關于特發性低促性腺激素性性腺功能減退第1頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日概述第2頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日

GnRH

LH、FSH

T、E2第3頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第4頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日

GnRH的結構、合成、分泌和釋放1971年，Schally和Guillemin分別從下丘腦提取了能刺激腺垂體釋放LH和FSH的活性物質，稱黃體生成素釋放激素(luteinizinghormonereleasinghormone,LHRH)或促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)。GnRH由下丘腦內側基底區的弓狀核和視前區的GnRH細胞合成，轉運到正中隆起，進入垂體門靜脈，到達腺垂體，作用到促性腺細胞，使之分泌、合成LH和FSH。第5頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日RogerGuillemin（吉爾曼）、AndrewV.Schally（沙利）1971年從豬和羊的下丘腦分離提取黃體生成素釋放激素（10肽）。1977年獲諾貝爾生理學和醫學獎第6頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日一、GnRH的結構焦谷—組—色—絲—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽活性部位結合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽鏈內切酶C:脯氨酸后碳鏈裂解酶第7頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日GnRH合成與分泌的調節GnRH的調節：長反饋調節—生殖腺分泌產物（性激素）短反饋調節—垂體分泌產物（LH、FSH）中樞神經系統調節—多種神經遞質（NE、神經肽Y、DA和內啡肽）第8頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第9頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日促性腺激素釋放激素分泌特點部位：下丘腦弓形神經原分泌模式：脈沖式

90分鐘一次月經周期頻率不一快速促LH卵泡中、后期

慢速促FSH黃體-卵泡期轉化1/90-120分排卵后1/3-5h第10頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日脈沖式釋放GnRH是下丘腦對腺垂體促性腺細胞的適宜刺激。持續給予GnRH，在初始階段會增加促性腺細胞釋放LH、FSH，隨后對LH、FSH的產生呈負調節，減少其分泌。這主要是由促性腺細胞膜GnRH-R減少所致。第11頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日

GnRH脈沖釋放的頻率對維持適當的血漿LH和FSH水平起決定作用GnRH脈沖釋放頻率過低或過頻、連續釋放時導致循環中的促性腺激素水平下降。連續灌注GnRH，LH釋放呈雙向反應：初次釋放30分鐘達峰值，90分鐘后開始第二次上升，持續4小時。提示：人垂體中有2個LH池，GnRH作用，使第1LH池快速釋放LH，第2池為激素生物合成激發促性腺細胞分泌顆粒，釋放LH（雌激素可促進此相分泌）。第12頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第13頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日青春期的啟動GABA對GnRH脈沖發生器的抑制減弱，刺激性神經遞質、性激素參與下，再活化，GnRH脈沖分泌的幅度和頻率升高最初是以夜間睡眠時優勢逐漸到每90min一次的成人模式，同時促性腺激素對GnRH刺激的敏感性增加，性腺對FSH和LH的反應性增加第14頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日青春期延遲類型體質性、低促性腺激素性、高促性腺激素GnRH脈沖式分泌異常、腺垂體、性腺疾病第15頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日定義

特發性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathiehypogonadotropichypogonadism，IHH)是下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏引起的性腺發育不全，可伴有嗅覺缺失或減退（又稱Kallmann綜合征）第16頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日性腺功能減退的流行病學欠詳細統計

原發性腺功能減退男﹥女

繼發性性腺功能減退男、女相當不同病種有差異

Klinefelter1/1000~2/1000IHH男：女=6：1無特定發病年齡青少年就診多第17頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日分類及臨床表現第18頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第19頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日遺傳方式的多樣性常染色體顯性遺常染色體隱性遺傳X-連鎖遺傳表達的不均一性：同一家系具有不同的表型第20頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日X-連鎖型卡爾曼綜合征KAL1基因長約1.5Mb編碼1個680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個蛋白具有細胞外神經黏附分子的特性可能是GnRH神經元從胎兒時期的嗅板遷徙到下丘腦內側底部的引路蛋白。KAL1基因存在大的或小的缺失點突變和各種無義突變

