重癥藥疹的一些問題前言藥疹是最常見的藥物過敏反應之一,是通過注射、內服、吸入等途徑使用藥物,引起的多種類型的皮膚黏膜反應。藥疹類型有多形紅斑型、重癥多形紅斑型、Steven-John-son綜合征型(SJS)、中毒性表皮壞死松解型(TEN)、蕁麻疹型、猩紅熱樣或麻疹樣型、剝脫性皮炎或紅皮病型、固定型、紫癜型、濕疹樣型、光敏皮炎型、扁平苔癬樣型、痤瘡樣疹、血管炎型、急性泛發性發疹型膿皰病型等。本文重點討論病情嚴重、危及患者生命、需住院治療的重癥多形紅斑型藥診、SJS及TEN型藥疹。從多形紅斑到重癥多形紅斑,再到SJS,再到TEN,病情逐漸加重。重癥多形紅斑與SJS是否屬同一種類型,近年的文獻有爭論。但多數文獻還是將二者分別敘述,即認為二者是有區別的。多形紅斑病程1~4周,為急性自限性,對稱分布,易復發。損害限于皮膚或有一處黏膜,常為口腔黏膜,有糜爛;單個皮損至少持續1周。皮損圓形,邊界清楚,尼氏征陰性;愈合后無疤痕,可有炎癥后色素沉著。皮損面積小于10%體表面積。重癥多形紅斑型藥診前驅癥狀持續1~14天,呈流感樣癥狀,可突然高熱,全身大皰,皮損與多形紅斑類似,但更廣泛;具典型的肢端靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮損,可見水皰,有至少2處黏膜損害,可在皮損同時或先后于皮損發生;臟器受累少見,可累及肺、食道、腎臟。死亡率5%~10%[6]。SJS的特點SJS皮損多發生于面部及軀干,為融合性泛發性紫癜性斑疹或變平的非典型靶樣皮疹,或在紫紅斑或扁平不典型的靶形損害之上的廣泛小水泡;尼氏征陽性;癢,皮膚明顯觸痛,軀干比四肢多見;表皮剝脫范圍<10%體表面積;常伴發熱等全身癥狀及多器官受累。SJS的特點黏膜有至少2處的糜爛等損害,常見于唇、頰、腭及生殖道黏膜,唇部常覆蓋有特征性血痂,常導致進食及呼吸困難,流大量涎液;更重者累及牙齦、舌、喉、鼻腔、咽部、食道及呼吸道。最重者(占40%)累及球瞼結膜、肛門生殖器黏膜;疤痕愈合形成眼瞼外翻,重者致盲;喉、食道、氣管、肛門生殖道狹窄;可伴全身癥狀及多器官受累,死亡率10%。大皰性表皮壞死松懈性藥疹SJS與TEN重疊的皮損具SJS及TEN中所見特點,除黏膜損害外,表皮剝脫范圍在10%~30%。重癥多形紅斑、SJS及TEN的比較見表1。多形紅斑是否進展為重型不可預料。粒細胞減少預示預后不良,因為感染機會明顯增加。獲得性免疫功能喪失綜合征(AIDS)患者發病率明顯升高。預測死亡率

