重組人凝血酶通用名重組人凝血酶注冊(cè)規(guī)格5000

IU/支說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥本品用于成人經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)外科止血技術(shù)（如縫合、結(jié)扎或電凝）控制出血無(wú)效或不可行，促進(jìn)手術(shù)創(chuàng)面滲血或毛細(xì)血管和小靜脈出血的止血用法用量?jī)H用于出血組織的表面。本品用量取決于出血?jiǎng)?chuàng)面的大小、創(chuàng)面數(shù)量以及使用方法。使用前每支用5mL無(wú)菌生理鹽水溶解成1000IU/mL的重組

人凝血酶溶液中國(guó)大陸首次上市時(shí)間2023年12月26日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況中國(guó)獨(dú)家上市品種全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)

及上市時(shí)間美國(guó)

，2008年，

Recothrom（Baxter）中國(guó)未進(jìn)口是否為OTC藥品否參照品建議：血漿來(lái)源凝血酶適應(yīng)癥人血漿來(lái)源凝血酶：局部止血藥。輔助用于處理普通外科腹部切口，肝臟手術(shù)創(chuàng)面和扁桃腺手術(shù)創(chuàng)面的滲血，或遵醫(yī)囑使用本品動(dòng)物血漿來(lái)源凝血酶：用于手術(shù)中不易結(jié)扎的小血管止血、消化道出血及外傷出血等主要活性成分重組人凝血酶氨基酸序列與人血漿來(lái)源凝血酶的相同，與動(dòng)物血漿來(lái)源凝血酶的氨基酸序列存在差異1.

基本信息(

重組人凝血酶適應(yīng)

癥及參

照藥建

議

)?圍手術(shù)期出血可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，如住院時(shí)間延長(zhǎng)、繼發(fā)感染，甚至包括死亡率升高等1。?

也會(huì)大幅增加醫(yī)療費(fèi)用支出數(shù)據(jù)顯示，術(shù)中難以控制的出血患者，住院費(fèi)用比可控的出血患者高約19.9%2。?

外科手術(shù)的廣泛開(kāi)展，手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)亦不容忽視，其中出血相關(guān)的發(fā)生率可達(dá)29.9%3

。?

術(shù)中止血首先選擇物理阻斷血液流出的標(biāo)準(zhǔn)外科止血技術(shù)，包括結(jié)扎、縫合、電凝等，但在標(biāo)準(zhǔn)外科止血后，止血不佳比例依然有達(dá)2%-16%4-6。?

盲目大量使用全身性止血藥物

，尤其是對(duì)有高凝狀態(tài)的機(jī)體如高齡、

肥胖、合并有糖尿病、高血脂

等病人應(yīng)用

，則會(huì)明顯增加深靜脈

血栓形成的發(fā)生率。對(duì)惡性腫瘤或脾切除術(shù)的病人應(yīng)用止血藥物亦應(yīng)持慎重態(tài)度7。?國(guó)內(nèi)現(xiàn)有局部止血產(chǎn)品療效和安全性各有不足：如可吸收止血紗

布引發(fā)炎癥反應(yīng)；纖維蛋白粘合劑免疫原性高和影響手術(shù)視野；人和動(dòng)物血漿來(lái)源凝血酶都是地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種，臨床療效和安全

性沒(méi)有得到確證性臨床試驗(yàn)證實(shí)，療效和安全性無(wú)法保證。圍手術(shù)期出滲血導(dǎo)致嚴(yán)重后

果，增加醫(yī)療費(fèi)用支出術(shù)中除標(biāo)準(zhǔn)外科止血操作外，

常需局部止血藥物治療現(xiàn)有局部止血產(chǎn)品療效和安全性各有不足，無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求1.李靜,孫國(guó)慶,宣建偉.尖吻蝮蛇血凝酶與氨基己酸氯化鈉防治圍手術(shù)期出血的有效性和經(jīng)濟(jì)性比較：基于溯直醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究[J].藥物流行病學(xué)雜志,2023,32(7):737-744.2.Corral

M,

Ferko

N,

HollmannS,

Broder

MS,Chang

E.

Healthandeconomicoutcomes

associatedwith

uncontrolled

surgical

bleeding:

a

retrospective

analysis

ofthe

Premier

Perspectives

Database.

Clinicoecon

Outcomes

Res.

2015;7:409-421.3.

Michael

EStokes，

Impactof

bleeding-relatedcomplicationsand/orbloodproducttransfusionson

hospitalcosts

in

inpatientsurgical

patients

[J].

Stokes

et

al.

