2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則

中國專家共識介紹

合并CKD的2型糖尿病患者如何規范使用口服降糖藥物？目錄T2DM合并CKD患者降糖達標的困惑與挑戰T2DM合并CKD患者用藥不規范現狀及危害T2DM合并CKD患者如何規范使用口服降糖藥？但對于T2DM合并CKD患者，

降糖達標過程中仍存在一些困惑與障礙低血糖1-3Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3目標值尚未統一1-4HbA1c測定不準確1-4TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.CKD與重度低血糖可協同增加T2DM患者的死亡風險KongAP,etal.BMCEndocrDisord.2014;14:48.對一項前瞻性觀察研究——香港糖尿病注冊研究的數據進行回顧性分析，該隊列納入8767例2型糖尿病，中位隨訪6.66年，評估CKD與重度低血糖(入組前12個月內因低血糖住院)對死亡風險是否具有協同作用因低血糖住院率(%)3.46%組間P<0.000112.90%合并CKD的患者因低血糖住院率顯著高于未合并CKD的患者CKD與低血糖協同增加T2DM患者的死亡風險HR1.0(參照)1.81*1.63*3.91**P<0.0001vs參照CKD患者低血糖風險增加的可能原因降糖藥物清除率下降腎臟糖原異生減少主要原因1-2：厭食營養不良自主神經病變感染透析相關問題酸中毒影響肝葡萄糖輸出其他原因3：NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

AlsahliM,etal.MayoClinProc.2014;89(11):1564-1571.對于合并CKD的DM患者，

HbA1c并不能準確反映真實血糖水平2014年ADA糖尿病腎病(DKD)共識HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不準確，原因分析：紅細胞生存時間隨eGFR下降而縮短，導致HbA1c下降(主要原因)晚期DKD相關的貧血與鐵、葉酸及紅細胞生成素減少相關，這些均可影響HbA1c水平促紅細胞生成素治療可能導致血紅蛋白濃度的快速變化，進一步降低HbA1cTuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.GFR與血糖:HbA1c比值呈負相關(r=-0.13，P=0.04)GFR與血糖:GA%比值無明顯顯著性(r=-0.08，P=0.23)該結果提示：HbA1c檢測結果受腎功能的影響；而GA則不受腎功能的影響對于合并CKD4期的糖尿病患者，糖化白蛋白(GA)與血糖的相關性優于HbA1cFreedmanBI,etal.AmJNephrol.2010;31(5):375-9.納入303例糖尿病患者，70例合并CKD4期，184例腎移植CKD3期，49例非腎病作為對照，在CKD患者評估GFR對GA和HbA1c反映血糖水平準確性的影響血糖/HbA1c或血糖/GA比值目前來說GA尚不能取代HbA1c雖然對于晚期CKD患者，GA較HbA1c更準確反映血糖水平及更好地預測臨床終點事件，但是：目前仍缺少臨床終點研究評估GA與微血管或大血管并發癥的相關性GA與HbA1c非線性關系，因此GA不能推論至相應的HbA1c以評估并發癥風險HbA1c仍然是評估長期血糖控制最佳的臨床指標治療決策應更多依據自我血糖監測結果TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.目前對于T2DM合并CKD患者的

降糖目標值尚未達成統一ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.中華醫學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.HbA1c目標值推薦2015ADADM指南1HbA1c<8%可能適用于晚期CKD患者2014ADADKD共識2當eGFR<60ml/min/1.73m2時，HbA1c<8%2013中國T2DM合并CKDOAD用藥原則專家共識3HbA1c7%-9%2013中國T2DM指南4HbA1c<8%可能適用于晚期CKD患者2012KDIGOCKD指南5當合并晚期CKD時，HbA1c目標值>7%2012KDOQIDKD指南更新6當合并晚期CKD時，HbA1c目標值>7%對于DM合并CKD患者HbA1c與全因死亡呈U型關系ShurrawS,etal.ArchInternMed.2011;171(21):1920-7.RamirezSP,etal.DiabetesCare.2012;35(12):2527-32.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.

