藥物合成反應(yīng)緒論任

務(wù)藥物合成的重要任務(wù)是根據(jù)藥物設(shè)計(jì)原理合成出有生物活性或/和有治療、緩解、預(yù)防和診斷疾病，改善人類(包括動(dòng)物)機(jī)體功能、免疫功能等的有一定結(jié)構(gòu)或特殊結(jié)構(gòu)的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)。利用有機(jī)合成可以制造天然化合物，可以確切地確定天然物的結(jié)構(gòu)，可以輔助生物學(xué)的研究以解開(kāi)自然界的奧秘。更可以制造非天然的，但預(yù)期會(huì)有特殊性能的新化合物。1965年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，也是有機(jī)合成的先師Woodward教授所說(shuō)：“在有機(jī)合成中充滿著興奮、冒險(xiǎn)、挑戰(zhàn)和藝術(shù)。”21世紀(jì)下半葉最有影響的化學(xué)家Woodward：27歲，合成了奎寧；1960年完成葉綠素的合成；接著又與Eschenmoser共同組織合成了維生素VB12；1981年合成了紅霉素（18個(gè)手性中心）；奎寧紅霉素伍德沃德(RobertBurnsWoodward)，美國(guó)有機(jī)化學(xué)家。1917年4月10日生于美國(guó)馬薩諸塞州波士頓。1933年就讀于麻省理工學(xué)院，對(duì)化學(xué)產(chǎn)生濃厚的興趣。1936年獲學(xué)士學(xué)位，1937年獲博士學(xué)位，時(shí)年僅20歲。畢業(yè)后在哈佛大學(xué)任教，1950年為教授，終生在該校任教。1963年兼任巴塞爾大學(xué)伍德沃德研究所所長(zhǎng)。伍德沃德一生主要從事天然有機(jī)化合物生物堿和甾族化合物結(jié)構(gòu)與合成的研究。1940-1942年間，先后發(fā)表多篇論文，形象地描述了紫外光譜和分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。證實(shí)了揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu)，利用物理方法比化學(xué)方法更有利，并由此引出了伍德沃德準(zhǔn)則。1945—1947年間，伍德沃德測(cè)定了青霉素、土霉素、士的寧等12種天然有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)。1944—1975年間，他合成了奎寧、膽固醇、腎上腺皮質(zhì)激素可的松和利血平、葉綠素、羊毛甾醇、維生素B12等20余種復(fù)雜有機(jī)化合物，并用于生產(chǎn)，具有現(xiàn)代合成化學(xué)的最高水平。從而伍德沃德被尊稱為現(xiàn)代有機(jī)合成大師。伍德沃德還善于從實(shí)踐中總結(jié)并提高理論，在大量合成研究過(guò)程中，他觀察到分子軌道對(duì)稱性，而且對(duì)反應(yīng)的難易和產(chǎn)物的構(gòu)型起決定作用。他于1965年與量子化學(xué)專家R·霍夫曼合作提出了分子軌道對(duì)稱性守恒原理，通常稱為伍德沃德—霍夫曼規(guī)則。伍德沃德一生對(duì)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)，同時(shí)也獲得了很多崇高的榮譽(yù)：1965年由于他在天然有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)和合成方面的研究成果，而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；他是英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)員，并于1959年獲得了英國(guó)皇家學(xué)會(huì)的大衛(wèi)勛章；他也是美國(guó)科學(xué)院院士；并在1964年獲得美國(guó)國(guó)家科學(xué)勛章；1970年他還獲得了日本朝日勛章等。1979年7月8日，伍德沃德因心臟病突然發(fā)作在馬薩諸塞州去世，年僅62歲。現(xiàn)代有機(jī)合成之父——RobertBurnsWoodward(伍德沃德)

