循證醫(yī)學(xué)在腎移植中的應(yīng)用1EBM在腎移植中的應(yīng)用

循證醫(yī)學(xué)的定義

“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)師個人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值觀和意愿，完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案”

循證醫(yī)學(xué)的三個基本要素

最佳的臨床證據(jù)個人的技能和經(jīng)驗患者的具體狀況

EBM在腎移植中的應(yīng)用

在循證醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下的循證醫(yī)學(xué)治療學(xué)，是以前瞻性、多中心、大樣本、隨機化、雙盲、對照臨床試驗(randomizingcontroltrial,RCT)、RCT的系統(tǒng)評價(systematicreview,SR)和匯總分析(meta-analysis,MA)的結(jié)果，作為評價某種治療之有效性和安全性最可靠的“金指標(biāo)”。EBM在腎移植中的應(yīng)用

據(jù)此對原有的治療方法或診斷手段重新加以評估，糾正和更新了以往不少模糊和錯誤的觀點，也成為目前制定和各疾病的治療指南的主要依據(jù)。循證醫(yī)學(xué)將所得到的令人信服的證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐，不僅對提高醫(yī)療質(zhì)量，而且將對整個臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生十分深遠(yuǎn)的影響。EBM在腎移植中的應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的主要內(nèi)容制定醫(yī)學(xué)決策的技巧確認(rèn)臨床上所面臨的重要問題和解決這些問題所需的信息；決策的過程、分析和評估；成本—效果分析。獲取醫(yī)學(xué)信息的方法應(yīng)用先進(jìn)的手段進(jìn)行主高效率的檢索；充分利用最新的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和信息。EBM在腎移植中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)信息可靠性的評估醫(yī)學(xué)研究可靠性評估的指導(dǎo)原則；應(yīng)用醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的指導(dǎo)原則；匯總分析的評價標(biāo)準(zhǔn)。EBM在腎移植中的應(yīng)用

循證醫(yī)學(xué)的歷史和發(fā)展起源于20世紀(jì)90年代初某些觀念和方法萌芽于數(shù)百年以前法國革命后期歐洲

Louis對靜脈放血治療傷寒提出異議中醫(yī)歷來提倡的、清朝蔚成風(fēng)氣的

“求證古代醫(yī)學(xué)典籍”的作法EBM在腎移植中的應(yīng)用

循證醫(yī)學(xué)起源與RCT密切相關(guān)

17世紀(jì)荷蘭Halmant醫(yī)師

200—500名發(fā)熱或胸膜炎患者抽簽分為2組

放血療法新療法計數(shù)每組死亡數(shù)”符合RCT基本特證：患者類型樣本量大小隨機的方法研究分組以病死數(shù)為評價療效的觀察終點EBM在腎移植中的應(yīng)用

18世紀(jì)英國醫(yī)師Lind

遠(yuǎn)航水手的壞血病患者12例分為6組，每組2例其中一組：給予水果（桔子、檸檬）恢復(fù)其余組：蘋果酒、醋、海水無改善

1950年英國統(tǒng)計學(xué)家HillB

評估鏈霉素治療肺結(jié)核療效鏈霉素（治療組）臥床休息（對照組）EBM在腎移植中的應(yīng)用

死亡率：鏈霉素組7%

對照組27%

降低74%

特點：設(shè)計簡單、客觀以預(yù)后指標(biāo)（病死率）為觀察終點采用雙盲方法考慮到倫理問題這是世界上首次形態(tài)俱全的RCTEBM在腎移植中的應(yīng)用20世紀(jì)50年代～80年RCT研究

30年徘徊許多RCT結(jié)果彼此矛盾假陰性原因：樣本量太小

20世紀(jì)80年代以來

采用大樣本RCT

提供大量有價值的證據(jù)EBM在腎移植中的應(yīng)用1992年循證醫(yī)學(xué)工作組

(Evidence—basedMedicineWorkingGroup)

在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）刊文

“循證醫(yī)學(xué)—醫(yī)學(xué)實踐教育的新途徑”

SackeffD教授創(chuàng)辦

“美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院雜志俱樂部”（ACPJournalClub）1995年美國醫(yī)學(xué)會和英國醫(yī)學(xué)雜志合作創(chuàng)辦

“循證醫(yī)學(xué)雜志”

1998年循證醫(yī)學(xué)論文超過1000篇1992年英國牛津大學(xué)成立循證醫(yī)學(xué)中心

又名Cochrane中心EBM在腎移植中的應(yīng)用1993年召開世界第一次循證醫(yī)學(xué)年會

9個國家77名代表建立Cochrane網(wǎng)