BMC

Health

Services

Research2011,

11:1354.王炳煌.胰腺手術(shù)術(shù)后創(chuàng)面滲血的處理[J].中國(guó)現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志,2004,8(4):202-202.5.王繼紅,許文英,李永,等.凝血酶用于扁桃體術(shù)后創(chuàng)面滲血73例臨床觀(guān)察[J].沈陽(yáng)部隊(duì)醫(yī)藥,1997,

10(6):1..6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科學(xué)分會(huì).心臟大血管外科止血材料、藥物及血液制品應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J].中華胸心血管外科雜志,2022,38(9):513-535.7.蔡建強(qiáng).重大手術(shù)后應(yīng)用止血藥物與防止高凝栓塞的關(guān)系[J]中國(guó)實(shí)用外科雜志2010年2月第30卷第2期，152.圍手術(shù)期出滲血治療現(xiàn)狀1.

基本信息（疾病情況、治療現(xiàn)狀

及未滿(mǎn)

足臨床

需求）局部止血產(chǎn)品療效確切性安全性殘留性局部炎癥反應(yīng)組織愈合影響臨床順應(yīng)性人/動(dòng)物血漿來(lái)源

凝血酶無(wú)確證性臨床研究有傳染病風(fēng)險(xiǎn)有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)蛋白殘留無(wú)無(wú)方便纖維蛋白粘合劑無(wú)確證性臨床研究有傳染病風(fēng)險(xiǎn)有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)蛋白殘留無(wú)無(wú)使用前需將2種成分混合；干燥創(chuàng)面使用；

影響手術(shù)視野可吸收止血紗布確證性臨床研究有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)有有有方便明膠海綿確證性臨床研究有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)有有有影響手術(shù)視野止血粉確證性臨床研究有免疫原性風(fēng)險(xiǎn)有有有影響手術(shù)視野；遇水之后容易堵塞重組人凝血酶確證性臨床研究無(wú)傳染病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)無(wú)無(wú)無(wú)方便4.Cheng,ChristineMetal.“A

reviewofthreestand-alonetopicalthrombinsforsurgical

hemostasis.”

Clinical

therapeuticsvol.

31,1

(2009):

32-41.5.Voils,

StacyA.“Thrombinproducts:economic

impact

of

immune-mediated

coagulopathiesand

practicalformularyconsiderations.”P(pán)harmacotherapyvol.29,7

Pt2

(2009):

18S-22S.6.

各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)1.

基本信息（國(guó)內(nèi)現(xiàn)有局部止血產(chǎn)

品比較

差異）1.

JArtifOrgans.2005;8(3):137-422.李玉基,史玉清.MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)中速即紗不良事件報(bào)告分析[J].中國(guó)藥物警戒,2013,10(5):312-314.3.郭偲,劉宏,周萌萌.醫(yī)用纖維蛋白粘合劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2016,

27(17):4.不良反應(yīng)結(jié)果

藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率：重組人凝血酶組3例(1.3%)

vs.

對(duì)照組4例(3.4%)

未發(fā)生與研究藥物相關(guān)的≥3級(jí)不良事件

未發(fā)生與研究藥物相關(guān)的死亡事件?藥品說(shuō)明書(shū)收載的安全性信息重組人凝血酶在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（分別為Ⅲ期臨床試驗(yàn)和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)）中評(píng)價(jià)了安全性

，其中

，313例使用1000

IU/mL或2000

IU/mL劑量重組

人凝血酶藥物的受試者中

，3例（1.0%）發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)

，分別為：纖維蛋白D-二聚體升高（1例

，0.3%）、血乳酸脫氫酶升高（1例

，0.3%）、惡心（1例

，0.3%）。上述不良反應(yīng)均為輕中度

，未發(fā)生重度及以上的不良反應(yīng)。重組人凝血酶（N=232)對(duì)照組(N=116)指標(biāo)例數(shù)%例數(shù)%基線(xiàn)檢測(cè)陽(yáng)性27/22212.211/1119.9用藥后抗體陽(yáng)性（包括基線(xiàn)水平增強(qiáng)、抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)）0/22203/1110.0364重組人凝血酶（N=232)對(duì)照組(N=116)指標(biāo)例數(shù)(%)例數(shù)(%)治療期間與研究藥物相關(guān)的AE3

(1.3%)4

(3.4%)免疫原性結(jié)果

無(wú)免疫增強(qiáng)ADA發(fā)生（基線(xiàn)檢測(cè)抗體為陽(yáng)性的患者

,用藥后抗體水平未發(fā)生進(jìn)一步升高的情況）

無(wú)免疫誘導(dǎo)ADA發(fā)生（基線(xiàn)檢測(cè)抗體水平為陰性的

患者，用藥后未發(fā)生抗體產(chǎn)生的情況）本品III期臨床研究顯示良好的安全性，未出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)、免疫原性及相關(guān)副作用2

.

