質子泵抑制劑的合理使用

內容質子泵抑制劑簡介1質子泵抑制劑的藥物相互作用2質子泵抑制劑的不良反應3質子泵抑制劑的合理使用42

一、質子泵抑制劑簡介3

質子泵抑制劑（proton-pumpinhibitons,PPIs）是胃酸分泌的高特異性抑制劑，它通過不可逆地與H+/K+-ATP酶(壁細胞泌酸所需的一種酶)結合，抑制基礎胃酸和刺激后的胃酸分泌，這種抑制作用有劑量依賴性及持續性。由于PPI作用于胃酸分泌循環的中末階段，所以它們幾乎可以完全抑制胃酸的分泌。PPIs具有起效快、抑酸作用強、作用維持時間長、毒性低等優點，成為全球最常用的處方藥和非處方藥之一，是目前治療酸相關消化系統疾病的主要藥物。概念4

第二代新藥奧美拉唑1988(注射、口服)蘭索拉唑(注射、口服)泮托拉唑(注射、口服)雷貝拉唑(口服)埃索美拉唑(注射、口服）萊米諾拉唑艾普拉唑(上市)替那拉唑二硫拉唑泰妥拉唑

第一代質子泵抑制劑品種5

質子泵抑制劑適應癥胃食管返流病消化性潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍）根除幽門螺桿菌上消化道出血卓-艾綜合征應激性潰瘍預防全身麻醉時及衰弱昏迷患者發生的酸吸入其他慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未獲廣泛認同均與胃酸相關6

質子泵抑制劑藥代動力學PPIs為前體藥，呈弱堿性，從小腸吸收入血進入壁細胞，在壁細胞酸性環境中活化，活性代謝產物同H+/K+-ATP酶結合，阻止胃酸釋放。主要在肝臟代謝（雷貝拉唑除外），經腎清除（蘭索拉唑除外）

口服吸收迅速，達峰時間2-4h起效時間：雷貝拉唑>蘭索拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑血漿清除半衰期:1~2h生物利用度:50%-80%蛋白結合率:95%-97%7

不同藥物的抑酸能力

抑制胃酸H2受體拮抗劑胃內PH﹥4時間為4h胃內PH﹥4時間為8h質子泵抑制劑

胃內PH﹥4時間為18hPPIs服藥一周均可抑制24h胃酸量的90%抗酸藥8

質子泵抑制劑夜間酸突破（NAB）指應用質子泵抑制劑的患者在夜間（22∶00pm～06∶00am）胃內pH值低于4且持續超過60分鐘的現象

NAB治療對策可根據不同疾病的pH值,①選擇PPI睡前加服H2-RA，②增加PPI劑量,每日2次服用，時間在早餐和晚餐前，因PPIs只有作用于食物，刺激胃壁細胞處于活性狀態時，才能獲得最大的抑酸效應，③選用第二代PPI。第一代PPI，夜間酸高峰癥狀較多見，也較嚴重。9

二、質子泵抑制劑與藥物相互作用10

使胃內PH值發生改變，影響其他藥物吸收。弱堿性藥物（酮康唑、伊曲康唑、吲哚美辛），胃內PH值↑，溶解度↓，吸收↓。弱酸性藥物（阿司匹林、地西泮），胃內PH值↑，溶解度↑，吸收↑。對酸不穩定藥物，在胃中破壞減少（地高辛水解減慢），藥物吸收和血藥濃度↑，中毒風險↑。緩、控釋制劑受到破壞，使藥物溶出增多胃酸有助于鐵劑、鉍劑、鈣鹽、VB12吸收，PH值升高吸收減少

抑制胃酸分泌影響11

PPIs均通過肝臟代謝，主要通過P450同工酶——CYP2C19和CYP3A4代謝，能影響其他經此同工酶代謝的藥物，反之酶的誘導劑和抑制劑也會影響PPIs的作用。

CYP2C19抑制劑中，PPI效果由強至弱排序依次為:奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑肝藥酶P450代謝影響12

奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑主要經酶代謝。雷貝拉唑主要經非酶代謝，少量酶代謝。泮托拉唑P450酶影響小

理論1、通過細胞液的轉硫酶來代謝，與P450酶系的親和力較低，藥物相互作用很少。

理論2、同時通過P450酶系第Ⅰ系統和第Ⅱ系統代謝，當與通過P450酶系代謝的其他藥物并用時，其代謝途徑可立即轉移至第Ⅱ系統，因而不宜發生藥物相互作用。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型對映體，對P450酶系的抑制作用較奧美拉唑輕，首過代謝率更低，抑酸強、持久，個體差異小PPIs代謝途徑13

奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080PPIs代謝途徑14

氯吡咯雷與PPIs氯吡格雷是前體藥物，只有約15%經CYP2C19、

CYP3A4代謝為活性物質（85%無活性），發揮抗血小板作用,受PPIs抑制CYP2C19作用，其代謝減慢，從而降低抗血小板活性，心血管事件發生率增加（50%）。奧美拉唑最明顯。美國FDA于2009-1-26與2009-11-27曾兩次發出警戒，氯吡格雷與PPI存在相互作用2010年3月12日，美國FDA再次向醫師、患者以及企業發出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:抗凝血藥氯吡格雷(波立維)具有潛在的因減效而增加心血管事件的風險15

心臟科醫師專家共識對于預防阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯合PPI

最近有研究提示，氯吡格雷長期聯合PPI治療會增加心臟事件發生率，因此應用時需全面評估受益和風險，個體化決定氯吡格雷聯合PPI治療的使用《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》16

他汀類藥物與PPIs他汀類藥物不良反應：橫紋肌溶解、血紅蛋白尿、急性腎小管壞死、腎功能衰竭辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性較高，經CYP3A4酶代謝氟伐他汀具水溶性兼脂溶性，受酶影響較小，普伐他汀非酶代謝，血藥濃度不受P450酶抑制劑影響

PPIs（蘭索拉唑、埃索美拉唑）競爭性抑制P3A4酶，升高他汀類藥物及其代謝產物的血藥濃度，可能發生肌病。17

大環內脂抗菌藥與PPIs紅霉素、克拉霉素為酶抑制劑，與PPIs合用，二者血藥濃度均↑，不良反應加大利福平為酶誘導劑，二者合用，使PPIs療效降低蘭索拉唑與克拉霉素，有發生舌炎、口腔炎和舌頭發黑的報道18

其他藥物與PPIs（奧美拉唑）與酶代謝（2C19、3A4）有關的藥物：苯二氮卓類（安定）、華法林、丙戊酸、苯妥英、環孢素、那韋類、咪唑類抗真菌藥、卡馬西平、普萘洛爾、胺碘酮、硝苯地平、西沙比利

有報道，合用埃索美拉唑40mg，使癲癇病人血漿苯妥英谷濃度上升13%。奧美拉唑抑制潑尼松轉化為活性形式，降低藥效注意治療窗窄的藥物，警惕不良反應增加19

三、質子泵抑制劑的不良反應20

消化：腹痛、脹氣、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、肝功異常神經：頭痛、頭暈、失眠代謝：VB12缺乏過敏：皮疹、水腫其他：肌痛、乏力、發熱--臨床用藥須知2010年版，藥品說明書藥物本身不良反應21

骨折的風險機制：鈣離子吸收障礙引起含鈣食糜到達小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環境使其中的鈣游離出來，成為可以吸收的離子鈣。PPIs的強力抑酸作用，破壞了胃和十二指腸上端的酸性環境，使鈣不能離子化而影響吸收。鈣長期吸收不足將引起血鈣濃度降低，導致骨質疏松，從而增加骨折的發生率。長期服用PPIs增加髖骨及其他部位骨折發生的風險。PPIs增加骨折的風險具有時間—效應和劑量—效應相關性。抑酸的影響22

對維生素B12吸收的影響食物中的維生素B12是與蛋白質相結合而存在的,胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離,游離出來后與R蛋白及內因子結合,到達回腸末端被吸收,因此,理論上,抑酸治療會影響食物中維生素B12的吸收,但實驗數據差異較大。有學者認為,在某些特定條件下,如奧美拉唑慢代謝者、幽門螺桿菌(Hp)陽性胃炎伴萎縮者以及長期大劑量服用者,PPI才會對維生素B12吸收產生影響。23

感染的風險胃酸的存在使得胃內環境不適合絕大多數病原微生物生存，從而為整個消化道提供了重要的非特異性保護。PPIs的抑酸作用破壞這一保護機制，可能增加感染的風險。主要集中在胃腸道和呼吸道兩個方面，有研究表明長期服用PPIs是肺炎、腹膜炎、耐萬古霉素腸球菌定植、念珠菌血癥的危險因素。24