糖尿病合并CKD3-4期患者：HbA1c與全因死亡風險呈U型關系糖尿病合并透析患者：HbA1c與全因死亡風險呈U型關系HbA1c值(%)初始HbA1c(%)校正后(P=0.01)未校正(P<0.0001)危害比(95%CI)比例(%)目前關于T2DM合并CKD患者

HbA1c目標值無法統一的原因分析CKD影響HbA1c的準確性，使得該人群的特定目標值難以確定1目前關于糖尿病合并CKD患者血糖控制的推薦主要基于減少尿白蛋白發生或進展的證據，而尿白蛋白與臨床終點通常并不一致2目前缺少前瞻性RCT研究評估血糖控制水平對CKD3-5期患者臨床預后的影響2雖然在一些(非全部)觀察性研究中HbA1c7%-9%預示更好的生存、住院和CVD結局，但這種相關性尚未得到前瞻性RCT研究的驗證2ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.小結低血糖是T2DM合并CKD患者降糖達標過程中最重要的障礙，應針對低血糖的可能原因采取必要的應對措施對于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能準確反映真實血糖水平，臨床上需結合自我血糖監測結果進行治療決策對于T2DM合并CKD患者的降糖目標值尚未達成統一，通常推薦HbA1c>7%-<8%多數口服降糖藥主要經腎臟排泄藥物腎臟排泄二甲雙胍90%格列本脲50%格列美脲58%格列吡嗪>80%格列齊特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖~34%*西格列汀87%沙格列汀75%維格列汀85%利格列汀5%參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監督管理局)批準的產品說明書*阿卡波糖在胃腸道經腸道細菌及消化酶代謝，部分代謝產物(約34%)被吸收并經尿液排泄CKD患者應規范使用經腎臟排泄的藥物，

以避免腎臟或全身毒性……ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity…………ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney(resultinginAKI)orsystemictoxicity,resultinginthreatstopatientsafety……2012年KDIGOCKD臨床實踐指南……許多藥物和研究的藥劑經腎臟排泄，在CKD患者中可能需減少劑量以避免毒性…………

藥物劑量錯誤在CKD患者中很常見，可能會導致腎臟毒性(引發急性腎損傷)或全身毒性，從而威脅患者安全性

……KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.對于合并CKD的T2DM患者，

應根據藥物排泄情況考慮是否減量或停用KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.藥物舉例注意事項磺脲類避免應用主要經腎臟排泄的藥物當GFR<30ml/min/1.73m2時，其他主要在肝臟代謝的藥物可能需減量胰島素部分經腎臟排泄，GFR<30ml/min/1.73m2時可能需減量二甲雙胍GFR<30ml/min/1.73m2時建議避免使用GFR<45ml/min/1.73m2時應謹慎使用，采取低劑量(如劑量減半或最大劑量的1/2)不應在GFR<45ml/min/1.73m2的新患者中起始二甲雙胍目前多數的T2DM合并CKD患者的

降糖藥物使用并不規范二甲雙胍使用比例(%)OREDIA研究：法國橫斷面研究，納入3704例病程>1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規范程度本研究有78.7%的CKD4-5期患者未停用雙胍，70.6%的CKD3期患者未減量eGFR(ml/min/1.73m2)PenfornisA,etal.VascHealthRiskManag.2014;10:341-352.相當比例的中重度腎功能不全的T2DM患者

未規范使用二甲雙胍患者比例(%)OREDIA研究：法國橫斷面研究，納入3704例病程>1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規范程度eGFR(ml/min/1.73m2)PenfornisA,etal.VascHealthRiskManag.2014;10:341-352.重度腎功能不全的患者(eGFR<30)二甲雙胍的平均日使用劑量為2g，與中度腎功能不全及腎功能正常的患者相同糖尿病合并CKD患者

用藥不規范可能與低血糖相關ChapinE,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5(1):95-101.回顧性、觀察性、隊列研究，納入美國退伍軍人醫療系統(VHA)的70154例CKD患者(81.5%為CKD3期)，評估CKD患者存在的潛在不良安全性事件風險，并評估CKD中常用且需要調整劑量的藥物(別嘌醇、阿替洛爾、阿替洛爾/氯噻酮/地高辛/格列本脲、格列本脲/二甲雙胍)給藥劑量錯誤的比例。給藥劑量錯誤的人群中低血糖發生率24.3%發生低血糖的人群中給藥劑量錯誤的比例達31.0%每年住院風險降低13%

(p<0.05)低血糖風險降低28%

(p<0.05)T2DM合并CKD患者遵循指南規范用藥的獲益：顯著減少低血糖和住院風險，提高降糖達標率ChenSy,etal.CurrMedResOpinion.2012;28(4):493-501.長達12個月的回顧性隊列研究，n=6058評估了美國常見的口服降糖藥一組遵循美國腎臟協會2007年指南一組不遵循美國腎臟協會2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調整劑量而未調整研究結果：與不遵循指南組相比，遵循指南組：降糖達標率增加64%

