病例對照研究

case－controlstudy教學目的掌握病例對照研究的基本原理、優(yōu)缺點及適用范圍熟悉病例對照研究的設(shè)計要點和實施方法1843年Guy向統(tǒng)計學會報告-最早病例對照研究

分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作

最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年LaneClaypon報告

生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究研究簡史1947年Schreck和Lenowitz

包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell

輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill

吸煙與肺癌的研究研究簡史20世紀60年代以來孕婦服用反應停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系研究簡史

內(nèi)容基本原理研究類型

研究設(shè)計與實施資料的整理與分析常見偏倚及其控制優(yōu)點與局限性7基本原理以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復查病史，收集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。8a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對照b/(b+d)9暴露暴露（exposure）是指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素或具備某些特征或處于某種狀態(tài)。這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。暴露因素可以是機體特征，也可以是體外的；可以是先天的、人體固有的，也可以是后天獲得的。暴露因素可以是疾病的危險因素，也可以是保護因素。

10病例對照研究的設(shè)計類型

成組病例對照研究匹配病例對照研究巢式病例對照研究11病例與對照不匹配按照一定的原則與標準，在規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定數(shù)量的研究對象，組成病例組與對照組進行研究。這種設(shè)計類型的研究稱為成組病例對照研究。在這種類型的病例對照研究中，一般對照組的人數(shù)應等于或多于病例組人數(shù)。此外沒有其它任何特別的限制與規(guī)定。12病例與對照匹配匹配或配比?（matching）即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是在兩組比較時排除匹配因素的干擾。匹配分成成組匹配和個體匹配13病例與對照匹配成組匹配又稱頻數(shù)匹配匹配因素所占的比例在兩組相同。個體匹配以病例和對照的個體為單位進行匹配。該匹配方法是指按照匹配因素為每一病例配上一個或一個以上適宜的對照。其中1∶1匹配又稱配對（pairmatching）。14匹配過頭?（overmatching）在以匹配方法選擇對照時，匹配因素或稱匹配變量必須是已知的混雜因素，或有充分理由懷疑其為混雜因素。否則，若把不必要的變量列為匹配因素時，不但達不到匹配的目的，降低研究效率，掩蓋研究因素與疾病之間的真正聯(lián)系，還可增加工作難度與研究成本。這種情況稱為匹配過頭或匹配過度。匹配的注意事項慎重選擇匹配因素可疑病因不可作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4避免“匹配過度（over-matching)”匹配的目的提高研究效率控制混雜因素16病例對照研究用途探索疾病的可疑危險因素檢驗病因假說

提供進一步研究的線索17病例對照研究特點①觀察性研究；②設(shè)立對照組；③縱向的、回顧性的、由果及因；④該方法可探索疾病的危險因素，建立或初步檢驗病因假設(shè)，而一般不能確證暴露與疾病是否存在因果關(guān)系。18病例對照研究設(shè)計和實施復習文獻和提出假設(shè)病例與對照的選擇樣本含量的估計資料的來源與收集方法寫出研究報告19實施要點－研究對象的選擇

進行病例對照研究時，病例組與對照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對照組則能代表其所出自的總體。

20病例組的選擇

確診的病人病例的正確診斷是防止錯誤分類偏倚的關(guān)鍵。要規(guī)定明確、統(tǒng)一的疾病診斷標準，所選病例組的成員均應符合規(guī)定的診斷標準。在制訂診斷標準時，應采用國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一使用的標準。應盡可能采用靈敏度與特異度均較理想的檢查方法，作為某種研究疾病診斷的執(zhí)行標準。

21病例組的選擇?新發(fā)病例（incidencecase）在病例對照研究中最好選擇此種病例。優(yōu)點：對危險因素的暴露經(jīng)歷回憶可靠，病案和有關(guān)疾病的各種信息易于獲得。新發(fā)病例發(fā)病時間短，易于辨認病前的環(huán)境條件、生活行為等，回憶暴露史清晰、可靠各種醫(yī)療、職業(yè)史等記錄資料也易獲得新發(fā)病例尚未明顯受到?jīng)Q定生存因素的影響時間花費長。22病例組的選擇?現(xiàn)患病例（prevalencecase）由于發(fā)病時間長，在回憶過去的暴露情況時可能易出現(xiàn)偏差，并且此種病例是發(fā)病病例中的幸存者，已經(jīng)過了影響生存因素的考驗。如果影響新發(fā)病例與現(xiàn)患病例的因素不同，選用現(xiàn)患病例，則可能會導致錯誤的結(jié)論。先天畸形、非致死性的慢性病（肥胖、高血壓－不了解準確的發(fā)病時間）23病例組的選擇死亡病例其暴露史的獲得往往是由他人代述的，出現(xiàn)偏差的可能性會更大。因此，一般情況下不用死亡病例，但特殊情況例外。24病例組的選擇為了增加病例組和對照組在除研究因素以外的其它因素方面具有較好的均衡性或研究實施的可行性，在選擇研究對象時亦可對病例和對照的其他特征進行限定。