第21頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日至于常染色體顯性和隱性遺傳2種類型的致病基因現在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關?單純表達低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關鍵的作用?GnRH受體(GnRH-R)基因突變第22頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日臨床表現男性類宦官體型身材過高四肢長軀干短第二性征不發育聲音高尖胡須少或缺喉結小或缺陰腋毛少或缺肌肉不發達生殖器陰莖短小、睪丸小或隱睪

女性體型身材高四肢長軀干短第二性征無乳房發育陰毛稀少生殖器原發閉經外生殖器幼稚子宮和宮頸小卵巢和附件欠發育第23頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第24頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第25頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日約90%的患者的喉結小，陰毛和腋毛缺如，少數患者可有少量陰毛生長(Tanner陰毛Ⅱ期)。80%的患者骨齡落后于實際年齡40%有嗅覺缺失或嗅覺減退。20%有男子乳腺增生可有小陰莖、隱睪和輸精管缺如。伴發其他軀體或器官異常如面顱中線畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖第26頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日神經系統異常：神經性耳聾、眼球運動或視力異常紅綠色盲、小腦共濟失調、手足連帶運動和癲癇肌肉骨骼系統異常：骨質疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨過長其他系統異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發育不全或畸形先天性心臟病身高一般正常少數患者身材矮。肥胖，智力一般正常第27頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日診斷IHH患者在青春期前如無小陰莖隱睪或其他器官或軀體異常一般不易發現。大多數患者是因為到了青春期年齡無性發育而求醫少數患者有過青春期啟動但是中途發生停滯，性成熟過程未能如期完成這些患者的睪丸容積較大，可達到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平

第28頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日診斷病史:發育（了解宮內和幼年生長發育的情況是否存在生長停滯）家族史體格檢查:特殊體型測定血中LH、FSH水平

原發性性腺功能減退LH、FSH升繼發性性腺功能減退LH、FSH降低

兒童、青少年較難診斷兒童和成人繼發性性腺功能減退者促性腺激素水平相似家族史很重要考慮器質性病變時做MRI第29頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日診斷與鑒別

女性繼發性性腺功能減退臨床診斷血清FSH血清LH低促性腺激素性<5mIU/mL<5mIU/mL高促性腺激素性>40mIU/mL>25mIU/mLWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第30頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日性腺功能減退兒童促性腺激素水平

特征血清FSH(miu/ml)血清LH(miu/ml)男孩

低促性腺激素性0.7±1.00.3±0.4高促性腺激素性49.9±27.021.4±11.3

女孩低促性腺激素性1.3±1.40.6±0.6高促性腺激素性104.2±61.332.3±20.9WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第31頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日診斷與鑒別其他垂體激素骨齡測定GnRH試驗首次刺激后連續靜脈輸注5-7天，再重復LH脈沖分析

5-10分鐘采血1次，連續24小時

第32頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日診斷與鑒別明確病因原發性性腺功能減退

染色體Klinefelter’syndromeTurner’syndrome等組織病理學檢查

繼發性性腺功能減退影像學檢查脈沖分析家族史

第33頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日繼發性性腺功能減退—原因下丘腦性

GnRH分泌異常垂體合成LH、FSH正常垂體性

GnRH分泌正常垂體合成、分泌LH、FSH異常下丘腦-垂體

第34頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日繼發性性腺功能減退—原因下丘腦病變

下丘腦性閉經運動神經性厭食心理性服避孕藥后腫瘤神經膠質瘤其他下丘腦腫瘤第35頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日繼發性性腺功能減退—原因下丘腦病變

浸潤性疾病勞倫斯-莫恩-拜達爾（Laurence-Moonsyndrome）綜合征

帕瑞達-威利（Prader-Willi）綜合征Bardet-Biedlsyndrome

腦外傷慢性、急性系統性疾病顱腦照射連續應用GnRH類似物藥物

第36頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日繼發性性腺功能減退—原因下丘腦病變孤立性GnRH缺乏