胃腸道感染主要表現是腹瀉PPIs影響機制:1、正常情況下，胃內PH為1~2，足以滅活大部分隨食物進入胃內的細菌，阻止它們進入腸道，長期使用PPIs的人群，其胃內PH可達6-7，失去胃酸屏障，導致胃內細菌定值和腸道菌群過度生長。2、在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營養物質，尤其是蛋白質類增加，這些物質進入腸道，將促進某些細菌的生長，從而改變腸道菌群結構。3、PPIs有延長胃排空時間，降低胃內黏液粘度等作用，可消弱胃腸道的自我保護作用，增加胃腸道感染的可能性。

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質子泵抑制劑的不良反應肺部感染（HAP可能）PPIs影響機制抑酸作用引起的胃內pH升高不僅造成胃內細菌過度生長，帶菌胃液的反流還會繼發性地造成咽部細菌定植。當咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發生誤吸時，這些細菌就有可能進入下呼吸道繁殖，引起肺炎。除壁細胞以外，H+-K+-ATP酶在呼吸道也有表達，如喉部和肺內的腺體，PPIs對這些腺體的抑制可能也會降低呼吸道局部的非特異性免疫力。

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胃息肉的風險任何抑酸藥或疾病導致的低胃酸或無胃酸狀態均會引起血清胃泌素水平升高，長期應用PPIs的患者也不例外，可能增加胃息肉的發生率。一項研究發現，長期應用PPIs達32個月的231名患者中，7.3%發現了胃體息肉。這一現象被認為是胃黏膜在長期高胃泌素的刺激下發生的一種囊性改變。胃泌素對壁細胞有促生長作用，持續下去，腺囊將進一步增大，并最終發展成為息肉。但是胃息肉的發生率并不高，并且似乎沒有癌變傾向。目前沒有證據表明高胃泌素血癥會增加胃腺癌的發生率。27

致癌風險胃癌風險PPIs抑制胃酸，使胃內細菌總數增加，致使亞硝酸鹽轉化為致癌性的N—亞硝基化合物

，聯用VC或VE，可能限制亞硝酸化合物形成。在HP存在下，奧美拉唑誘導的這些作用最明顯。建議PPIs長期治療前先將HP根除。結直腸癌的風險胃泌素對結腸上皮有促生長作用，因此，生物學上有理由懷疑長期使用PPIs導致的高胃泌素血癥將刺激結腸上皮或其干細胞發生點突變、增生或癌變。28

萎縮性胃炎的風險幾乎所有的慢性胃炎都與H.pylori有關。PPI抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH上升，造成更適合H.pylori生存的局部微環境，導致H.pylori從胃竇向胃體遷移并更進一步侵入胃小凹深處。H.pylori的深入侵襲使得它與更多胃黏膜細胞進行接觸，加重炎癥反應，從而加快萎縮性胃炎發展的進程。只有當H.pylori存在時，長期使用PPI才會引起慢性炎癥和萎縮的加劇，而H.pylori陰性患者中未觀察到此效應。29

第五十五期《藥品不良反應信息通報》（2013年8月）警惕質子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風險以及與氯吡格雷的相互作用打破了長期以來認為PPI是安全的觀點在有明確適應癥的情況下，服用常規劑量PPI是安全、必要的！不安全因素來自于大劑量、長期使用30

四、質子泵抑制劑的合理使用31

使用原則能口服給藥的不注射給藥，特別對住院患者而言。PPI在酸性環境中不穩定，所以口服劑型必須使用腸溶片（膠囊），服用時需注意整片吞服，不應壓碎或咀嚼，以防止藥物顆粒過早在胃內釋放而影響療效。對不能吞咽的患者壓碎給藥不可取，埃索美拉唑（微丸工藝）可整片溶于水中，待其自然崩解服用，不可將片壓碎。餐前15min~30min為最佳給藥時間長期使用可導致鈷胺素缺乏，補充VitB12因本藥會掩蓋胃癌的癥狀，所以須先排除胃癌，方可給藥32

PPIs為弱堿性藥物，與酸性藥物接觸不穩定，易分解變色，在Nacl溶液中較葡萄糖溶液中穩定,注射制劑使用專用溶劑或Nacl注射液溶解和稀釋，滴注體積100ml為宜，配制液在3~4小時內使用,靜滴過程中注意避光。盡管PPIs血漿半衰期較短，但由于藥物在胃壁細胞內同H+/K+-ATP酶共價結合，所以抑制分泌的作用可以持續到服藥后36-72小時,非高抑酸要求可qd給藥。33

