枸櫞酸托法替布片目錄枸櫞酸托法替布片

(尚杰?)藥品基本信息枸櫞酸托法替布片，國家集采品種，申請新增適應癥：強直性脊柱炎。建議參照藥：阿達木單抗注射液。有效性療效指標改善快速起效，強效控制，應答率高達56%-80%。臨床療效證據(jù)對既往有生物制劑使用史患者仍有效（彌補目錄內(nèi)生物制劑可能繼發(fā)性失效的短板）。指南推薦情況國際權(quán)威指南推薦。安全性說明書收載在新增適應癥（強直性脊柱炎）患者中未發(fā)現(xiàn)新的安全風險。安全性研究乙肝激活風險及結(jié)核感染風險低，長達9.5年的真實世界數(shù)據(jù)驗證安全性。經(jīng)濟性治療費用略費用優(yōu)勢略創(chuàng)新性創(chuàng)新程度全球首個針對強直性脊柱炎小分子靶向藥物，阻斷JAK-STAT通路，直接或間接抑制多種細胞因子，間接抑制TNF-a細胞因子。臨床適用性中國目前唯一一個強直性脊柱炎口服強化治療藥物，半衰期短（3小時）。公平性對公共健康影響強直性脊柱炎致殘率高，好發(fā)于青壯年男性，嚴重影響社會勞動力。符合保基本原則集采品種，可用于無法耐受生物制劑的患者，節(jié)約基金，符合保基本原則。彌補目錄短板彌補目錄內(nèi)治療方案療效有限、副反應嚴重、依從性差的短板。醫(yī)保管理難度口服給藥，服藥方式簡單便捷，患者依從性高，臨床便于管理。1.枸櫞酸托法替布片

基本信息(1/2)基本信息枸櫞酸托法替布片是國家集采品種，2022年1月被納入國家醫(yī)保常規(guī)目錄管理。此次申請新增適應癥：強直性脊柱炎注冊規(guī)格：5mg（以托法替布計）用法用量：5mg每天兩次（成人患者）中國大陸新增適應癥獲批時間：2022年4月12日目前大陸地區(qū)同通用名上市情況：共15家（不含原研）全球首個上市國家/地區(qū)及時間（新增適應癥）：2021年11月，歐盟是否為OTC藥品：否通用名：枸櫞酸托法替布片說明書適應癥1：類風濕關(guān)節(jié)炎：托法替布適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。強直性脊柱炎：托法替布適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的活動性強直性脊柱炎(AS)成人患者。申請新增適應癥：強直性脊柱炎參照藥品建議：阿達木單抗注射液（醫(yī)保目錄內(nèi)）參照藥品選擇理由：適應癥相似：托法替布和阿達木單抗均有強直性脊柱炎適應癥。臨床應用廣泛：阿達木單抗是醫(yī)保目錄內(nèi)最具代表性的TNF阻滯劑，是強直性脊柱炎患者應用最廣泛的強化治療藥物之一。指南推薦：托法替布和阿達木單抗均被臨床指南推薦治療強直性脊柱炎患者。強直性脊柱炎屬于炎癥性、全身性免疫疾病。發(fā)病可累及全身多器官，如眼、皮膚、腸道等。1.枸櫞酸托法替布片

基本信息(2/2)基本信息強直性脊柱炎中國患病率：0.29%。強直性脊柱炎分類標準明確，診療路徑清晰2。托法替布新增適應癥后，患者人數(shù)可控，具體預測人數(shù)詳見經(jīng)濟性部分。強直性脊柱炎可導致脊柱強直、畸形、易致殘，好發(fā)于男性青壯年，嚴重影響社會勞動力2。目前治療主要是一線NSAIDs（非甾體抗炎藥）和二線生物制劑，但NSAIDs療效有限，副作用大；生物制劑可能導致繼發(fā)性失效、注射給藥依從性差的問題，臨床仍存在未被滿足的需求。強直性脊柱炎疾病基本情況NSAIDs治療4周的ASAS40緩解率僅16%3，長期療效不佳不能延緩放射學進展（脊柱強直及變形），10.5~31.4%患者因副作用嚴重而換藥4。阿達木單抗治療AS患者中27%產(chǎn)生中和性抗體5，可能導致繼發(fā)性失效，同時患者乙肝、結(jié)核感染發(fā)生率高6-10生物制劑注射給藥，患者長期依從性差11。疾病危害現(xiàn)行治療患者人數(shù)2.枸櫞酸托法替布片