伍德沃德1917年"月10日生于美國(guó)馬薩路塞州的波士頓。從小喜讀書，善思考，學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)異。1933年夏，只有16歲的伍德沃德就以優(yōu)異的成績(jī)，考人美國(guó)的著名大學(xué)麻省理工學(xué)院。在全班學(xué)生中，他是年齡最小的一個(gè)，素有"神童"之稱，學(xué)校為了培養(yǎng)他，為他一人單獨(dú)安排了許多課程。他聰穎過(guò)人，只用了3年時(shí)間就學(xué)完了大學(xué)的全部課程，并以出色的成績(jī)獲得了學(xué)上學(xué)位。

伍德沃德獲學(xué)士學(xué)位后，直接攻取博士學(xué)位，只用了一年的時(shí)間，學(xué)完了博士生的所有課程，通過(guò)論文答辯獲博士學(xué)位。從學(xué)士到博士，普通人往往需要6年左右的時(shí)間，而伍德沃德只用了一年，這在他同齡人中是最快的。獲博士學(xué)位以后，伍德沃德在哈佛大學(xué)執(zhí)教，1950年被聘為教授。他教學(xué)極為嚴(yán)謹(jǐn)，且有根強(qiáng)的吸引力，特別重視化學(xué)演示實(shí)驗(yàn)，著重訓(xùn)練學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技巧，他培養(yǎng)的學(xué)生，許多人成了化學(xué)界的知名人士，其中包括獲得1981年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的美國(guó)化學(xué)家霍夫曼（R.Hoffmann）。伍德沃德在化學(xué)上的出色成就，使他名揚(yáng)全球。1963年，瑞士人集資，辦了一所化學(xué)研究所，此研究所就以伍德沃德的名字命名，并聘請(qǐng)他擔(dān)任了第一任所長(zhǎng)。

伍德沃德是本世紀(jì)在有機(jī)合成化學(xué)實(shí)驗(yàn)和理論上，取得劃時(shí)代成果的罕見(jiàn)的有機(jī)化學(xué)家，他以極其情巧的技術(shù)，合成了膽固醇、皮質(zhì)酮、馬錢子堿、利血平、葉綠素等多種復(fù)雜有機(jī)化合物。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，他合成的各種極難合成的復(fù)雜有機(jī)化合物達(dá)24種以上，所以他被稱為"現(xiàn)代有機(jī)合成之父"。

伍德沃德還探明了金霉素、土霉素、河豚素等復(fù)雜有機(jī)物的結(jié)構(gòu)與功能，探索了核酸與蛋自質(zhì)的合成問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)了以他的名字命名的伍德沃德有機(jī)反應(yīng)和伍德沃德有機(jī)試劑。他在有機(jī)化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)分析、理論說(shuō)明等多個(gè)領(lǐng)域都有獨(dú)到的見(jiàn)解和杰出的貢獻(xiàn)，他還獨(dú)立地提出二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)與英國(guó)化學(xué)家威爾金森（G.Wilkinscn）、菲舍爾（E.O.Fischer）的研究結(jié)果完全一致。

1965年，伍德沃德因在有機(jī)合成方面的杰出貢獻(xiàn)而榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)后，他并沒(méi)有因?yàn)楣Τ擅投Ｖ构ぷ?。而是向著更艱巨復(fù)雜的化學(xué)合成方向前進(jìn)"。他組織了14個(gè)國(guó)家的110位化學(xué)家，協(xié)同攻關(guān)，探索維生素B12的人工合成問(wèn)題。在他以前，這種極為重要的藥物，只能從動(dòng)物的內(nèi)臟中經(jīng)人工提煉，所以價(jià)格極為昂貴，且供不應(yīng)求。

維生素B12，的結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，伍德沃德經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，它有181個(gè)原子，在空間呈魔氈狀分布，性質(zhì)極為脆弱，受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、高溫的作用都會(huì)分解，這就給人工合成造成極大的困難。伍德沃德設(shè)計(jì)了一個(gè)拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個(gè)局部，然后再把它們對(duì)接起來(lái)。這種方法后來(lái)成了合成所有有機(jī)大分子普遍采用的方法。

