靜脈血栓栓塞性疾病規范性藥物治療1抗凝藥物

1、1分類1、1、1肝素類抗凝藥

一旦確診為VTE,就應該開始抗凝,早期為快速達到抗凝效果,可供選擇得藥物有普通肝素、低分子質量肝素和磺達肝素。1、1、1、1普通肝素常用得抗凝劑(UFH),就是一種高度硫酸化得多聚糖。藥用肝素主要來源于豬腸黏膜和牛肺。其主要得作用機制就是通過其戊多糖序列與抗凝血酶結合,介導AT活性部分構象改變,加速AT對Ⅹa因子得中和。肝素必須同時結合AT和凝血酶才能發揮抑制凝血酶得作用,只有當肝素得化學鏈上至少含有18個糖基時,才能發揮這一橋接作用。

作為預防性治療,通常皮下注射5000U每日2～3次,這種小劑量使用情況下不需要監測。用于治療目得時,通常一次性靜脈注射5000U,繼而靜脈滴注每小時12~15U/kg,此時監測至關重要。抗凝效果可以通過活化部分凝血酶原時間(APTT)、血清肝素和抗Ⅹa因子水平監測,以APTT最為常用。APTT延長至正常對照組得1、5~2、5倍時,抗凝效果最佳而出血風險最小。

肝素得主要缺點就是低劑量時生物利用度低,藥效存在個體差異,半衰期與劑量相關,靜脈注射25~100U/kg時,其半衰期為30~60min。主要不良反應就是出血、肝素誘導得血小板減少(HIT)、骨質疏松和轉氨酶升高。HIT多發生在用藥后得第5~14天,血小板計數＜100×109/L或較原來下降50%。一旦發現應立即停藥,改用Ⅱa因子抑制劑(達比加群、諾保思泰)。由于肝素幾乎不通過腎臟代謝,而低分子質量肝素和磺達肝素主要通過腎臟代謝,因此對于嚴重腎功能衰竭病人,建議使用肝素,慎用低分子質量肝素和磺達肝素。1、1、1、2低分子質量肝素(LMWH)國內上市得依諾肝素、那屈肝素、達肝素等屬于這一類藥物。低分子質量肝素由普通肝素直接分離而得或由普通肝素降解后再分離而得,其平均分子質量為5000u,相當于普通肝素得1/3。和普通肝素一樣,LMWH也就是通過AT得激活發揮作用,但其分子鏈較短,不能與AT和凝血酶同時結合成復合物。因此,低分子質量肝素主要與AT、Ⅹa因子結合形成LMWH-AT-Ⅹa復合物發揮抗凝作用。

低分子質量肝素半衰期較長(約4h),不需頻繁監測凝血指標,生物利用度高(90%),HIT得發生率就是普通肝素得1/5,已逐步取代普通肝素。由于低分子質量肝素品種較多,劑量不統一,因此使用時應根據藥物說明和臨床經驗。1、1、1、3磺達肝素(Fondaparinux)

就是完全人工合成得戊糖,其設計得基礎就是普通肝素和低分子質量肝素中均包含得天然戊糖結構。通過結構改良,磺達肝素對抗凝血酶得親和力顯著增加,加速Xa因子復合物形成,導致Xa因子得快速抑制,進而減少凝血酶產生和纖維蛋白形成。與LMWH相比,磺達肝素半衰期更長(約17h),生物利用度100%。ACCP2008靜脈血栓栓塞癥防治指南,歐洲心臟病協會2008年急性肺栓塞診斷治療指南均將磺達肝癸鈉作為靜脈血栓抗凝治療得A類推薦藥物。預防用藥劑量為2、5mg/d,治療劑量為7、5mg/d。由于其通過腎臟代謝,當肌酐清除率＜50mL/min時慎用,＜30mL/min時禁用。1、1、2維生素K拮抗劑(VKAs)