25病例組的來源－醫(yī)院從醫(yī)院選病例，應明確規(guī)定某所或若干所醫(yī)院在一定時期內(nèi)確診的全部病例，或其隨機樣本。在醫(yī)院內(nèi)選病例，來源多，易收集，病例合作性好，資料較可靠。但病人對醫(yī)院，或醫(yī)院對病人都可能存在一定的選擇性，故易產(chǎn)生選擇偏倚。從醫(yī)院中選病例時應特別注意在病情輕重、病期早晚等方面的代表性。

26病例組的來源－人群一般指某人群在一定時期發(fā)現(xiàn)的病例或其樣本。從人群中選病例其代表性較好但病例往往不易收集，合作性差，實際執(zhí)行時往往困難較多。

27病例組的來源

－疾病（死亡）報告、登記系統(tǒng)

一個地區(qū)的疾病報告、死亡報告、或保險公司的病例、死亡記錄等，亦均可作為病例對照研究的病例來源。應用此類來源選擇病例時，應注意資料的完整性，是否符合有關(guān)的標準與要求等。可選擇在特定時間內(nèi)的所有某病病例、死亡病例或其樣本進行研究。

28對照組的選擇

對照組的選擇原則

:來自于產(chǎn)生病例的人群1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組的可比性

5．盡可能設(shè)立多種對照

29對照組的來源

1．與病例同一醫(yī)院的患其他疾病的患者。2．產(chǎn)生病例的一般人群的隨機樣本。3．與病例同一隊列的非病例。4．病例的鄰居親屬、朋友、同事、同學等。5．自以上兩種或兩種以上不同來源選擇對照。30人群對照優(yōu)點：避免選擇偏倚直接描述分布不足花費高，耗時病例與對照有不同的回憶偏倚程度31醫(yī)院對照優(yōu)點易尋找，集中應答率高缺點對照所患疾病與研究疾病的病因可能相同冠心病、口腔癌與飲酒低估飲酒與口腔癌同樣存在選擇偏倚32樣本大小估計?

影響樣本大小的因素1．研究因素的人群暴露率估計值，一般可用對照組的暴露率（P0）來代替。2．估計的研究因素與研究疾病的相對危險度（RelativeRisk,RR）或比值比（OddsRatio,OR）。3．所允許犯假陽性錯誤的概率α。4．所希望達到的檢驗把握度（1-β）。方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式(病例組與對照組人數(shù)相等）病例組暴露率對照組暴露率例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0α=0.05

把握度＝0.90

問需要多少病例與對照?35資料收集

因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。因素的規(guī)定：調(diào)查前有明確的規(guī)定（定量、分級）因素的收集：病例組與對照組的調(diào)查項目相同。最好有記錄或材料作依據(jù)。客觀指標更好。

36暴露信息的內(nèi)容

暴露信息的正確收集是病例對照研究資料收集的重要任務。流行病學研究中的暴露包括研究對象在外環(huán)境中接觸的某些因素，如化學的、物理的、生物學的因素等，以及機體本身具有的生物學、社會學、心理學特征等等。收集的信息包括所研究的危險因素、可疑危險因素，保護因素、潛在的混雜因素等等。

資料的分析描述性統(tǒng)計統(tǒng)計推斷3738資料分析

病例對照研究資料的基本分析方法是比較病例與對照組中研究因素暴露的比例，估計研究因素與疾病發(fā)生的危險度。控制潛在混雜因素的混雜作用，從而對研究因素與疾病的關(guān)系做出正確的估計。

39成組設(shè)計不分層資料

表4

病例對照研究資料整理表研究因素暴露病例對照合計＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t40成組設(shè)計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照組的暴露比例（）有無統(tǒng)計學差異。41成組設(shè)計不分層資料吸煙史病例對照合計吸煙41(a)28(b)69(N1)不吸煙19(c)32(d)51(N0)合計60(M1)60(M0)120(T)吸煙與肺癌關(guān)系的病例對照研究=5.76p=0.016

42成組設(shè)計不分層資料聯(lián)系強度測量

-比值比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比值與對照組的暴露比值之比。

比值（odds）

是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

43比值比(OR)病例組的暴露比值為/=a/c；

同理可獲得對照組的暴露率比值為b/d。前例OR=ad/bc=2.47

44在發(fā)病率低的情況下，OR可以用來估計相對危險度。如果暴露組和非暴露組發(fā)生某病的概率都很小，即：1－P1≈1，1－P2≈145OR

與相對危險度（RR）

OR?的含義與相對危險度（RR）相同，即暴露組發(fā)生疾病的危險性為非暴露組的多少倍。RR的本質(zhì)為率比（rateratio），即暴露組與非暴露組發(fā)病率（或死亡率）之比。但是在通常情況下，病例對照研究一般不能獲得發(fā)病率資料，只可計算OR。

當所研究疾病的發(fā)生率小于5%時，OR是RR的極好近似值

46表6不同發(fā)病率和OR時的RROR發(fā)病率0.20.10.050.0121.71.81.9232.12.52.72.942.53.13.5352.83.64.24.86344.85.773.24.45.46.683.34.75.97.593.556.48.3103.65.36.99.247OR的可信區(qū)間估計