安全性（說(shuō)明書(shū)收載信息及III

期

臨

床

數(shù)

據(jù)

）*安慰劑組有3例給藥前ADA檢測(cè)為陰性的受試者，在給藥后ADA檢測(cè)時(shí)結(jié)果為陽(yáng)性，滴度均為5（MRD=5），

從給藥前后樣品原始的S/N

（樣品平均信號(hào)值/板的陰性質(zhì)控）來(lái)看，并無(wú)很大的差異，該3例受試者的血清轉(zhuǎn)換有可能是由于樣品信號(hào)在閾值附近產(chǎn)生波動(dòng)所導(dǎo)致的治療期間與研究藥物相關(guān)的不良事件抗藥抗體檢測(cè)*ADA:抗藥抗體

重組人凝血酶在國(guó)外III期臨床研究中均無(wú)免疫增強(qiáng)或免疫誘導(dǎo)抗藥抗體

基線(xiàn)時(shí)便檢測(cè)到了抗體存在的患者中：重組人凝血酶組的198例的3例患者中

，有0例患者的抗體滴度在基線(xiàn)后增加

基線(xiàn)時(shí)抗體檢測(cè)為陰性的患者中：重組人凝血酶組的195例患者中

，有3例（1.5%）患者用藥后出現(xiàn)抗體（但這3例均不能中和天然人凝血酶抗體）

基線(xiàn)時(shí)便檢測(cè)到了抗體存在的患者中

牛凝血酶組的10例患者中，有8例患者的抗體滴度在基線(xiàn)后增加。

基線(xiàn)時(shí)抗體檢測(cè)為陰性的患者中：

牛凝血酶組的190例患者中，有35例（18.4%）患者用藥后出現(xiàn)抗體。

FDA在1996年對(duì)牛凝血酶發(fā)布黑框警告提示“具有牛凝血酶制劑抗體的患者不應(yīng)再暴露于這些產(chǎn)品”，這可能與抗牛凝血酶和/或因子V抗體形成有關(guān)，這些抗體可能與人因子V發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致出血、血栓、超敏反應(yīng)、凝血指

標(biāo)異常發(fā)生3牛凝血酶THROMBIN-JMI2（美國(guó)KING制藥公司）重組人凝血酶Recothrom（美國(guó)Baxter公司）1.澤普凝藥理毒理研究（審評(píng)資料）2.WilliamCChapman,etal.A

phase3,

randomized,double-blindcomparativestudyoftheefficacyand

safety

oftopical

recombinant

humanthrombinand

bovinethrombin

in

surgical

hemostasis.JAm

Coll

Surg,2007,

205(2):

256-65.3.THROMBIN-JMI說(shuō)明書(shū)2

.

安全性（境外重組人凝血酶和

動(dòng)物源

凝血酶

的安全

性信息

）牛凝血酶FDA黑框警告療效結(jié)果

重組人凝血酶相較于安慰劑表現(xiàn)出了顯著的止血療效（71.6%vs.44%），止血率差為27.6%（95%CI

[16.92%,38.36%]），止血率差的95%CI下限達(dá)16.92%

，超過(guò)預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值（10%）；

分層COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示：重組人凝血酶組可評(píng)價(jià)出血點(diǎn)的止血成功率是安慰劑組的2.036倍，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，重組人凝血酶組止血成功率較安慰劑組

的優(yōu)勢(shì)逐漸擴(kuò)大。重組人凝血酶（N=232)對(duì)照組(N=116)指標(biāo)可評(píng)價(jià)出血點(diǎn)完全止血率（mITT）止血率及95%CI71.6%(65.75%,77.36%)44.0%(34.93%,53.00%)校正分層因素后止血率差

(凝血酶-安慰劑)及其95%CI27.6%(16.92%,38.36%)p值<

0.0001III期臨床研究，入組擬行肝臟楔形切除或解剖性切除（開(kāi)腹或腹腔鏡均可）患者。接受隨機(jī)并使用研究藥物的受試者共348例，按2:1分為重組人凝血酶+明膠海綿組和

安慰劑組+明膠海綿，兩組分別接受重組人凝血酶1000

IU/mL或安慰劑聯(lián)合明膠海綿局部應(yīng)用于出血部位，給予研究藥物后，每30秒評(píng)價(jià)一次止血療效，直至出血點(diǎn)完

全止血或完成觀(guān)察，記錄止血觀(guān)察時(shí)間注：治療組

=重組人凝血酶+明膠海綿；對(duì)照組

=安慰劑+明膠海綿3

.

