臨床藥代動力學25145第2章臨床藥代動力學臨床藥代動力學25145

概述藥物的體內過程藥代動力學基本原理臨床藥代動力學研究進展臨床藥代動力學25145第1節概述臨床藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱臨床藥動學，是應用動力學原理與數學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過程隨時間變化動態規律的一門學科。其中代謝與排泄合稱消除（elimination）。即研究體內藥物的存在位置、數量與時間之間的關系。臨床藥代動力學25145重要意義：預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案臨床藥代動力學25145體內藥物濃度隨時間變化的規律藥物在人體內吸收、分布、代謝、排泄，應用藥代動力學的原理設計和完善給藥方案。臨床藥代動力學25145第2節藥物的體內過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion藥物的轉運代謝（生物轉化）FreeBound靶組織SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結合型藥吸收排泄組織存儲Bound

Free藥效學毒理學分布藥物血管外靜注臨床藥代動力學25145定義吸收是指藥物從給藥部位進入體循環的過程1、吸收☆除了血管內給藥以外，吸收是藥物發揮治療作用的先決條件☆只有藥物吸收進入體循環，才能發揮其應有的治療作用臨床藥代動力學25145指藥物未經化學變化而進入血流的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。靜脈內給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

臨床藥代動力學25145影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收

2．胃排空速率胃排空速率主要受內容物影響

3．首關效應臨床藥代動力學25145藥物的理化性質：分子量、脂溶性、極性影響藥物吸收的因素首關消除：藥物的制劑：注射劑、片劑、膠囊、油劑給藥途徑：吸入、舌下、直腸、im、sc、Po機體狀態：年齡、性別、疾病、胃腸內容物后退2臨床藥代動力學25145首關效應（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經過滅活代謝而進入體循環的藥量減少現象。 臨床藥代動力學251452、分布藥物從血循環到達作用、儲存、代謝、排泄等部位定義臨床藥代動力學25145局部器官的血流量藥物與血漿蛋白結合率與組織結合親和力體液的PH值和藥物的解離度藥物的理化性質血腦屏障及胎盤屏障影響藥物在體內分布的因素后退2臨床藥代動力學25145弱酸性藥物多與白蛋白結合，堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結合，還有少數藥物與球蛋白結合結合是可逆性的，結合后藥理活性暫時消失，結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發生置換現象如香豆素類和羥基保泰松血漿蛋白結合率臨床藥代動力學25145protein-drugA90%bounddrugA10%freedrugB90%boundprotein-drugA80%bounddrugA20%free舉例臨床藥代動力學25145首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉移（再分布），如硫噴妥先在血流量大的腦中發揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉移，效應很快消失。局部器官血流量臨床藥代動力學25145組織的親和力有些藥物對特殊組織有較高親和力如碘集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼；有些分布多的組織不一定是靶組織如四環素與鈣絡合沉積于骨骼和牙齒臨床藥代動力學25145體液PH和藥物理化性質細胞內液PH為7，細外液為7.4。弱酸性藥物在堿性的細胞外液解離增多，易自細胞內向外轉運；弱堿性藥物則相反，在細胞內濃度高。Na2CO3解救Aspirin和巴比妥類藥物中毒臨床藥代動力學25145只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴散的方式通過血腦屏障臨床藥代動力學25145胎盤屏障(placentabarrier)幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環，妊娠期禁用對胎兒發育有影響的藥物后退2臨床藥代動力學25145胎盤屏障胎兒與母體循環系統之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應非常慎重，尤其頭三個月內。母體子宮基蛻膜胎兒絨毛膜母體血液子宮螺旋動脈子宮靜脈胎兒體循環胎盤屏障臨床藥代動力學251453、代謝定義：藥物進入體內后，在體內酶的作用下發生化學結構上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉化。代謝產物一般極性↑，脂溶性↓，易于排泄反映機體對外來藥物的處理能力Drug（原型）absorptiondistributiondrug（原型）drug（代謝型）metabolismexcretionexcretion臨床藥代動力學25145注意大多數藥物代謝后活性降低或失活；也有一些藥物經代謝后轉變成藥理活性物質是藥物體內酶的作用下從一種化學結構轉變為另一種化學結構的過程,也可稱為生物轉化。定義肝臟主要場所生物轉化藥理活性改變活化滅活保持原有活性產生毒性物質代謝產物一般極性↑，脂溶性↓，易于排泄反映機體對外來藥物的處理能力PhaseI藥物結合藥物無活性

活性

或

藥物親脂

親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結合結合內源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應代謝物結合代謝步驟和方式臨床藥代動力學25145生物轉化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。臨床藥代動力學25145Ⅱ相反應：為結合反應＋內源性物質結合物藥物一般極性下降，易于排出，為藥物在體內的滅活也有產生活性的結合反應異煙肼→乙酰肼，可引起肝臟損害。臨床藥代動力學25145