Miettinen法：

ORL,ORU==(1.18-5.18)

Woolf法：ORL,ORU=exp(lnOR±1.96)=(1.19-5.14)

48匹配設(shè)計資料分析（１:1）

表91∶1匹配病例對照研究資料整理表對照病例對子數(shù)暴露史(+)暴露史(－)暴露史(+)暴露史(－)對子數(shù)acbda+bc+da+cb+dn49匹配設(shè)計資料分析（１:１）

==OR=c/b

50匹配設(shè)計資料分析（１:１）

表10外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系配對資料對照病例對子數(shù)暴露史(+)暴露史(－)暴露史(+)暴露史(－)對子數(shù)27(a)29(c)3(b)4(d)30(a+b)33(c+d)56(a+c)7(b+d)63(n)51匹配設(shè)計資料分析（１:１）

==19.53，p<0.005

OR=29/3=9.67OR95%可信區(qū)間

:

ORL,ORU===3.56~26.2452病例對照研究中的偏倚與控制

病例對照研究是一種回顧性的觀察性研究，各類偏倚均易產(chǎn)生，如若不能有效防止，可嚴重影響研究結(jié)果的有效性（validity）。偏倚可發(fā)生在病例對照研究的設(shè)計、實施、分析乃至推論的各個階段。

53選擇偏倚

入院率偏倚（admissionratebias）

亦稱伯克森氏偏倚（Berkson’sbias）?，是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對象時，由于入院率的不同而導致的偏倚。不同疾病在某一類醫(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術(shù)專長，患者所患疾病的嚴重程度，患者的經(jīng)濟狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率。因此，若在醫(yī)院內(nèi)選擇研究對象進行病例對照研究時，這種偏倚出現(xiàn)的可能性較大。54選擇偏倚現(xiàn)患病例—新病例偏倚（Prevalence-incidencebias）

又稱奈曼偏倚（Neymanbias）?。如果研究對象選自現(xiàn)患病例，可能會得到更多的信息，但其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而可高估某些暴露因素的病因作用。此外，某些疾病的幸存者可能已改變了原先的生活習慣，從而降低了某危險因素的水平，或當其被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，從而導致對某因素與疾病關(guān)聯(lián)的錯誤估計。

55選擇偏倚檢出偏倚

或稱檢出癥侯偏倚（detectionsignalbias）?。指某因素與某疾病在病因?qū)W上雖無關(guān)聯(lián)，但由于該因素的存在而引起該病癥狀或體征的出現(xiàn)，從而使患者及早就醫(yī)，使該群體有較高的檢出率，以致得出該因素與該疾病相關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論。在對一些慢性疾病如腫瘤、動脈硬化、結(jié)石等進行病因研究時，這種偏倚的意義特別重要。

56選擇偏倚易感性偏倚（susceptibilitybias）

研究對象是否暴露于某一可疑致病因素，既與各種客觀因素有關(guān)，也與研究對象的主觀因素有關(guān)。這些因素可能直接或間接的影響觀察人群或?qū)φ杖巳簩λ芯考膊〉囊赘行裕瑢е履骋蛩嘏c某疾病間的虛假聯(lián)系，由此而產(chǎn)生的偏倚稱為易感性偏倚。如在對職業(yè)性疾病研究中的健康工人效應?（healthyworkereffect）等。

57選擇偏倚的控制

主要應通過科學的研究設(shè)計和認真的實施，避免其發(fā)生。研究者對在研究中可能會出現(xiàn)的各種選擇偏倚應有充分的了解、掌握。嚴格掌握研究對象納入與排除的標準。盡量采取多種對照。

58信息偏倚

信息偏倚又稱觀察偏倚（observationalbias），是指在研究的實施階段自研究對象獲取研究所需要的信息時所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。信息偏倚可來自于研究對象、研究者本身，也可來自于用于測量的儀器、設(shè)備、方法等。信息偏倚的表現(xiàn)是使研究對象的某種特征被錯誤分類,如暴露于某因素者被錯誤的認為是非暴露者，某病的患者被錯誤的認為是非患者等等。

59信息偏倚回憶偏倚（recallbias）

回憶偏倚是指研究對象在回憶某些因素的暴露史時，由于在準確性和完整性上的差異所導致的系統(tǒng)誤差。回憶偏倚在病例對照研究中最常見?，其產(chǎn)生與以下原因有關(guān)：調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低，未給研究對象留下深刻的印象而被遺忘；調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情，研究對象記憶不清；研究對象對調(diào)查的內(nèi)容或事件關(guān)心程度不同，因而回憶的認真程度有異等。

60信息偏倚測量偏倚（detectionbias）

測量偏倚指對研究所需指標或數(shù)據(jù)進行測定或測量時產(chǎn)生的偏差。如所用儀器、設(shè)備校正不準確，試劑不符合要求。使用方法的標準或程序不統(tǒng)一，分析、測試條件不一致，以及操作人員的技術(shù)問題等等，均可導致測量結(jié)果的不正確，使測量結(jié)果偏離真值。所用調(diào)