2000年Bastuji-GarinS建立了SCORTEN評分[7],用于評價病情嚴重程度及預測死亡率。首次評分應在患者入院后24小時內完成,入院第三天應再次評分。隨分值增長,死亡率迅速增加[3,7]。其它增加死亡率的因素有血小板減少、白細胞減少、未及時入院、入院前使用過抗生素或皮質類固醇激素等。SCORTEN評分標準共7項,每1項1分:①年齡>40歲;②心率>120次/分;③存在惡性腫瘤(包括血液系統);④入院第一天表皮剝脫面積占體表面積>10%;⑤血尿素氮>10mmol/L;⑥血糖>14mmol/L;⑦血CO2<20mmol/L。4治療TEN的治療有兩個關鍵:首先是盡早停用致敏藥物,停藥越早,預后越好;其次是盡早進入燒傷治療單元,這有利于控制大面積皮膚損傷,明顯提高存活率,此觀點逐漸得到越來越多學者的推崇[2,3]。來自燒傷治療中心的報告:15例TEN未用輔助治療,如大劑量靜脈用免疫球蛋白、環孢素等,而只用燒傷治療治療TEN治療主要策略為一般治療,包括:植皮;補液、糾正電解質紊亂;飲食療法;注意眼部、呼吸道護理;保持水電解質平衡、營養及止痛;控制感染所用抗生素的選擇,應依據反復多次多種標本細菌培養結果,如皮損分泌物、尿液、咽拭子、痰液、血液等;抗生素的經驗性或預防性治療可致耐藥而增加死亡率;大量的皮損滲出導致藥物的喪失,故抗生素用量應偏大[10]。治療是否將皮質類固醇激素用于治療TEN,支持使用皮質類固醇激素治療TEN者則認為,早期大劑量使用或沖擊治療是有效的,如靜脈用強的松1·5mg/(kg·d),連續3天,可以控制病情。使用皮質類固醇激素治療TEN,死亡率低于SCORTEN預測[15]。來自法國和德國的迄今最大的隊列研究的結論是:激素治療明顯降低死亡率,281例TEN,死亡率為22%。靜脈用免疫球蛋白治療已有大劑量靜脈用免疫球蛋白治療TEN的報告[18~21]。靜脈用免疫球蛋白可通過其抗FasIgG阻斷Fas/FasL途徑,抑制角質形成細胞凋亡。去掉抗FasIgG后,人血丙種球蛋白(IVIG)不能阻止細胞凋亡。非病例對照研究證明,大劑量靜脈用免疫球蛋白0·6~2g/(kg·d)可降低SJS/TEN死亡率。目前很多人認為IVIG的作用不能忽視,因為相比療效有爭論的療法,如潑尼松、環磷酰胺,IVIG有以優點:毒性小;因SJS/TEN病情嚴重,用IVIG治療的效益/風險比值較高;還可抗感染;由于許多患者的血容量減少,IVIG還可以增加血容量。治療去血漿療法去血漿療法的目的是去除血漿中的病原、不能透析的血漿因子如藥物、毒物、代謝產物、抗體、免疫復合物或致病細胞因子。迄今為止用于TEN的試驗治療結果評價不一。有人認為效果好、安全,可提高TEN患者存活率;也有人持相反觀點,認為效果不明顯,不能明顯提高患者存活率[3]。藥物超敏綜合征藥物超敏綜合征是具有藥物過敏和病毒感染復合特征的一種疾病,致敏藥物較為局限,具有遲發性、遷延性,常伴有重要臟器損害等特點。藥物超敏綜合征藥疹是由于藥物過敏引起的,但近年來對于重癥藥疹的臨床研究發現,部分患者雖然祛除了致敏藥物,其病情仍進行性惡化,深入研究發現,此類患者體內存在潛伏感染病毒的再激活,常見者為人皰疹病毒6型(humanherpesvirus6,HHV-6)。這類藥疹的致敏藥物較為局限,潛伏期一般在服藥后3周以上,曾稱之為過敏綜合征。

常見致敏藥物為:卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、左尼撒米(zonisamide)、DDS、柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)、美西律(mexiletine)、別嘌醇(allopurinol)和米諾環素(minocycline)。具有以下特點:①遲發性,多于開始服用致敏藥物之后的3周至數月(平均4周)發病,原則上認為服藥2周之內發病者不屬于DHS;②癥狀遷延,臨床癥狀于停用致敏藥物之后仍持續存在,好轉常需1個月以上;③典型病例臨床表現為雙峰性,第1次高峰癥狀與藥物過敏相關,而第2次高峰癥狀則與HHV-6再激活密切相關,有別于一般的藥疹,投用致敏藥物之后立刻發病,一旦停藥迅速緩解。故可以認為DHS是一種具有特異征候的重癥藥疹。診斷標準1、投用某些特定藥物之后遲發性疾病，呈急速擴大的紅斑，多數患者進展為紅皮病2、停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上3、體溫高于38℃4、伴有肝功能損害5、伴有下列1項以上血液學改變：白細胞升高>11*109/

L;異形淋巴細胞（5%以上）；嗜酸性粒細胞升高>1500*106/