數(shù)的基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等也都已確定；設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點的表述。化學(xué)原料藥中試放大化學(xué)原料藥中試放大化學(xué)原料藥中試放大4.8.4、質(zhì)量可控性的回顧

對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。設(shè)定各單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。化學(xué)原料藥中試放大化學(xué)原料藥中試放大4.8.5、寫出每步反應(yīng)的每個單元操作

的工藝操作方法(崗位操作法)

含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍(加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH……)

、反應(yīng)終點控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。化學(xué)原料藥中試放大4.9、副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理

方案

根據(jù)物料衡算中所列出的輸入與輸出的物料衡算表提出：母液回收或處理的方法、溶媒回收利用的方法;副產(chǎn)物利用或處理方案；列出三廢排量表，對每個廢棄物的去向有個交待；提出三廢處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。化學(xué)原料藥中試放大4.10、熱量衡算/概算

按中試所反映的各步反應(yīng)對加熱/冷卻的要求，對關(guān)鍵反應(yīng)的反應(yīng)釜或設(shè)備在物料衡算的基礎(chǔ)上，按每個主要設(shè)備的進出物料量、反應(yīng)放/吸熱情況進行熱量衡算/概算，求出設(shè)備熱負荷，尤其是致冷量的要求更應(yīng)重視。化學(xué)原料藥中試放大5、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