1996年第4次年會

9個國家412名代表參加

1996年中國循證醫(yī)學(xué)中心建立（世界第15個中心）

設(shè)于華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)生部批準(zhǔn)

目前國際Cochrane網(wǎng)建立近50個專業(yè)協(xié)作組腦卒中協(xié)作組（CochraneStrokeGroup）成員20個國家90名協(xié)作者發(fā)表腦卒中系統(tǒng)評價28個EBM在腎移植中的應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的區(qū)別傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)建立在臨床經(jīng)驗、發(fā)病機制和病理生理和藥理學(xué)知識的基礎(chǔ)上傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)解決臨床問題的方法是

—根據(jù)自己的經(jīng)驗和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識

—閱讀教科書

—請教專家

—閱讀有關(guān)文獻(xiàn)EBM在腎移植中的應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為：為正確處理臨床問題，應(yīng)仔細(xì)采集病史，進(jìn)行必要的體檢，為診斷和治療的決定提供盡量多的客觀證據(jù)。在此基礎(chǔ)上的閱讀有關(guān)的原始文獻(xiàn)并進(jìn)行評價，決定如何用于臨床在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下的臨床實踐，將為病人提供最佳的醫(yī)療服務(wù)EBM在腎移植中的應(yīng)用

臨床治療的決策1.科學(xué)證據(jù)1.臨床經(jīng)驗2.普遍患者數(shù)據(jù)2.既往病者資料隨機對照以往臨床研究

經(jīng)驗決策個別患者EBM在腎移植中的應(yīng)用

療效的判斷指標(biāo)：

終點選擇的重要性

傳統(tǒng)的治療決策模式治療針對癥狀(如：疼痛，發(fā)熱)治療針對生化指標(biāo)(如：血脂，血糖，血壓)治療選擇預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風(fēng))EBM在腎移植中的應(yīng)用使用“替代終點”的危險性鹽酸恩卡尼室性早搏↓猝死↑正性肌力藥物改善血流動力學(xué)病死率↑貝特類膽固醇↓非冠心病死亡↑（氯貝特）硝苯地平血管造影損傷↓心梗↑EBM在腎移植中的應(yīng)用

現(xiàn)代的治療決策模式治療癥狀(如：疼痛，發(fā)熱)(對癥處理)治療生化指標(biāo)(如：血脂，血糖，血壓)(替代終點)治療選擇預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風(fēng))(預(yù)后終點)EBM在腎移植中的應(yīng)用

藥物療效及安全性同類藥物可有相似的有益作用,但不一定有相似的不良反應(yīng)特征這一點對于需終身服用的藥物選擇尤為重要療效證據(jù)

安全性證據(jù)臨床終點證據(jù)EBM在腎移植中的應(yīng)用移植臨床醫(yī)學(xué)研究和實踐模式的轉(zhuǎn)變

80年代

舊模式新模式

經(jīng)驗醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)

Evidence—basedMedicine

循證移植學(xué)以經(jīng)驗和推論為主要依據(jù)以國際性大型臨床試驗為主要依據(jù)EBM在腎移植中的應(yīng)用80年代以前的臨床實踐（舊模式）以經(jīng)驗和推論為依據(jù)診斷經(jīng)驗治療經(jīng)驗

用藥經(jīng)驗采用某些臨床指標(biāo)（不包括預(yù)后指標(biāo))和臨

床狀態(tài)為觀察終點

例如：血壓、尿量、尿蛋白、血色素血生化指標(biāo)（Cr、Bun、ALT、TBIL等）排斥反應(yīng)發(fā)生率免疫抑制劑用量EBM在腎移植中的應(yīng)用☆研究方法：研究藥物或治療措施對于上述終點的影響或作用，由此推論其對疾病的治療作用?！顚嵤┓椒ǎ褐恍枰粋€或數(shù)個醫(yī)學(xué)中心；入選數(shù)十至數(shù)百例病人；歷時數(shù)周或數(shù)月。例如評價CsA預(yù)防移植物排斥反應(yīng)的療效，只需證明以下事實：可有效降低排斥反應(yīng)發(fā)生率提高人/腎存活率對重要臟器無顯著毒性，大多數(shù)病人能夠耐受得出結(jié)論：安全有效，推廣使用？EBM在腎移植中的應(yīng)用

現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)模式（新模式）主要關(guān)注和評價的是一些預(yù)后指標(biāo)遠(yuǎn)期存活率及總死亡率心腦血管重要事件（心梗、腦卒中、高血壓、A硬化）其他不良事件（感染、肝功能異常、牙齦增生、腫瘤、對生活質(zhì)量影響高脂血癥、血象異常等）