PPIs胃潰瘍十二指腸潰瘍根除HP反流性食管炎消化性潰瘍出血（靜脈）卓-艾綜合征奧美拉唑20mg/d4-8周20mg/d2-4周√20-60mg4-8周靜脈40mg12h*3天，首劑加倍初始60mgqd調20-120mg蘭索拉唑30mg/d4-6周30mg/d4周30mg1-21-2周30mg/d8-10周最大120mg泮托拉唑40mg/d4-8周40mg/d2-4周40mgbid1-2周40mg/d4-8周靜脈40mgqd√雷貝拉唑20mg/d6-12周10-20mg/d4-8周√20mg/d4-8周√埃索美拉唑√√20mgbid40mg/d√臨床用藥須知，2010年版給藥劑量34

病因：以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥、或其他抗血小板聚集藥物止血凝血與PH相關

PH﹥7.0血小板凝聚正常

PH﹤5.4血小板不能聚集

PH﹤4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊。

胃內pH＞4的時間是決定質子泵抑制劑抑酸效應的關鍵因素

非靜脈曲張性上消化道出血ANVUGIB35

藥物治療機制：抑酸藥能提高胃內pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍療效：PPIs的止血效果顯著優于H2RA，它起效快并可顯著降低再出血的發生率。用藥時機：盡可能早期應用PPIs，內鏡檢查前應用PPIs可以改善出血病灶的內鏡表現，從而減少內鏡下止血的需要。內鏡介入治療后，應用大劑量PPIs可以降低患者再出血的發生率，并降低病死率36

用法用量：出血量大患者，靜脈PPIs首劑加倍后，以8mg／h速度持續輸注72h（泵入），維持胃液PH﹥6。基層醫院可采用靜脈輸注PPIs首劑加倍，標準劑量q12h維持。在出血停止后，應繼續應用抗潰瘍藥物，直至潰瘍愈合。推薦使用的藥物有PPIs、H2RA等，療程為4-6周。

止血藥物：止血藥物對ANVUGIB的療效尚未證實，不推薦作為一線藥物使用，對沒有凝血功能障礙的患者，應避免濫用止血藥物。抗菌藥物：上消化道大量出血患者，白細胞計數常可升至10～20×109/L，一般血止后2～3天即可恢復至正常。患者白細胞計數升高主要考慮是由潰瘍出血引起，不需使用抗菌藥物。《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2009，杭州》37

藥物治療：降低門脈壓力的藥物是藥物治療方案的基礎，血管加壓素及其類似物聯用或不聯用硝酸酯類藥物，包括垂體后葉素、血管加壓素、生長抑素。H2RA和PPIs提高胃內PH，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血。可以作為輔助治療藥物抗菌藥物：活動性出血時常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，預防性使用抗生素有助于止血，并可減少早期再出血及預防感染，肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應短期應用抗菌藥物。《肝硬化門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張出血的防治共識》門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張破裂出血38

消化性潰瘍PU抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPIs是首選藥物。胃內酸度降低與潰瘍愈合有直接的關系。PU治療通常采用標準劑量的PPIs，每日1次，早餐前半小時服藥。使胃內pH值升高≥3，每天維持18～20h，治療十二指腸潰瘍療程為4周，胃潰瘍為6～8周，通常內鏡下潰瘍愈合率均在90％以上。新一代的PPI抑酸作用更強，緩解腹痛等癥狀更為迅速。對幽門螺桿菌（HP）陽性的PU，應根治HP治療，抗HP結束后應用PPIs至療程結束。

《消化性潰瘍病診斷與治療規范建議》39

黏膜保護劑胃潰瘍常用黏膜保護劑治療。在胃酸的作用下，鉍劑、鋁劑以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面并發揮抗幽門螺桿菌的作用。當患者同時口服PPIs和黏膜保護劑時，黏膜保護劑會因為失去酸性環境而不能發揮有效作用，而抑酸劑也會因黏膜保護劑而影響其藥效。二者合用，

PPIs應在服用黏膜保護劑前半小時或服用后1小時服用。40

藥物相關性潰瘍PPIs是防治非甾體抗炎藥（NSAID）潰瘍的首選藥物。水溶性越高的NSAID（阿司匹林）造成的損傷越典型，對胃粘膜屏障的破壞與劑量相關。阿司匹林腸溶劑仍有形成潰瘍的可能，只是可能性更小。對NSAID所致潰瘍，如有可能，建議停用NSAID藥物。不能停用NSAID藥物者，在治愈和預防潰瘍的發展方面，PPIs的效果顯著優于H2RA。H2RA僅能預防NSAID十二指腸潰瘍的發生，但不能預防NSAID胃潰瘍的發生。《消化性潰瘍病診斷與治療規范建議》41