特發性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）

Kallmann綜合征先天性腎上腺發育不良（AHC）第37頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日第38頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH性腺功能減退根據FSH,LH重復高低或正常高促性腺激素性性腺功能減退低促性腺激素性性腺功能減退染色體檢查MRI正常異常正常異常46,XY47,XXY46,XX45,X/46,XY下丘腦性垂體瘤或占位進食失調,應激,運動,CDPIHH染色體檢查LaymanLEndocrinolMetabClinNAm36(2007)283-296第39頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日性發育異常1.TSH，T4，PRL正常2.Testosterone,FSH,LH性腺功能減退根據FSH,LH重復低低促性腺激素性性腺功能減退MRI正常下丘腦性進食失調,應激,運動,CDPIHH第40頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日不同運動項目運動員月經不規律的患病率

項目研究者及年代運動員人數患病率%總體人群Petterson197318622Singh19819005體重限制項目芭蕾Abraham19822979Brooks-Gunn19875359Feicht19781286-43Glass19786734

徑賽(跑步)Shangold198239424Sanborn198223726非體重限制項目自行車Sanborn19823312

游泳Sanborn198219712

第41頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日運動致繼發性性腺功能減退體脂含量<22%

正常月經周期需一定體內脂肪運動應激皮質激素抑制體重限制能量丟失LeptinGnRHWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第42頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日繼發性性腺功能減退—原因垂體性

垂體部位病變泌乳素瘤顱咽管瘤其他垂體腫瘤其他良性腫瘤和囊腫垂體卒中浸潤性疾病顱腦照射WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第43頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日關于IHH與體質性青春期延遲的鑒別第44頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日氯丙嗪興奮PRL試驗理論基礎：是氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺能神經元釋放多巴胺的作用因而解除了多巴胺對垂體泌乳素細胞的抑制使PRL分泌增多IHH患者往往不是單一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘腦其他方面(包括PRL分泌的調節)的功能異常此外性激素可以改變垂體泌乳素細胞對多巴胺抑制作用的反應性，促進PRL的合成和釋放試驗宜在上午8～9時進行，氯丙嗪劑量0.33mg/kg肌內注射，于-15015，30，45，60和90min分別在前臂靜脈采血測定PRL。結果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L；未經治療的IHH患者<5μg/L。經過HCG或睪酮治療6個月的IHH患者的PRL峰值達到了正常成年男子水平。

第45頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日36hGnRH脈沖治療前后GnRH興奮試驗GnRH100μg單次靜脈推注于-15，0，15，30，45，60和90min分別采血測定LH和(或)FSH特發性青春期延遲的LH反應峰高高于IHH，但是45%有重疊，FSH峰值兩組無差異。接著通過脈沖泵每90min皮下注射GnRH5μg，連續36h。然后重復GnRH100μg單劑興奮試驗結果第2次興奮試驗LH峰值在特發性青春期延遲組比IHH組高5倍，峰高的絕對值在特發性青春期延遲組>3U/L，IHH組≤3U/L△FSH/△LH比值特發性青春期延遲組<0.55，IHH>0.5第46頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日GnRH激動劑興奮試驗試驗第1天晨8時前臂采血測定LH，FSH和睪酮次日凌晨4時皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/ml24h后(第2天晨8時)再次采血測定LHFSH和睪酮特發性青春期延遲組LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L睪酮升高3倍；IHH組LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睪酮無變化第47頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日GnRH興奮試驗

時間(min)-1503060120LH(IU/L)0.210.182.793.463.45FSH(IU/L)1.281.394.185.37.01第48頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日去氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)測定DHEA和DHEAS是腎上腺皮質功能初現的標記物正常兒童在青春期啟動前約2年(約在年齡6～8歲時)血漿DHEA和DHEAS開始升高，而其他腎上腺皮質類固醇的水平無變化，稱為腎上腺皮質功能初現DHEA和DHEAS水平的升高在20～30歲達到高峰此后逐漸下降特發性青春期延遲患兒的腎上腺皮質功能初現延遲發生而IHH患者如期發生如果患兒年齡超過6歲通過測定血漿DHEA和DHEAS水平，有可能將這2種情況鑒別開來，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平顯著高于特發性青春期延遲