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)（效/價比）

指導(dǎo)廣大臨床醫(yī)師的醫(yī)療實踐

重新評價了CsA等藥物和療法（微乳化、MO2AT

試驗和FK506、MMF、RaPa等國際多中心臨床實驗）

改寫了器官移植工作中免疫抑制劑的應(yīng)用指南

指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)臨床工作中遇到的具體問題有效地尋找文獻(xiàn)，用最佳的現(xiàn)有證據(jù)給予病人最佳的處理

EBM在腎移植中的應(yīng)用指導(dǎo)新藥的研制

山地明——新山地明

ALG、ATG—OKT3、OKT4—舒萊、噻尼哌—新型多抗

CsA、FK（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）—RaPa（與mTOR結(jié)合阻斷T細(xì)胞分裂）為醫(yī)療衛(wèi)生主管部門制訂政策法規(guī)提供重要依據(jù)和可靠材料移植基本藥物目錄基本治療方案防病舉措

EBM在腎移植中的應(yīng)用環(huán)孢素A的開發(fā)、應(yīng)用和國際多中心大規(guī)模臨床試驗上個世紀(jì)80年代——山地明問世，進(jìn)入環(huán)孢素時代腎移植1年存活率50%→80%以上存在問題——吸收差生物利用度低使用不方便

至90年代初NOVARTIS開發(fā)了微乳化的環(huán)孢素A——新山地明（NEORAL）EBM在腎移植中的應(yīng)用Tmax快，Cmax高

AUC曲線下面積大提示：吸收好生物利用度高考慮到CsA的肝腎毒性等問題

歐美開始了早期大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)行了環(huán)孢素濃度監(jiān)測——C0測定。

經(jīng)國際多中心臨床驗證，提出了CsA谷值濃度的范圍——即CsA治療窗。大大減少了藥物性肝腎功能損害的發(fā)生率。EBM在腎移植中的應(yīng)用

新問題谷值濃度不能體現(xiàn)免疫抑制效果。治療窗濃度范圍內(nèi)排斥反應(yīng)—C2可能過低免疫過度—C2可能過高

肝腎功能損害等毒性反應(yīng)

2002年諾華公司組織了10個國家30

個移植中心參加的MO2ART試驗

認(rèn)為C0監(jiān)測不能充分體現(xiàn)微乳化新山地明制劑的高生物利用度，也不能準(zhǔn)確反應(yīng)個體的藥物暴露量。EBM在腎移植中的應(yīng)用藥代動力學(xué)顯示：新山地明的吸收主要在服藥后的四小時。

C0-4

的早期吸收相是個體間變異最大的時間。吸收峰值（達(dá)峰時間）在服藥后1.5~2.5h。據(jù)此推測新山地明血濃度約在服藥后2小時達(dá)

到高峰——最大免疫抑制效果出現(xiàn)時間

推薦目標(biāo)濃度M11600~2000ng/mlM21400~1600ng/mlM31200~1400ng/mlM4~61000~1200ng/ml

M7~12800~1000ng/mlEBM在腎移植中的應(yīng)用試驗結(jié)果：排斥反應(yīng)發(fā)生率↓肝腎毒性及PTDM等副作用↓

36.5%的病人新山地明用量↓，費用↓

充分發(fā)揮了CsA的療效

充分降低了CsA的毒副作用EBM在腎移植中的應(yīng)用

硫唑嘌呤時代—上個世紀(jì)60年代環(huán)孢素時代—上個世紀(jì)80年代目前我們?nèi)蕴幱诃h(huán)孢素時代環(huán)孢素是一個完美的免疫抑制劑嗎？回答：NO

國外和國內(nèi)近年來許多回顧性研究表明：隨著移植后存活時間的延長，CsA、FK這類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對移植物的毒性逐漸顯現(xiàn)。EBM在腎移植中的應(yīng)用

表現(xiàn)為：

小動脈病變—痙攣、內(nèi)膜增生、纖維化管腔狹窄間質(zhì)—纖維化高血壓、高血脂、糖尿病

均為導(dǎo)致移植腎慢性失功的非免疫性原因發(fā)生時間：移植后1~3年影響移植物的長期存活影響患者的生活質(zhì)量EBM在腎移植中的應(yīng)用

羅氏公司2002年在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了爬行肌酐患者撤除環(huán)孢素A，應(yīng)用驍悉的臨床研究。方案：MMF+Pred

初步結(jié)果表明：約50%~70%腎功能得到改善或穩(wěn)定。