合成維生素B12過(guò)程中，不僅存在一個(gè)創(chuàng)立新的合成技術(shù)的問(wèn)題，還遇到一個(gè)傳統(tǒng)化學(xué)理論不能解釋的有機(jī)理論問(wèn)題。為此，伍德沃德參照了日本化學(xué)家福井謙一提出的"邊界電子論"，和他的學(xué)生兼助手霍夫曼一起，提出了分子軌道對(duì)稱守恒原理，這一理論用對(duì)稱性簡(jiǎn)單直觀地解釋了許多有機(jī)化學(xué)過(guò)程，如電環(huán)合反應(yīng)過(guò)程、環(huán)加成反應(yīng)過(guò)程、σ鍵遷移過(guò)程等。該原理指出，反應(yīng)物分子外層軌道對(duì)稱一致時(shí)，反應(yīng)就易進(jìn)行，這叫"對(duì)稱性允許"反應(yīng)物分子外層軌道對(duì)稱性不一致時(shí)，反應(yīng)就不易進(jìn)行，這叫"對(duì)稱性禁阻"。分子軌道理論的創(chuàng)立，使霍夫曼和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。因?yàn)楫?dāng)時(shí)，伍德沃德已去世2年，而諾貝爾獎(jiǎng)又不授給已去世的科學(xué)家，所以學(xué)術(shù)界認(rèn)為，如果伍德沃德還健在的話，他必是獲獎(jiǎng)人之一，那樣，他將成為少數(shù)兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)金的科學(xué)家之一。

伍德沃德合成維生素B12時(shí)，共做了近千個(gè)復(fù)雜的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)11年，終于在他謝世前幾年實(shí)現(xiàn)了，完成了復(fù)雜的維生素B12的合成工作。參加維生素凡之合成的化學(xué)家，除了霍夫曼以外，還有瑞士著名化學(xué)家埃申莫塞（A.Escheni11oser）等。

在有機(jī)合成過(guò)程中，伍德沃德以驚人的毅力夜以繼日地工作。例如在合成番木鱉堿、喹寧堿等復(fù)雜物質(zhì)時(shí)，需要長(zhǎng)時(shí)間的守護(hù)和觀察、記錄，那時(shí)，伍德沃德每天只睡4個(gè)小時(shí)，其他時(shí)間均在實(shí)驗(yàn)室工作。

伍德沃德謙虛和善，不計(jì)名利，善于與人合作，一旦出了成果，發(fā)表論文時(shí)，總喜歡把合作者的名字署在前邊，他自己有時(shí)干脆不署名，對(duì)他的這一高尚品質(zhì)，學(xué)術(shù)界和他共過(guò)事的人都眾口稱贊。

伍德沃德對(duì)化學(xué)教育盡心竭力，他一生共培養(yǎng)研究生、進(jìn)修生500多人，他的學(xué)生已布滿世界各地。伍德沃德在總結(jié)他的工作時(shí)說(shuō)："之所以能取得一些成績(jī)，是因?yàn)橛行液褪澜缟媳姸嗄芨捎譄嵝牡幕瘜W(xué)家合作。"

1979年6月8日，伍德沃德國(guó)積勞成疾，與世長(zhǎng)辭，終年62歲。他在辭世前還面對(duì)他的學(xué)生和助手，念念不忘許多需要進(jìn)一步研究的復(fù)雜有機(jī)物的合成工作，他逝世以后，人們經(jīng)常以各種方式悼念這位有機(jī)化學(xué)巨星。