第49頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日睪酮測定

如果上午8時的睪酮水平>0.7nmol/L，提示睪丸在15個月內開始增大(>4ml)，預示著青春期啟動將發生，患者很可能是特發性青春期延遲第50頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日治療模擬生理性GnRH分泌:盡可能恢復生育能力

最佳方案:GnRH脈沖治療

一般方案:hCG+hMG

補充性激素維持第二性征

第51頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日治療一般方案:hCG+hMG

男性

hCG2000Uim2~3次/周

3—6月后hCG2000U+hMG75~150Uim2~3次/周

女性hMG150Uim2次~3/周

hMG150U+hCG2000Uim促排卵第52頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日治療目的促進第二性征的發育和維持性功能原則是模擬正常的青春期過程正常的青春期一般歷時4～5年：因此替代治療的性激素劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導致矮身材。約在1年后增量至成人常規劑量，持續3～4年

第53頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睪酮制劑包括口服劑肌內注射劑和皮膚貼劑。十一酸睪酮(TU)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有較強的嗜脂性

口服劑避免了其他口服睪酮制劑在肝臟被滅活(首過效應)和肝毒性的。但口服后血漿達峰時間有明顯的個體差異平均約為4h，連續服用后，血漿睪酮水平逐漸升高在2～3周后達到平高，并長期保持穩定

注射劑單劑肌內注射后血漿睪酮達峰時間約在第7天第21天后恢復到注射前水平。替代治療開始劑量為口服劑40mg/d；9～12個月后逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服；肌注劑每4周50～100mg；9～12個月后逐漸增加劑量200mg，每2～3周肌注1次持續3～4年此后可適當減少劑量以維持第二性征和性功能達到或接近正常為原則。第54頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日庚酸睪酮(testoseroneenanthate)：化學結構為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注劑，肌注后的吸收、分布和降解代謝和十一酸睪酮注射劑相似。替代治療劑量開始每4周肌注50～100mg9～12個月后增量到200mg，每2～3周肌注1次連續3～4年睪酮皮膚貼劑：每貼每天釋出睪酮4～6mg每天一貼貼于陰囊或其他部位皮膚可以獲得比肌注劑更符合正常生理的血漿睪酮濃度，但費用較高。第55頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日睪酮長期替代治療不良反應痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進、痛性勃起(與劑量過大有關)、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰)下肢水腫、體重增加、紅細胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(皮疹、哮喘神經血管性水腫)、注射局部反應(瘙癢、發紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發真菌感染或其他細菌感染)脂質代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩定、失眠和暴力傾向)。第56頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日雌激素替代治女孩的雌激素替代治療在13歲開始，目的是獲得接近正常的第二性征發育和撤退出血炔雌醇(乙炔雌二醇)的化學結構為19去甲孕-135-三烯-20炔-317α-二醇，是一種強效的口服雌激素；結合雌激素是從妊娠馬尿中提取出來的復合成分雌激素開始劑量：炔雌醇5μg/d或結合雌激素0.3mg/d口服4～6個月或出現陰道出血后改為周期治療：炔雌醇或結合雌激素(劑量同前)每月連服20天，后10天同服甲羥孕酮10mg/d。雌激素的劑量可根據治療反應適當增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，結合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d持續2～3年以后以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預防骨質疏松第57頁，共64頁，星期日，2025年，2月5日雌激素的不良反應胃腸道反應(惡心嘔吐腹脹、腹痛膽汁郁積性黃疸、膽石癥和胰腺炎)泌尿生殖系統反應(陰道不規則出血、子宮肌瘤增大和陰道分泌物增加)，乳腺增大脹痛和觸痛皮膚反應(黃褐斑或黑斑病多形性紅斑結節紅斑出血性皮疹、頭發脫落和多毛等)中樞神經系統反應(頭痛、偏頭痛、頭暈郁抑和舞蹈病)，誘發惡性腫瘤(已有報道長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發病率增高在雌激素替代治療期間應定期檢查乳腺。此外，子宮內膜癌的發病率增加4倍，在停藥后10年內仍有這種危險)心