有效性（1/2）有效性托法替布可對TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的活動性AS患者起效。雖然生物制劑治療強直性脊柱炎臨床應用廣泛，但阿達木單抗的強直性脊柱炎患者中27%5產(chǎn)生中和性抗體，可能導致繼發(fā)性失效（初始有效使用一段時間后療效喪失）。托法替布對于有生物制劑使用史患者仍有近40%起效15，滿足現(xiàn)目錄內(nèi)無法滿足的需求。托法替布2周快速起效，強效控制，ASAS20應答率高達56-80%，且療效穩(wěn)定。II期和III期臨床試驗顯示，托法替布患者ASAS20應答率高達56-80%，顯著優(yōu)于安慰劑15-16。療效穩(wěn)定，幫助患者持續(xù)緩解癥狀，可顯著減少強直性脊柱炎患者影像學進展15。ASAS：國際脊柱炎學會部分緩解評估ASAS20/ASAS40：國際脊柱炎學會部分緩解20%評估/40%評估可彌補臨床可能出現(xiàn)繼發(fā)性失效、療效有限的未被滿足的需求。2.枸櫞酸托法替布片

有效性（2/2）有效性托法替布治療強直性脊柱炎的療效在國際權(quán)威指南中得到肯定2022ASAS（國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會）/EULAR（歐洲風濕病協(xié)會聯(lián)盟）axSpA管理指南盡管使用了常規(guī)治療，仍持續(xù)性高疾病活動度的患者，應考慮使用TNF抑制劑、IL-17抑制劑或JAK抑制劑。一種bDMARDs或tsDMARDs治療失敗后，可以換用另一種bDMARDs（TNF抑制劑或IL-17抑制劑）或JAK抑制劑。ACRAS指南（2019年美國風濕病學會/美國脊柱炎協(xié)會/脊柱炎研究和治療組織對強直性脊柱炎和放射學陰性的中軸性脊柱炎治療）對于使用非甾體抗炎藥治療的活動性AS患者，我們有條件地建議使用柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布進行治療，而不是不使用這些藥物。柳氮磺胺吡啶或甲氨蝶呤僅應考慮用于有明顯外周關(guān)節(jié)炎或TNFi不可用的患者。中國參與全球多中心臨床III期試驗，中國入組患者45例（16.67%）國家藥品審評中心出具的《技術(shù)審評報告》肯定托法替布治療強直性脊柱炎的療效：托法替布5mg每天兩次是未經(jīng)bDMARD（生物制劑）

治療或TNF抑制劑反應不充分者（TNFi-IR）的活動性強直性脊柱炎受試者的有效治療方法。托法替布可有效控制AS（強直性脊柱炎）的體征和癥狀。托法替布可有效改善軀體功能和健康相關(guān)結(jié)局。托法替布的療效（ASAS20和ASAS40）在各亞組（既往治療史、地理區(qū)域、基線人口統(tǒng)計學和疾病特征）中一致。中國亞組受試者與總體趨勢一致。ASAS：國際脊柱炎學會部分緩解評估ASAS20/ASAS40：國際脊柱炎學會部分緩解20%評估/40%評估3.枸櫞酸托法替布片