包括雙香豆素、華法林,醋硝香豆素,目前臨床應用最廣泛得仍就是華法林。其抗凝機制就是抑制肝細胞內依賴維生素K得凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)得合成。VTE確診后,大多數病人開始口服VKA抗凝治療,由于VKA起效慢,而且對內源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用,因此在疾病得急性期不能單獨使用。VKA可在肝素或低分子質量肝素或磺達肝素使用得第3~5天內聯合使用,也可以在治療開始得第1天即與肝素或低分子質量肝素或磺達肝素聯合使用,當INR≥2、0后停用肝素/低分子質量肝素/磺達肝素,繼續使用VKA至少3~6個月,維持INR在1、8~2、5。VKA主要得不良反應就是出血。1、1、3直接凝血酶抑制劑(DTIs)

由于肝素類抗凝藥和VKA需監測,不便于用藥管理,血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制劑成為近年來研究焦點。1、1、3、1Ⅱa因子直接抑制劑:

達比加群(dabigatran)由德國勃林格殷格翰公司研發。她通過與凝血酶活性部分特異性結合,抑制纖維蛋白-凝血酶復合物得形成,發揮抗凝作用。口服后約2h血清濃度達到峰值,抗凝起效快,半衰期12~17h,不需要進行INR監測,藥物相互作用發生率低,適用于HIT病人。

2008年,達比加群被歐盟批準用于VTE得預防與治療。同年被加拿大批準用于膝、髖關節置換術后病人得血栓預防。由于達比加群80%以原形經腎臟排泄,所以對于嚴重腎功能不全得病人禁用。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點1、1、3、2Ⅹa因子直接抑制劑:

利伐沙班(rivaroxaban)就是第一個口服直接Ⅹ因子抑制劑。通過與Ⅹa因子直接、可逆得結合阻斷凝血連鎖反應,對Ⅹa因子得作用具有高度選擇性,就是其她凝血因子得10000倍。可抑制游離、結合得Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子。口服后3~4h血漿濃度達到峰值,半衰期在年輕病人中為5~9h,老年病人為11~13h,主要經腎臟代謝。任何病人都可以口服。固定劑量得利伐沙班而不需要監測。歐盟和加拿大已批準用于膝、髖關節置換后VTE得預防,推薦劑量10mg/d。同類產品有阿哌沙班(apixaban)和依杜沙班(edoxaban)等也處于研發中。1、2抗凝藥物得應用時間

關于VTE抗凝治療得期限,國內外目前至今尚無統一得規范。傳統觀念認為至少要持續3～6個月,而國際上有多種觀點,如2、3、8年等。但無論如何,從辯證唯物觀點來看,所有泛指得硬性規定都就是不夠科學得。因為短期得抗凝有可能導致VTE得高復發率,而長期得抗凝不但會帶來相關并發癥發生,同時也給病人造成一定得醫療負擔與麻煩。一組227例病人得隨機研究表明:VKA應用6個月得病人與長期VKA應用相比,4年隨訪VTE再發率為20、7%vs、2、6%,出血發生率為2、7%vs、8、6%。

現代觀點認為,在急性VTE治療得同時,確定其發生原因尤為重要。而在那些可以明確VTE發生原因中,能分為可消除因素和不可消除因素。

1、可消除因素中有外傷、手術、制動、長途旅游、口服避孕藥物等。

2、不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障礙、C與S反應蛋白缺陷、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤等。當VTE渡過急性期后,出現復發得可能主要與下列有關:(1)造成VTE發生得主要原因就是否消失;(2)急性期VTE得治療就是否及時和有效。由此認為VTE得抗凝治療要視病人得具體情況來確定,而不應該一概而論,這種新得抗凝策略被稱為個體化抗凝。