細胞色素P450單氧化酶系

圖肝微粒體藥物-代謝酶系統的主要組份

*示e和2H+來自NADH-黃素蛋白-細胞色素b5或來自NADPH-黃素蛋白臨床藥代動力學25145藥物的代謝影響因素1．年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規劑量就可能出現很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。

2．遺傳差異

不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態

肝功能減退影響藥物代謝臨床藥代動力學25145

4．藥物誘導和抑制

許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用，直接關系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續時間與強度。藥物代謝被減慢→酶抑制作用，酶抑制劑藥物代謝被促進→酶誘導作用，酶誘導劑①誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關。

臨床藥代動力學251454、排泄定義：藥物的原形或其代謝產物通過排 泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、膽汁、肺、唾 液、乳汁、汗腺排泄。1．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官臨床藥代動力學25145(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。(2)腎小管分泌：包括兩個主動轉運系統，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。兩個系統均為非特異性，可發生競爭性抑制。如丙璜舒抑制青霉素的分泌注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結合率影響臨床藥代動力學25145(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收

腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和藥物經腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收臨床藥代動力學251452．膽汁排泄肝臟至少有三個彼此獨立的載體主動轉系統，分別如下：①轉運陰離子(有機酸類如對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽離子(有機堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強心苷等肝臟排泌有機酸和有機堿至膽汁的機制也存在同類藥物相互競爭的現象

如丙璜舒抑制利福平的膽汁排泄臨床藥代動力學25145肝腸循環（hepatoenteralcirculation）藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收。臨床藥代動力學25145肝腸循環liverbilegallbladderGItrackblood臨床藥代動力學25145第3節藥代動力學基本原理房室模型速率過程藥代動力學參數及其意義藥代動力學參數計算臨床藥代動力學25145定義：為了定量地分析體內藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內某些部位的轉運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關在多數藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(opensystems)。1、房室模型即把機體看成一個系統，由一個或幾個房室組成抽象性相對性客觀性臨床藥代動力學25145房室模型的種類一室模型二室模型多室模型身體X0k中央室周邊室k12K21X0k10中央室周邊二室k12K21X0k10周邊一室k13k31后退1臨床藥代動力學25145

一室模型

(one-compartmentmodel)是最簡單的房室模型。假定身體為一同質單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態平衡。臨床藥代動力學25145二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內可有不同速率的分布過程，根據各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態的肌肉等血流供應較少的組織臨床藥代動力學251452、消除速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內空間轉運速度的特點。通常按藥物轉運速度與藥物量或濃度之間的關系，可將藥物在體內的轉運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。臨床藥代動力學25145一級動力學過程（恒比消除）機體內某部位的藥物消除速度與該時刻該部位的藥物濃度成正比。數學表達式：dc/dt=-kc

積分后：c=c0e-kt對數表達式：

lgc=lgc0-kt/2.303大多數藥物按一級動力學過程消除臨床藥代動力學25145一級速率過程

大多數藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉運，任一時刻體內藥量的消除速率與體內當時的藥量成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對數表示則時量曲線為直線臨床藥代動力學25145零級動力學過程（恒量消除）藥物在任意時刻的消除速率都是相等的，與體內的藥物濃度無關，即單位時間內消除的藥量相等。數學表達式：dc/dt=-k0

積分后：c=c0-k0t如：乙醇在體內的氧化過程后退1臨床藥代動力學25145零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。臨床藥代動力學25145

定義：藥物體內的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統飽和，表現為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)，亦稱為非線性消除動力學。米－曼氏速率過程臨床藥代動力學25145其公式為：式子－dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。臨床藥代動力學251453、藥代動力學參數及其意義

半衰期t1/2

表觀分布容積Vd

清除率CL

藥-時曲線與曲線下面積AUC

生物利用度BA

穩態血藥濃度Css臨床藥代動力學25145(1)消除半衰期（Half-life,T1/2）血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間定義

1.表明藥物消除快慢單次用藥后經過1個t1/2，體內藥物消除50%

經過5個t1/2，體內藥物消除97%2.制定給藥間隔時間的重要依據………..

一般每間隔一個t1/2給藥一次意義臨床藥代動力學25145零級消除動力學:t1/2=0.5

C0/k一級消除動力學:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變藥物在體內積蓄和從體內消除時程87.5%94%97%1、停藥后，約經5個t1/2，藥物可從體內基本消除；2、若按固定劑量、固定間隔時間給藥，或恒速靜脈滴注，約經4-5個t1/2基本達到穩態血藥濃度。后退2臨床藥代動力學25145Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated臨床藥代動力學25145注意事項：①肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，藥物可能在體內蓄積導致中毒。②重復給藥時由于某些藥物可能誘導肝藥酶或激發腎轉運機制，導致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲存藥物或產生活性代謝物，藥物的效應物半衰期可能明顯長于藥代動力學的消除半衰期。臨床藥代動力學25145體內藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C設想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設條件下藥物分布所需容積。數學概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內藥物總量與血藥物濃度的比例常數(2)