安全性安全性乙肝激活風險低、結(jié)核感染風險低一項研究顯示，接受托法替布治療的患者（病毒載量≤2000copies/ml）未觀察到HBV（乙型肝炎病毒）激活12。研究顯示：接受生物制劑治療HBV激活風險高達6.9~28.6%8,9。在5項使用托法替布治療的RCT研究中，未發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染13。另一項研究顯示，強直性脊柱炎患者在接受生物制劑治療時患結(jié)核病的風險為2.4310（0.38至15.77，p=0.35）。說明書1顯示托法替布在強直性脊柱炎(AS)患者的安全性與類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)一致。RA患者中最常見的不良反應為感染，其中上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率較高（分別為4%，3%和2%的患者）。說明書顯示，在新增適應癥（強直性脊柱炎）患者中未發(fā)現(xiàn)新的安全風險長期安全性可控：托法替布是具有大量安全性數(shù)據(jù)的JAK抑制劑。有一項9.5年的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，托法替布的安全性長期可靠，不良事件未隨時間增加而增加4。真實世界用藥經(jīng)驗豐富：全球累計>362,000名患者實際使用經(jīng)驗顯示，與臨床試驗項目的結(jié)果一致，特別受關(guān)注的不良事件(AEs)發(fā)生率一直保持穩(wěn)定4。有長達9.5年的RCT和真實世界數(shù)據(jù)驗證安全可控5.枸櫞酸托法替布片

創(chuàng)新性創(chuàng)新性中國目前唯一一個強直性脊柱炎口服強化治療藥物，半衰期短（3小時）全球首個針對AS小分子靶向藥物，阻斷JAK-STAT通路，直接或間接抑制多種細胞因子，間接抑制TNF-a細胞因子安全性好：乙肝激活風險及結(jié)核感染風險低。療效好：作用JAK-STAT通路，可用于TNF抑制劑效果不佳或不耐受的患者；小分子靶向藥物，不產(chǎn)生抗藥物抗體，起效迅速。依從性好：口服給藥，提高患者便利。半衰期遠低于生物制劑，方便臨床調(diào)整治療方案。機制創(chuàng)新臨床價值6.枸櫞酸托法替布片

公平性公平性強直性脊柱炎致殘率高，好發(fā)于青壯年男性，嚴重影響社會勞動力對患者個人來說，中晚期可伴有脊柱強直、畸形及嚴重活動受限，致殘率高。對整體社會來說，因為強直性脊柱炎好發(fā)于男性青壯年，嚴重影響社會勞動力。患病率在中國的患病率0.29%。患者人數(shù)可控。國家集采品種，且已經(jīng)按照國家集采支付標準政策要求降價，短時間內(nèi)價格大幅降低。集采品種價格低，患者可負擔。一線治療NASIDs療效不佳、副反應嚴重。治療4周的ASAS40僅16%，10.5~31.4%患者因副作用嚴重而換藥。生物制劑治療可能導致繼發(fā)性失效，增加炎癥性腸病IBD風險，發(fā)生乙肝、結(jié)核感染風險高，長期注射治療依從性差。口服方便患者，尤其是因為發(fā)病多為青壯年，去醫(yī)院注射會給工作人士造成不便。節(jié)省患者因去醫(yī)院注射而產(chǎn)生的額外醫(yī)療資源浪費（掛號費、注射費等費用）。強直性脊柱炎分類標準明確，無濫用風險。相比目錄內(nèi)注射產(chǎn)品，方便臨床管理。對公共健康的影響符合“保基本”原則國家集采產(chǎn)品，價格低，患者可負擔目內(nèi)方案療效有限、副反應嚴重、注射依從性差的彌補目錄短板臨床管理便利口服方便，有利于提高患者依從性參考文獻公平性枸櫞酸托法替布片說明書風濕免疫疾病慢病管理全國護理協(xié)作組.強直性脊柱炎患者慢性病管理護理專家建議（2019版）[J].中華風濕病學雜志,2020,24(5):292-296.BaraliakosX,etal.Rheumatology(Oxford).2017Jan;56(1):95-102.ZochlingJ,etal.ClinRheumatol.2006Nov;25(6):794-800.KneepkensEL,etal.AnnRheumDis.2015Feb;74(2):396-401.RyuHH,etal.ClinRheumatol.2012Jun;31(6):931-6.CharpinC,etal.ArthritisResTher.2009;11(6):R179.GanemD,etal.NEnglJMed.2004Mar11;350(11):1118-29.LeeYH,etal.ClinExpRheumatol.2013Jan-Feb;31(1):118-21ZhangZ,etal.BMJOpen.2017Mar22;7(3):e012567.BarclayN,etal.ValueHealth.2013;16(7):A568.FangL,etal.AnnalsoftheRheumaticDiseases2020;79: