關(guān)于糖尿病的研究新進(jìn)展第1頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日內(nèi)容糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)理糖尿病的預(yù)防糖尿病的治療第2頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日糖尿病患者人數(shù)最多的國家

Source:KingH,RewersM,WHO,DiabetesCare1993;16:157-177百萬第3頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日DM-21世紀(jì)大流行WHO2001第4頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日中國糖尿病流行病學(xué)資料

全國糖尿病研究協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1981;20:678

全國糖尿病防治協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1997;36:384# 向紅丁等,中國糖尿病雜志,1998;6:13112.83.201234198019941996%#*患病率*第5頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日中國不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHOdiamondProject)地區(qū)調(diào)查年份（年）發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市1988-1994 0-14 0.97新疆1989-1993 0-14 0.47(漢族) 1.26(維吾爾族)<現(xiàn)代糖尿病學(xué)>,朱禧星主編第6頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日1型糖尿病–分類免疫介導(dǎo)糖尿病標(biāo)志有： 胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)

胰島素自身抗體(IAAs)

谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)

酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗體特發(fā)性糖尿病 呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，與HLA無關(guān)聯(lián)*成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) -起病年齡15歲以上，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生

-發(fā)病時(shí)非肥胖

-胰島B細(xì)胞自身抗體(GAD，ICA和/或IAA)陽性

-具有1型糖尿病易感基因第7頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日免疫介導(dǎo)1型糖尿病

指有任何自身免疫機(jī)制參與證據(jù)的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位點(diǎn)的某些等位基因頻率增高或減少及其組成的單倍體型2、體液中存在針對(duì)胰島B細(xì)胞的單克隆抗體3、伴隨其他自身免疫病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰島B細(xì)胞破壞而發(fā)病。起病緩急不一，兒童多較急，成人多緩起（成人隱匿型自身免疫糖尿病LADA）第8頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

1型糖尿病——胰島炎第9頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

多次攻擊和/或細(xì)胞的再生診斷診斷診斷s兒童期青少年期成人（LADA）102030100

1型糖尿病的自然病程和異質(zhì)性速發(fā)型普通型ICA+/GAD+ICA-/GAD-???

細(xì)胞體積第10頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制—遺傳家族性如前所述，對(duì)TPYE1的單卵雙胞胎隨訪，發(fā)病一致率為30-50%資料顯示父親是TYPE1對(duì)子孫后代的影響比母親更為顯著對(duì)于TYPE1的遺傳學(xué)研究顯示，TYPE1是多基因、多因素的共同結(jié)果迄今發(fā)現(xiàn)與TYPE1發(fā)病有關(guān)的基因位點(diǎn)共17個(gè)（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色體上我們相信，我們有能力去發(fā)現(xiàn)那些數(shù)量有限的候選基因，以測定特殊的等位基因與疾病易感性的關(guān)聯(lián)家族遺傳的顯著性比2型糖尿病弱第11頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

1型糖尿病的環(huán)境因素研究概況飲食

牛奶母乳

VITD

魚肝油硝酸鹽/亞硝胺病毒

腸病毒社會(huì)交往免疫其他

母親年齡出生順序第12頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病的病因遺傳因素肥胖年齡生活方式第13頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病的遺傳成分家族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10%2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中 ~38%在2型糖尿病患者的子女中 ~33%在年齡大于60歲的純種Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大約為83% 在混血兒中則大約為17%第14頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因(~70%)未知的1型糖尿病基因(~15%)未知的LADA基因(~10%)MODY(~4%)胰島素受體基因(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)第15頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗

胰島素缺陷肥胖

宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組第16頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療第17頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT第18頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日0304560以下情況的基因易感性胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50%的患者在診斷時(shí)已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素后天獲得性的肥胖久坐的生活方式吸煙外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲)診斷第19頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病－兩方面的異常基因基因2型糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌異常±環(huán)境因素±環(huán)境因素IGTIGT第20頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的主要決定因素胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎,“毒素”及其它環(huán)境食物攝入過量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它第21頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%~10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》P131~156,1997年。）第22頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病之胰島素分泌缺陷

胰島素(分泌)缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正常或高于正常，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時(shí)間第23頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素分泌缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年齡胰島素抵抗遺傳因素胰島淀粉樣多肽沉積磺脲類降糖藥？第24頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病:葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高第25頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日游離脂肪酸

在２型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面所起的作用胰島素分泌受損↑游離脂肪酸=↑高血糖被FFA惡化被FFA惡化被FFA惡化葡萄糖攝取減少肝臟產(chǎn)生

葡萄糖增多第26頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日-細(xì)胞功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系DI（DispositionIndex)=SixAIRG第27頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Percentilelinesfortherelationshipbetweeninsulinsensitivity(SI)andthefirst-phaseinsulinresponse(AIRglucose)basedondatafrom93normalsubjectsStevenE.Kahn

JournalofNutrition.2001;131:354S-360S.)

-細(xì)胞功能和胰島素敏感性隨年齡減退第28頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日StephenO'Rahilly,BMJ1997;314:955(29

March)

第29頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Thetalkbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance

0255075100-cellfunctionInsulinresistance肥胖/胰島素抵抗

非肥胖/胰島素敏感MODYAge早發(fā)糖尿病衰老

第30頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素抵抗:

遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號(hào)蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運(yùn)動(dòng)飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗第31頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，CT↑第32頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

受體前抵抗

—Ins-Ab—Ins分子結(jié)構(gòu)異常—Ins降解加速—Ins拮抗激素

亞細(xì)胞及分子水平的IR第33頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K第34頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素敏感性評(píng)估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（MinimalModel）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值

OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（HomaModel）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn)第35頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日胰島素抵抗綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常

(↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述

“擴(kuò)充后”的描述第36頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日第37頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日1型糖尿病的自然病程細(xì)胞(TCELL)自身免疫第一時(shí)相胰島素分泌消失(IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)觸發(fā)因素臨床糖尿病時(shí)間-細(xì)胞體積糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎--

細(xì)胞損傷100%0%第38頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日LOSSOFFIRSTPHASEINSULINRESPONSE

TIME可能進(jìn)行干預(yù)的階段BETACELLMASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETACELLINJURYNEWLYDIAGNOSEDDIABETESGENETICALLYAT-RISKMULTIPLEANTIBODYPOSITIVE第39頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Preventionandcureofdiabetes–NN1455IntestineInsulin

producingbeta-cellsAutoimmunelymphocytesPancreaticisletsOraltoleranceisanaturalmechanismprotectingagainstallergicreactionstofoodcomponents第40頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Insulin-MCPinducesoraltoleranceand…IntestineInsulin

producingbeta-cellsAutoimmunelymphocytesPancreaticislets

Insulin-MCP第41頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日..lymphocytesmigratetothepancreastoreleaseinhibitorycytokines…IntestineInsulin

producingbeta-cellsAutoimmunelymphocytesPancreaticisletsInhibitorycytokines第42頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日..reducingdestructionofbeta-cellsIntestineInsulin

producingbeta-cellsAutoimmunelymphocytesPancreaticislets第43頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日由胰島素抵抗經(jīng)IGT發(fā)展到

糖尿病的過程胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變高胰島素血癥 （β細(xì)胞代償）

糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥

β細(xì)胞輕度缺陷

糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變

β細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變

糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變

β細(xì)胞重度衰竭 神經(jīng)病變加重第44頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Preventingthedeclineinbeta-cellfunction?

–12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58YearsfromdiagnosisBeta-cellfunction(%)100806040200intervention第45頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日?運(yùn)動(dòng)–劇烈運(yùn)動(dòng)=1/周,危險(xiǎn)性降低25%(Lancet1991,338:774-8,JAMA1992,268:63-7)?飲食–攝入大量的全脂，尤其是飽和脂肪酸增加IGT/2型糖尿病的危險(xiǎn)性(DiabetesCare1995,18:1104-12)?肥胖–女性2型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR）(ref.BMI<22kg/m2)BMI22-23RR3.0BMI24-25RR5.0BMI>31RR40.0(AnnIntMed,1995,122:481-6)2型糖尿病可改善的危險(xiǎn)因素：

來自前瞻性研究的證據(jù)第46頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日IGT患者年均2型糖尿病發(fā)病率

(不同國家或地區(qū))第47頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日FinnishDPS:Preventionoftype2diabetesmellitusbychangesinlifestyleamongsubjectswithimpairedglucosetolerance522例中年、超重的IGT患者，改變生活方式，平均隨訪3.2年加強(qiáng)干預(yù)組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11%對(duì)照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為23%干預(yù)組糖尿病危險(xiǎn)性下降了58%。TuomilehtoJ，etal.NEnglJM2001;344:1343第48頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

TuomilehtoJetal.NEnglJMed2001;344:1343–9

0.50.60.70.80.91.00123456YearProbabilityofnothaving

diabetesInterventionControlFinnishDPS:intensivelifestyleinterventionreducesdiabetesriskby58%

第49頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日STOP-NIDDM試驗(yàn):ChiassonJLetal.DiabetesCare1998;21:1720-1725在糖耐量減退(IGT)人群中評(píng)估阿卡波糖對(duì)于延遲和預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的作用。STOP-NIDDM:Studyto

PreventNonInsulinDependentDiabetesMellitus預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病的研究第50頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日主要研究終點(diǎn):2型糖尿病的發(fā)生阿卡波糖使IGT受試者減少2型糖尿病的發(fā)生一次

OGTT陽性結(jié)果

24.8%(p=0.0015)2次連續(xù)的

OGTTs陽性結(jié)果36.4%(p=0.0003)Intent-to-treat人群第51頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日

糖尿病預(yù)防研究(DPP)預(yù)防糖尿病的里程碑研究獨(dú)立性研究(NIH)美國27個(gè)中心.篩查158,177人研究目的:發(fā)生糖尿病的高危人群能否預(yù)防發(fā)病2001年8月初結(jié)束研究NEnglJMed2002;346:393-403第52頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日DPP結(jié)論生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)對(duì)預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病均有效.

上述2種干預(yù)方式對(duì)不同性別和不同種族的IGT人群均有效.強(qiáng)化生活方式干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降58%,二甲雙胍干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性下降31%.NEnglJMed2002;346:393-403第53頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病是可預(yù)防疾病嗎？多數(shù)病例–是!我們必須行動(dòng)起來,防止多元的健康威脅因素第54頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日2型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療第55頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第56頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日磺脲類藥物的胰外作用

磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過測定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強(qiáng)。第57頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日磺脲類藥物的胰外作用

研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其ΔPI/ΔBG比值的排列順序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齊特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。第58頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好第59頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日瑞格列奈的作用機(jī)理

ATP敏感的鉀通道電壓依賴的鈣離子通道細(xì)胞膜電位Ca2+ATP胰島素葡萄糖依賴鈣離子的鉀通道代謝蛋白質(zhì)合成胰島素顆粒細(xì)胞核鈉離子通道氯離子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47第60頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47第61頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日特點(diǎn): 起效最快的口服降糖藥，1h達(dá)最大血藥濃度；半衰期1h

快速起效 快速代謝

有效控制整體血糖，減少低血糖發(fā)生

瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)第62頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日瑞格列奈–有效降低餐后高血糖

Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%第63頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)第64頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲雙胍+瑞格列奈(n=27)時(shí)間(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997第65頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日瑞格列奈與TZD聯(lián)合RaskinP,1999,Diabetologia;42瑞格列奈(2mg餐前)

(n=83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mgq.d)(n=85)聯(lián)合治療(n=88)

(2mg瑞格列奈+

400mg曲格列酮q.d.)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)HbA1c的變化(%)對(duì)HbA1c的效果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮聯(lián)合治療-1.5-0.50.5-10**++*P<0.05聯(lián)合治療與單用瑞格列奈或曲格列酮相比

+P<0.05瑞格列奈與曲格列酮相比第66頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前聯(lián)合(4mg瑞格列奈+8-28單位NPH胰島素)(n=27)NPH

胰島素(8-28單位)+安慰劑(n=28)–周3630劑量調(diào)整期

20天劑量維持期入選期*0實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于空腹血糖的效果*Visit12911131517篩查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰劑+NPH胰島素瑞格列奈+NPH胰島素*p=0.011**p=0.001***p=0.001第67頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日與TZD相比，瑞格列奈對(duì)HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈與TZD，二甲雙胍或NPH-胰島素聯(lián)合治療比單用瑞格列奈對(duì)血糖的控制作用更佳瑞格列奈聯(lián)合治療療效總結(jié)：第68頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物

發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較第69頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日格列酮類的作用機(jī)制β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓leptin和TNF-α分泌(?)?第70頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日激活PPARγ增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化第71頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日TZD的常用劑量

藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用第72頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysPro-AspInsulinAspart第73頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖.如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低bA1c的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效胰島素劑量調(diào)整周期明顯縮短。第74頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)第75頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日4:0025507516:0020:0024:004:00早餐中餐晚餐血漿胰島素（μU/ml)

理想的基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素治療的模式8:0012:008:00時(shí)間第76頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）第77頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600第78頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素第79頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日如何使用諾和銳？第80頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH第81頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日諾和銳?治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式

第82頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日諾和銳應(yīng)用的幾個(gè)問題吸收快而完全，餐后血糖控制更好，餐前低血糖發(fā)生率低。局部胰島素殘留少，較少發(fā)生局部脂肪營養(yǎng)不良。過敏反應(yīng)少。在孕婦和兒童的應(yīng)用亦安全。第83頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日諾和銳的適應(yīng)癥1型糖尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高為主者。尤適合CSII治療的患者。第84頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日50%70%30%Biphasicinsulinaspart-Composition

NovoMix30NovoMix50NovoMix70Protamin-crystallisedinsulinaspartSolubleinsulinaspartBiphasicsuspensionof:第85頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日長效作用胰島素InsulinDetemir

Lys(B29)-N-

-Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin第86頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Insulindetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸鏈(Myristicacid)Thr第87頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日insulindetemir作用機(jī)理HSA:人血清百蛋白擴(kuò)散吸收受體作用第88頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Insulindetemirvs.NPHNight-timeglucoseprofileTreatment:InsulindetemirNPHinsulinBG(mM)N=21N=525678910111211pm3am7amJ.L.Selametal.:OralpresentationEASD2001

Conclusion:Predictableglucoseprofilesovernightwithdetemir第89頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Insulindetemirvs.NPH

Hypoglycaemicevents:

Hermansenetal.DiabetesCare2001;24:296-30136%39%26%62%50403020100NPHInsulindetemirTimeunknown22:30-8:008:00-12:0012:00-22:00NumberofepisodesConclusion:Statistaticallyfewerhypoglycaemicevents第90頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日4:0016:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinner8:0012:008:00TimeGlargineorDetemirPlasmaInsulinLongActingInsulinAnaloguesProvideIdealBasalInsulinProfile第91頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日OtheralternativemethodsofinsulintherapyOral/buccal/inhalationImprovedpensandpumpsClosedloopsystemsImplantablesystemsInsulinimplants/depotsB-cellimplants/transplantsGenetherapy第92頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日NN2211

長效胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素產(chǎn)生，顯著降低高血糖。諾和諾德糖尿病部分新產(chǎn)品

－胰高血糖素樣多肽-1第93頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日GLP-1是一種腸道激素以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌以葡萄糖濃度依賴方式減少胰高糖素分泌延緩胃排空使食欲減退增加b-細(xì)胞數(shù)目體積第94頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日GLP-1類似物–NN2211

改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)特性，使得每日一次的給藥成為可能GLP-1半衰期非常短,靜脈注射后常<2分鐘制備的類似物可以與白蛋白結(jié)合，使其的代謝方式變得非常穩(wěn)定KineticprofilesinpigsDiabetes48(1):A202,1999第95頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日C-16脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211為GLP-1衍生物ArgGlu第96頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日Aradigm/NovoAERx

肺吸入胰島素給藥系統(tǒng)使用方便給藥劑量可精確到1個(gè)單位劑量精確給藥避免針頭注射第97頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日56789102030060120180240300360皮下AERx血清胰島素(mU/L)時(shí)間（分鐘）AERx胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素比較第98頁，共114頁，星期日，2025年，2月5日-40-30-20-100060120180240300360血漿葡萄糖變化(%)時(shí)間（分鐘）皮下A