按照這種策略,對于那些由可消除因素所導致VTE得病人,抗凝治療可以持續到致病得可消除因素徹底消失,如外傷得愈合、渡過外科得圍手術期、制動得解除等。這個時間段可能就是2周、1個月、1年等,對于那些因不可消除因素所導致得VTE病人,如先天性高凝、抗凝血酶等,抗凝治療可以長期進行,甚至持續到終生。而對于那些沒有查明原因得VTE病人,抗凝治療可以持續6個月,而后通過重新評估病人再做選擇。2溶栓藥物2、1分類理想得溶栓藥物應具備以下特征:(1)纖維蛋白特異性:溶栓藥物得作用范圍局限于血栓,全身性出血并發癥少;(2)便于給藥:如經靜脈全身給藥創傷小但效果欠佳,導管溶栓效果雖好但需在X線或超聲引導下進行,且創傷相對較大;(3)溶栓迅速、劑量-效應關系明確:由于病人對溶栓藥物得反應存在個體差異,臨床醫生在決定溶栓治療前很難確定藥物劑量;

(4)易于檢測:通過目前得實驗室檢查如D二聚體、纖維蛋白原降解產物、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、國際標準化比值(INR)能評估溶栓程度和有效性,并能預測出血并發癥;(5)費用低廉:目前得溶栓藥物費用差異較大。

遺憾得就是目前臨床上使用得溶栓藥物都不能同時具備以上特征。2、1、1纖溶酶原激活劑(plasminogenactivators)2、1、1、1鏈激酶(streptokinase-SK)∶

就是含有414個氨基酸得單鏈蛋白,分子質量47ku,由β溶血性鏈球菌產生得蛋白激酶中提純分離而來。SK不直接激活纖溶酶原,而以1∶1得比例與纖溶酶原形成復合物,再催化纖溶酶原轉變為纖溶酶。SK曾被FDA批準用于急性心肌梗死(AMI)、VTE和動脈血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性,易引發變態反應,且容易引發全身纖溶亢進,加之更好得溶栓藥物得出現,SK已很少在美國使用,但在發展中國家,由于其價格低廉,仍廣泛應用于臨床。近幾年來新型得組織型SK(思凱通)又回到臨床。2、1、1、2尿激酶(urokinase-UK):就是從人尿或腎細胞組織培養液中提出得一種絲蛋白酶,在我國較常用。UK通過直接激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓。其特點就是無抗原性,缺點就是選擇性差,治療得同時會降解纖維蛋白原,誘發全身性纖溶狀態。1999年,美國FDA因擔心可能傳染感染性疾病而停止其使用。這促使了其她溶栓藥物如葡激酶、rt-PA得研發。2002年,UK重返美國市場,唯一得應用指征就是PE,而在1999年之前,她被批準用于PE和AMI。

UK得劑量尚無統一標準,一般首劑4000U/kg,10min注射完畢,以后每小時4000U/kg靜脈滴注。臨床上常用劑型就是25萬單位/支。我們得臨床經驗表明:75～100萬單位/d,4h內通過靜脈內植入溶栓導管滴注后療效較好且相對安全,用藥時間視病人得具體情況確定,一般2～3d。2、1、2重組纖溶酶原激活劑(rebinantplasminogenactivators)2、1、2、1阿替普酶(alteplase):又稱重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA),商品名艾通立。直接激活纖溶酶原轉變為纖溶酶。生理條件下內皮細胞產生t-PA,rt-PA與t-PA有相同得分子結構和特性,故少有過敏反應報道。FDA批準rt-PA用于AMI、PE和腦梗死。rt-PA主要在肝臟代謝,半衰期4～5min,用藥20min后血漿中得含量可以減少到低于最初值得10%。目前臨床上常用劑量有20mg和50mg兩種,我們得經驗為20mg/d,4h內通過靜脈內植入溶栓導管滴注,應用時間一般為2～3d。

2、1、2、2瑞替普酶(reteplase):作用機制與阿替普酶相同,半衰期較長,AMI就是FDA接受得唯一適應證。2、1、2、3替奈普酶(tenecteplase):半衰期更長,被FDA批準用于AMI。

2、1、3新得纖溶酶原激活劑(novelplasminogenactivators)有很多種,