有機(jī)合成的現(xiàn)代成就1.已研究清楚的有機(jī)反應(yīng)多達(dá)3000個(gè)以上，其中最具有普遍應(yīng)用價(jià)值的有200多個(gè)；2.國(guó)內(nèi)外已商品化的試劑有5萬(wàn)多種；3.具有產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和、選擇性和立體定向性好的新反應(yīng)大量出現(xiàn)：如光化反應(yīng)、微生物反應(yīng)、模擬酶合成等；4.元素有機(jī)化學(xué)的發(fā)展使有機(jī)化學(xué)大放異彩；5.新試劑、新型催化劑的應(yīng)用；6.合成方法的研究，等等?，F(xiàn)代藥物合成在生命科學(xué)等多個(gè)大科學(xué)領(lǐng)域中起著巨大的作用和具有迷人的前景，如中國(guó)有機(jī)化學(xué)家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具有基因開(kāi)關(guān)作用的FK-10125.青

蒿

素FK-10125

顛茄酮的合成路線1896年Willstatter（1915年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者）設(shè)計(jì)的21步的路線，總收率只有0.7％1917年Robinson（1947年獲諾貝爾獎(jiǎng)）設(shè)計(jì)一條3步的合成路線，總收率達(dá)90％。藥物合成方法是實(shí)驗(yàn)結(jié)果的規(guī)律總結(jié)，有機(jī)藥物合成方法發(fā)展，即不斷有新方法的誕生，成為有機(jī)合成方面的最活躍的領(lǐng)域。EliasJamesCorey(bornJuly12,1928)isanAmericanorganicchemist.In1990hewontheNobelPrizeinChemistry"forhisdevelopmentofthetheoryandmethodologyoforganicsynthesis",specificallyretrosyntheticanalysis（逆合成分析）.Regardedbymanyasoneofthegreatestlivingchemists,hehasdevelopednumeroussyntheticreagents,methodologies,andhasadvancedthescienceoforganicsynthesisconsiderably.HewasawardedtheJapanPrizein1989.

HewasborntoLebaneseimmigrantsinMethuen,Massachusetts,30milesnorthofBoston.Hismotherchangedhisnameto"Elias"tohonorhisfatherwhodiedeighteenmonthsafterthebirthofhisson.Hiswidowedmother,brother,twosistersandanauntandunclealllivedtogetherinaspacioushouse-strugglingthroughthedepression.HeattendedCatholicelementaryschoolandLawrencepublicHighSchool.

AtMIT,heearnedbothabachelor'sdegreein1948andaPh.D.in1951.Bothdegreeswereinchemistry.Immediatelythereafter,hejoinedthefacultyofUniversityofIllinoisatUrbana-Champaign.In1959,hemovedtoHarvardUniversity,whereheiscurrentlyanemeritusprofessoroforganicchemistry.HewasawardedtheAmericanChemicalSociety'sgreatesthonor,thePriestleyMedal,in2004.

ResearchintheCoreygroupspansanumberofareasofexperimentalorganicandbioorganicchemistryandalsoincludesaprogramontheapplicationofcomputerstoorganicproblems.Thetotalsynthesisofawiderangeofcomplexstructuresisthecentralresearchactivity.Manyofthesemoleculesareraresubstances,availableinonlytracequantitiesfromnaturalsources.Investigationsdirectedtowardnewmethodsandstrategiesfortheconstructionofcomplexmoleculesareanimportantpartofthegroupeffort.Thereisagrowingemphasisontherationaldevelopmentofsophisticatedenzyme-likecatalysts(molecularrobots)forsyntheticorganicreactions.

Inthebioorganicareaanumberofcollaborativestudiesareunderwayinvolvingdiversediseasestatesincludingarthritis,asthma,autoimmune,cardiovasculardisease,andAIDS,andhaveasacommondenominatortheunderstandingofdiseasemechanismsatthemolecularlevel.Workinthisareaisalsoconcernedwiththedesignandsynthesisofnew,totallyartificialbiologicallyactivemoleculesandwithmechanismsofbiosynthesisandimmunochemicalregulation.

Computerresearchinvolvesthedevelopmentofgeneralproblem-solvingprogramsfororganicsynthesesandcomputergraphics.