表觀分布客積

（apparentvolumeofdistribution，Vd）臨床藥代動力學25145意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結合率高、與組織結合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結合率低、與組織結合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環類抗抑郁藥等。臨床藥代動力學25145

推測藥物在體內的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C后退2臨床藥代動力學25145計算公式：(3)清除率每單位時間內能將多少容積血中的某種藥物全部清除干凈，用L/h，ml/min表示通常指總清除率，包括腎清除率和腎外清除率，不受血藥濃度影響，各藥均有正常值后退2臨床藥代動力學25145特點：①只要k和V不發生變化，盡管體內藥量隨時間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學意義，不同人對同一藥物的消除半衰期可有數倍之差，而Cl均相同。③整個機體對藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉化等。臨床藥代動力學25145(4)藥-時曲線與曲線下面積

(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標，以藥物的特征數量為縱坐標作出的各種曲線。若縱坐標取對數時作出的圖；則稱為半對數曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。臨床藥代動力學25145(5)生物利用度定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環的相對量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度臨床藥代動力學25145生物利用度的種類（AUC0→∞）血管外給藥（AUC0→∞）靜脈給藥絕對生物利用度=×100%×100%（AUC0→∞）受試制劑（AUC0→∞）標準制劑相對生物利用度=×100%臨床藥代動力學25145注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗是通過比較試驗藥品與標準藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個參數是否有差異同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產品B制藥公司生產的兩批產品后退2臨床藥代動力學25145(6)穩態血藥濃度

(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內上下波動，該范圍即稱為穩態濃度。此范圍的最大值稱為穩態時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩態時最小血藥濃度(Css)min。臨床藥代動力學251454、藥代動力學參數計算目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應當采取的模型。可先用半對數紙作圖，如見藥－時曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。臨床藥代動力學251455.藥物劑量的設計和優化

DosagedesignandOptimization根據靶濃度計算給藥劑量和制定給藥方案，藥后還應及時監測血藥濃度，調整劑量，以始終準確地維持在靶濃度水平。臨床藥代動力學25145(1)維持量（Maintenancedose）臨床多采用多次間歇給藥或是持續滴注，以使穩態血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。為了維持選定的穩態濃度或靶濃度，需調整給藥速度使進入體內的藥物等于體內消除藥物的速度。給藥速度：單位間隔時間的給藥量。給藥速度給藥速度靶濃度臨床藥代動力學25145某病人病情危急，需立即達到穩態濃度以控制，應如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量

臨床藥代動力學25145TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC

加大劑量臨床藥代動力學25145TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC

縮短給藥間隔時間臨床藥代動力學25145TimeTimeLogConcentration(2)負荷量（Loadingdose）后退1臨床藥代動力學25145第4節臨床藥代動力學研究進展群體藥代動力學及其臨床應用手性藥物的藥代動力學研究中藥藥代動力學研究臨床藥代動力學251451、群體藥代動力學及其臨床應用前提：從臨床實際治療環境及醫學倫理學出發，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴格的取樣時間研究治療藥物的藥代動力學往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動學的概念。臨床藥代動力學25145定義：群體藥代動力學（populationpharmacokinetics）

20世紀70年代由Sheiner等提出的將經典藥物動力學理論與統計模型結合起來的一種藥動學理論。它將病人的個體特征與藥物動力學參數聯系起來，作為病人臨床個體化給藥的依據。通過將一個群體中測得的一些基本藥動學參數（k、Vd、CL、F等），進行統計分析得到平均值和標準差，從而得到藥動學參數的群體分布。臨床藥代動力學25145Sheiner等在1977年首次提出非線性混合效應模型及群體藥代動力學的概念編制成計算機程序，稱NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)計算機軟件。臨床藥代動力學25145群體藥動學具有以下優點：(1)指導臨床有針對性地采集并利用常規監測數據，更具實用價值。

(2)取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受

(3)定量考察患者生理、病理因素對藥代動力學參數的影響，以及各種隨機效應。群體藥代動力學參數的估算對于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據所測得的血藥濃度來優化給藥有重要意義。

(4)群體藥代動力學原理適用于群體藥效學、群體藥動－藥效學(PK-PD)研究。臨床藥代動力學251452、手性藥物的藥代動力學研究手性異構體之間，除了某些光學特征之外，物理性質幾乎完全一致，化學性質也大致相同。然而盡管藥物的分子結構完全相同，但是不同的立體構象卻會導致其體內的藥代動力學過程的差異。cabzxycabxy手性分子a,b,c三個基團與受體x,y,z的結合點吻合手性分子只有a,b兩個基團與受體x,y的結合點吻合臨床藥代動力學25145

吸收過程中手性特征的影響①藥物在胃腸道的被動擴散，看不到手性對映體之間的差異。②當藥物的吸收有某種主動轉運方式參與時，對映體之間因立體構象的不同而與載體的親和能力存在差異，使得吸收后的