(p<0.05)小結T2DM患者合并CKD時應規范使用降糖藥物目前多數的T2DM合并CKD患者的降糖藥物使用并不規范T2DM合并CKD患者如未規范使用降糖藥，可顯著增加重度低血糖風險、降低達標率，而規范用藥則可減少低血糖和住院率、提高達標率T2DM合并CKD患者規范使用降糖藥物至關重要！2013年CDS指南：

應關注降糖藥的腎臟安全性綜合調控目標應根據患者的年齡、病程、預期壽命、并發癥或合并癥病情嚴重程度綜合考慮對大多數成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目標為<7%在糖尿病腎病的早期階段通過嚴格控制血糖和血壓，可防止或延緩糖尿病腎病的發展伴有CKD的糖尿病患者應用口服降糖藥治療時，應注意其腎臟安全性中華醫學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.2型糖尿病合并慢性腎臟病患者

口服降糖藥用藥原則中國專家共識中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會組織國內的內分泌科和腎內科領域專家共同制定本共識，參考藥品說明書、近期國際指南及經典專著《TheKidney》中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.中國專家共識：

磺脲類在慢性腎臟病患者的應用

CKD分期

GFR藥物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15格列本脲格列美脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮注：深藍箭頭表示無需減量淺色箭頭表示減量虛線箭頭表示用藥經驗有限。中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.注：深藍箭頭表示無需減量淺色箭頭表示減量虛線箭頭表示用藥經驗有限。中國專家共識：格列奈類在慢性腎臟病患者的應用

CKD分期

GFR藥物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15瑞格列奈那格列奈那格列奈

GFR≥45，無需調整劑量

GFR15-44，減量

GFR<15，禁用瑞格列奈

CKD患者可以使用，無需調整劑量GFR單位：mL/min/1.73m2中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.注：深藍箭頭表示無需減量淺色箭頭表示減量虛線箭頭表示用藥經驗有限。中國專家共識：噻唑烷二酮類在慢性腎臟病患者的應用

CKD分期

GFR藥物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15吡格列酮可導致多種不良反應1:心衰，骨折，膀胱癌

2010年，羅格列酮被歐洲藥監局、美國食品藥物管理局及中國藥監部門勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用吡格列酮：

GFR≥45，無需調整劑量

GFR<45，證據有限，謹慎使用1.HamiltonCA,etal.JRenCare.2012;38Suppl1:59-66.2.中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.GFR單位：mL/min/1.73m2注：深藍箭頭表示無需減量淺色箭頭表示減量虛線箭頭表示用藥經驗有限。中國專家共識α糖苷酶抑制劑在慢性腎臟病患者的應用

CKD分期

GFR藥物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15阿卡波糖伏格列波糖阿卡波糖的生物利用度為34%，其代謝產物經腎清除α糖苷酶抑制劑在腎損害患者體內潴留，FDA建議在血肌酐≥2mg/dL的患者禁用阿卡波糖：GFR≥30，無需調整劑量GFR<30，禁用伏格列波糖：GFR≥30，無需調整劑量GFR<30，禁用GFR單位：mL/min/1.73m2中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.

CKD分期

GFR藥物1-2期≥603a期59-453b期44-304期29-155期<15西格列汀

沙格列汀維格列汀利格列汀注：深藍箭頭表示無需減量淺色箭頭表示減量虛線箭頭表示用藥經驗有限。中國專家共識DPP-4抑制劑在慢性腎臟病患者的應用中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.維格列汀

GFR≥50，無需調整劑量

GFR<50，禁用利格列汀

GFR≥15，無需調整劑量

GFR<15，慎用(用藥經驗有限)

中國專家共識DPP-4抑制劑在慢性腎臟病患者的應用西格列汀

GFR≥50，無需調整劑量

GFR30-49，劑量降至50mg/日

GFR<30，劑量降至25mg/日(證據有限，謹慎使用)沙格列汀

GFR≥50，無需調整劑量

GFR30-50，劑量減半

GFR<30，禁用GFR單位：mL/min/1.73m2中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.中國專家共識：

瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程應用的

口服降糖藥T2DM2型糖尿病CKD慢性腎臟病中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會.中國糖尿病雜志.2013;21(10):865-870.CKD，慢性腎臟病；

GFR單位：ml/min/1.73m22012年瑞士內分泌及糖尿病學會指南：

在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲雙胍格列齊特維格列汀格列本脲格