SelectedPublications

1."TheLogicofChemicalSynthesis:MultistepSynthesisofComplexCarbogenicMolecules(NobelLecture),"E.J.Corey,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,30,455(1991).

2."TheOriginofGreaterThan200:1EnantioselectivityinaCatalyticDiels-AlderReactionasRevealedbyPhysicalandChemicalStudies,"E.J.Corey,T.-P.Loh,T.D.Roper,M.D.Azimioara,andM.C.Noe,J.Am.Chem.Soc.,114,8290(1992).

3."TotalSynthesisofLactacystin,"E.J.CoreyandG.A.Reichard,J.Am.Chem.Soc.,114,10677(1992).

4."EnantioselectiveTotalSynthesisofMiroestrol,"E.J.CoreyandL.I.Wu,J.Am.Chem.Soc.,115,9327(1993).

5."RigidandHighlyEnantioselectiveCatalystfortheDihydroxylationofOlefinsUsingOsmiumTetraoxideClarifiestheOriginofEnantiospecificity,"E.J.CoreyandM.C.Noe,J.Am.Chem.Soc.,115,12579(1993).

6."Molecularcloning,characterization,andoverexpressionofERG7,theSaccharomycescerevisiaegeneencodinglanosterolsynthase,"E.J.Corey,S.P.T.Matsuda,andB.Bartel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,2211(1994).

從諾貝爾獎(jiǎng)的官方網(wǎng)站上看，大師應(yīng)該還在世，呵呵。

前列腺素的合成：如果把20世紀(jì)有機(jī)化學(xué)劃分時(shí)代的話，可以劃分為四個(gè)時(shí)代，二戰(zhàn)前的黑箱時(shí)代，二戰(zhàn)后到七十年代Woodward時(shí)代，七十年到九十年代的E.J.Corey年代和九十年代后的Nicolau年代。在整個(gè)二十世紀(jì)有機(jī)化學(xué)發(fā)展中也曾出現(xiàn)了很多的流派，當(dāng)然最最有影響力的還是哈佛學(xué)派和劍橋?qū)W派。K.C.Nicolau在有機(jī)所尤其是在sporolide中，他們竟然使用了enediyne結(jié)構(gòu)來(lái)構(gòu)建[6,5]并環(huán)

影響合成方法的發(fā)展的因素(1)新的有生物活性的天然化合物的不斷發(fā)現(xiàn)，是產(chǎn)生新合成方法與發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)的溫床；(2)具有新作用靶點(diǎn)、新作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)復(fù)雜或結(jié)構(gòu)奇特的藥物分子的合成，也能為新方法的誕生創(chuàng)造機(jī)會(huì)；（3）近年來(lái)，綠色化學(xué)、潔凈技術(shù)、環(huán)境友好反應(yīng)過(guò)程已成為使用率很高的口號(hào)，更加嚴(yán)厲的保護(hù)環(huán)境的法規(guī)不斷出臺(tái)，這對(duì)藥物合成學(xué)科提供了發(fā)展的機(jī)會(huì)，也對(duì)藥物合成化學(xué)提出新的目標(biāo)與方向，環(huán)境-經(jīng)濟(jì)性正成為藥物合成方法創(chuàng)新的主要推動(dòng)力之一。本課程的教學(xué)內(nèi)容一、基本理論，包括有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)的性質(zhì)（性能），相關(guān)效應(yīng)，及它們與反應(yīng)性之間的關(guān)系；藥物合成設(shè)計(jì)的基本原理與方法。二、涉及藥物合成的重要反應(yīng)、方法和試劑，以構(gòu)建藥物分子的骨架和官能團(tuán)。三、實(shí)驗(yàn)在學(xué)習(xí)方法上，要求多思考，多討論，多看書與資料，做好筆記，善于歸納小結(jié)，有一些習(xí)題、作業(yè)需完成。9、春去春又回，新桃換舊符。在那桃花盛開(kāi)的地方，在這醉人芬芳的季節(jié)，愿你