對于需要服用NSAID且有消化性潰瘍出血病史的關節炎患者，使用傳統的NSAID聯合PPI或者單獨使用環氧合酶-2(COX-2)抑制劑（美洛昔康、塞來昔布）都有很高的再出血風險，選擇性COX-2抑制劑合用PPI是目前最佳的方案.對有心臟病危險者不建議使用COX-2抑制劑。為預防血管栓塞，對于存在潰瘍出血高危人群來說，低劑量阿司匹林聯合PPI比單用氯吡格雷更加安全，成本更低。

《2010年國際共識》42

十二指腸球部潰瘍胃潰瘍H.pyloriNSAIDCancer

Other92%70%5%1%2%25%3%2%根除幽門螺桿菌HP潰瘍主要與H.pylori有關43

一線方案：三聯療法方案：口服，PPIs標準劑量+阿莫西林1g+克拉霉素0.5g/bid，有效率約為88-95%（對青霉素過敏可用甲硝唑0.4替代阿莫西林）療程：7d-14d，有效率隨療程增加，推薦10天療法。服藥方法：PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用。對于首次根治失敗者，應采用二、三線方案鉍劑四聯療法，鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素/bid，療程10-14天。標準劑量：埃索美拉唑20mg、雷貝拉唑10mg（共識推薦20mg）、蘭索拉唑30mg奧美拉唑20mg，泮托拉唑40mg。枸椽酸鉍鉀220mg、果膠鉍240mg

《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識2012》44

胃食管反流病GERDPPIs能持久抑制胃酸分泌，故能很好治療GERD。PPIs對食管炎的治療較H2RA更快更有效。PPIs在第4周和第8周時對各種食管炎的治愈率至少為65%-90%。對于GERD治療，維持PH>4的時間不應少于18h。奧美拉唑、蘭素拉唑、泮托拉唑維持胃內PH>4的時間較雷貝拉唑、埃索美拉唑較短，因此后者在治療此疾病上具有更大優勢多潘立酮和抑酸藥物聯合治療GERD和胃潰瘍可增加療效。但是促動力藥可加速胃腸蠕動，從而減少抑酸劑的吸收。同時抑酸劑會降低促動力藥的生物利用度。如必須合用，兩藥應至少間隔1小時

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應激性潰瘍SU防治建議最常見的應激源有：1、重型顱腦外傷；2、嚴重燒傷3、嚴重創傷及各種困難、復雜的大手術術后；4、全身嚴重感染；5、多臟器功能障礙綜合征(MODS)和／或多臟器功能衰竭(MOF)；6、休克，心、肺、腦復蘇術后；7．心腦血管意外；8．嚴重心理應激，如精神創傷、過度緊張等；

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應激性潰瘍的高危人群

1、高齡(年齡≥65歲)；

2、嚴重創傷(顱腦外傷，燒傷，胸、腹部復雜、困難大手術等)；

3、合并休克或持續低血壓；

4、嚴重全身感染；

5、并發多器官功能障礙綜合癥、機械通氣>3d；

6、重度黃疸；

7、合并凝血機能障礙；

8、臟器移植術后；

9、長期應用免疫抑制劑與胃腸道外營養；

10、1年內有潰瘍病史。

SU的發生大多集中在原發疾病產生的3-5d內，少數可延至2周應激性潰瘍SU防治建議47

藥物預防術前預防：對擬作重大手術的病人，估計術后有并發SU可能者，可在圍術前1周內應用口服抑酸藥，PPIs標準劑量1次／d，H2RA標準劑量2次／d。對嚴重創傷、高危人群的預防：應在疾病發生后靜脈滴注PPIs，使胃內pH迅速上升至4以上。停藥時間：我國《應激性潰瘍防治建議》尚未明確預防SU停藥指征，美國急診醫生多以患者可耐受腸道營養、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為指征。粘膜保護劑：有硫糖鋁、前列腺素E等，用藥時間不少于2周。

《應激性潰瘍預防在臨床中的重要性專家研討會》2002應激性潰瘍SU防治建議

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特殊人群用藥妊娠期用藥安全性分級：奧美拉唑C類，其他PPIsB類哺乳期婦女：乳汁排泄，慎用小兒用藥的安全性尚未確定，不推薦使用因為兒童生理與成人差異很大，肝藥酶系統發