有效性

（國(guó)內(nèi)唯

一

通過(guò)III

期

臨

床

試

驗(yàn)

確

證

并

批

準(zhǔn)

上

市

的

局

部

止

血

藥

物

）III期臨床研究顯示：重組人凝血酶30秒起效、高效止血可評(píng)價(jià)出血點(diǎn)的止血時(shí)間曲線(xiàn)圖（mITT）可評(píng)價(jià)出血點(diǎn)完全止血率（mITT）近五年診療規(guī)范&指南&專(zhuān)家共識(shí)描述：

2024年《重組人凝血酶臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》

2024年《專(zhuān)家建議：局部止血?jiǎng)┰谏窠?jīng)脊柱手術(shù)中各種出血部位和情況下的應(yīng)用》

2022年《IUA立場(chǎng)聲明:血管外科圍手術(shù)期藥物及止血管理》

2023年《創(chuàng)傷失血性休克中國(guó)急診專(zhuān)家共識(shí)》

2022年《心臟大血管外科止血材料、藥物及血液制品應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》

2021年《出凝血功能障礙相關(guān)性腦出血中國(guó)多學(xué)科診治指南》

2020年《咯血診治專(zhuān)家共識(shí)》2022年

IUA（國(guó)際血管聯(lián)盟）：重組人凝血酶作為

局部止血藥推薦已被多部臨床診療規(guī)范、指南或?qū)＜夜沧R(shí)（如神經(jīng)外科、血管外科、急診、心臟外科、

呼吸等學(xué)科）推薦3

.

有效性（國(guó)內(nèi)外指南及專(zhuān)家共

識(shí)推薦

）n

主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)

國(guó)內(nèi)首家采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)

，首次實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的重組人凝血酶

生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平

，填補(bǔ)了該領(lǐng)域我國(guó)空白現(xiàn)狀

先進(jìn)的制劑配方

，可室溫儲(chǔ)存

，方便運(yùn)輸及儲(chǔ)存

重組人凝血酶在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的高效表達(dá)載體和生產(chǎn)工藝已獲得全球?qū)＠跈?quán)

本品為國(guó)內(nèi)首家獲批上市的境外已上市、境內(nèi)未上市生物制品樣品名稱(chēng)（非還原）泳道上樣樣品量重組人凝血酶

澤璟

批號(hào)：5120221102Lane

15

μg凝血酶凍干粉

市售1

批號(hào)：

230704-1Lane

25

μg凝血酶凍干粉

市售2

批號(hào)：159231001Lane

35

μg重組人凝血酶12600～4000

IU/mg復(fù)溶為1000

IU/mL后應(yīng)為無(wú)色澄明液體或略帶乳光；復(fù)溶時(shí)間小于3分鐘≥92.0%相關(guān)蛋白總和應(yīng)≤8.0%應(yīng)≤0.010%應(yīng)≤15pg/mg應(yīng)≤2.5

μg/mL2～25℃人血漿來(lái)源凝血酶2不低于100單位/mg溶解成500-1000單位/mL，復(fù)

溶時(shí)間小于10分鐘藥典無(wú)要求<10.0%含90%以上的血漿蛋白質(zhì)藥典無(wú)要求應(yīng)10

μg/mL2～8℃從SDS電泳圖上可見(jiàn)，另兩種畜血來(lái)源凝血酶雜蛋白較多，

目的蛋白很少(35kD處)

，而重組人凝血酶目的蛋白條帶單一

，且下方幾個(gè)弱條帶在先前研究結(jié)果中顯示均為重組人凝血酶相關(guān)蛋白(β-Thrombin和γ-Thrombin)

，純度顯著優(yōu)于市售畜血來(lái)源凝血酶。4.

創(chuàng)新性（首次實(shí)現(xiàn)了我國(guó)凝血

酶基因

重組產(chǎn)

品的重

大技術(shù)

突破）生物學(xué)比活性溶解性反相HPLC純度宿主蛋白殘留宿主DNA殘留磷酸三丁酯殘留存儲(chǔ)溫度重組人凝血酶純度顯著優(yōu)于市售動(dòng)物血來(lái)源凝血酶2重組人凝血酶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯著優(yōu)于人血漿來(lái)源凝血酶11.重組人凝血凝血酶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.人血漿來(lái)源凝血酶中國(guó)藥典2020版標(biāo)準(zhǔn)符合“保基本”

醫(yī)保基本原則

凝血酶屬于《國(guó)家基本藥物目錄》（2018版）、《國(guó)家臨床必需易短缺藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)清單》藥品

，屬于臨床必須治療