歐盟/FDA有關CGMP的法律、法規體系介紹

國內外GMP對制藥裝備要求的探討

隨著國家GMP認證工作的不斷深入，我國制藥裝備整體水平有了很大提高。但從整體上看，國產制藥裝備與先進國家的標準與要求仍有很大差距。本講座以歐美及WHO制訂藥品GMP根本原那么與特點中的要求為準那么，就目前我國制藥裝備企業對藥品生產企業配備工藝設備和公用設備中與cGMP相關問題進行探討。

國內外GMP對制藥裝備要求的探討

一、歐盟/FDA有關CGMP

的法律、法規體系和要求

歐盟藥事管理機構歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介歐洲藥品評價局EuropeanMedicinesAgency〔EMEA〕是歐盟的分權機構，也有譯作“歐洲藥品管理局〞的，總部設在倫敦。它的主要職責是通過對人用和獸用藥品的評估和監控來保護和促進人類和動物的健康，它的職能是協調歐盟的藥品評估工作，包括注冊及監督管理。集25個歐盟成員及42個國家的藥品主管部門的科技資源在一起，形成一個網絡；與國際伙伴密切合作，強化歐洲對全球一體化的奉獻。歐盟藥事管理機構﹑歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介

歐盟藥事管理機構歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介

EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品評價局（1995開始工作）CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸藥委員會COMP：CommitteeonOrphanMedicinalProducts植物藥品委員會（2004年成立）HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProducts罕見藥品委員會（2001年成立）EDQM：EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines歐洲藥品質量理事會（負責歐洲藥典及歐洲生物制品質量標準化計劃的機構）:///htms/aboutus//htms/aboutus/emeaoverview.htmEMEA機構-EEMEA總人數：約360人:///htms/aboutus/organigramme.htm

歐洲藥品評價局下屬機構EMEA總人數：約360人歐盟藥事管理機構﹑歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介歐盟理事會公布2個指令來闡述藥品的GMP原那么和指導方針〔principlesandguidelines〕：第一個為2003/94/EC，系人用藥品的指令；第二個為91/412/EEC，獸藥的指令。這二個指令屬第一個層面。往下即是與我們相關的GMP屬第二個層面。最新版GMP為MedicinalProductsforHumanandVeterinaryUse:GoodManufacturingPractice，另有19個附件,在歐盟，它們都是強制執行的。歐盟的藥事法規大體由三個層面組成法令法規-藥事法律框架注冊程序及GMP指南技術指南(Guidelines)和注釋(Notes)歐盟藥事管理機構﹑歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介歐盟藥事管理機構﹑歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介歐盟的藥事法規總共分九卷：Vol1.PharmaceuticalLegislation(Medicinalproductsforhumanuse)藥物立法〔人用藥物〕——主要為法令〔directives〕和法規〔regulations〕形式詳見：歐盟藥事管理機構﹑歐洲

藥品評價局〔EMEA〕簡介美國USCode的簡介美國法典(UnitedSatesCode)共分50主題或“部〞(Title)，其中第21(Title21)為食品和藥品法案。Title21共由24篇(Chapter)組成，其中第九篇(Chapter9)為美國聯邦食品、藥品和化裝品法案〔FD&CAct〕，其地位相當于我國的?藥品法?。美國USCode的簡介UNITEDSATESCODE〔美國法典——由美國眾議院公布〕TITLE21——FOODANDDRUGS〔第二十一——食品與藥品〕CHAPTER——9FEDERALFOOD,DRUG,ANDCOSMETICACT〔第九——聯邦食品、藥品和化裝品法案〕美國CFR的簡介

在競爭劇烈的美國商業市場，成功的要素有很多，了解法規即是其中之一。雖然美國法規原那么上面向進口商或國內制造商，但國外出口商——比方我國欲向美國出口藥品的出口企業假設能了解美國產品進口與國內市場管理的相關規定，不僅有助于在發生糾紛時與進口商劃分責任關系，增加其商業糾紛談判的籌碼；而且可以預防糾紛的發生。美國CFR的簡介

CFR〔CodeofFederalRegulations〕是美國聯邦政府執行機構和部門在〞聯邦公報〞〔FederalRegister，簡稱FR〕中發表與公布的一般性和永久性規那么的集成，具有普遍適用性和法律效應。因此，CFR的內容覆蓋廣泛。美國聯邦法律在為CFR中的法規提供權威性的同時，對CFR也設置了一定的限制條件。這意味著CFR任何主題下的法規都應當與美國法典〔UnitedStatesCode〕中具有緊密聯系的相應局部一起應用。在某些情況下，法庭可以因為CFR的某法規與聯邦法律發生沖突而認定其無效。

美國CFR的簡介

CodeofFederalRegulations〔美國聯邦法規匯編〕是由各個聯邦政府的行政部門和機構發表、通過聯邦注冊司發行的全面地、永久性的法規的匯編，聯邦法規匯編的第21篇〔或者稱為“卷〞〕(Title)就是供食品藥品管理局〔FDA〕所使用的規定。聯邦法規匯編的每一個編每年都要進行修改一次。第21篇Title每年4月1日左右修改完成并發布。美國CFR的簡介CFR法規都是按照美國法典中的相關要求來編寫的，例如21CFR中第211局部，“成品藥物的cGMP〞是按照美國法典第21編中的321,351,352,355,360b,371,374節以及第42編中的216,262,263a,264節來編〔以211局部為例，請見以下網頁=211〕:///cgi-bin/cfrassemble.cgi?title=200521/nara/cfr/cfr-table-search.html#page1美國CFR的簡介聯邦法規匯編第21編目前共有1499個局部組成，其中210局部為?藥品生產、加工、包裝或藥品包裝的cGMP；總章?，211局部為?成品藥物的cGMP?。210局部由3個分部組成：l210.1cGMP法規的現狀l

210.2cGMP法規的適用性l

210.3定義211局部共由11個分部組成〔以字母A~K表示〕。FDA關于制劑生產法規要求

歐盟﹑FDA關于CGMP法規要求

歐盟關于CGMP法規要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法規：?GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse?EU?GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts?WHO?GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?PIC/S?AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?TGA歐盟GMP—2004版BASICREQUIREMENTS根本要求〔通那么〕第一章QualityManagement質量管理第二章Personnel人員第三章PremiseandEquipment廠房和設備第四章Documentation文件和記錄第五章Production生產第六章QualityControl質量控制第七章ContractManufactureandAnalysis委托加工和檢驗第八章ComplaintsandProductionRecall客戶投訴和產品召回第九章SelfInspection自檢歐盟GMP-附錄Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts無菌藥品的生產Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUSE人用生物制品的生產

Annex3ManufactureofRadioPharmaceuticals放射性藥劑的生產

Annex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProducts除免疫產品之外的獸用藥物的生產

Annex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProdu免疫類獸用藥物的生產

Annex6ManufactureofMedicinalGases醫用氣體的生產

Annex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物藥生產Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterials原輔料、包裝材料的取樣

Annex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintments液體、霜劑和油膏的生產

ANNEXES歐盟GMP-附錄續Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalation吸入式噴霧劑的生產

Annex11ComputerisedSystems計算機系統

Annex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProducts在藥物產品生產過程中電離輻射的應用

Annex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProducts試驗用藥品的生產

Annex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasma人血或人血漿制品生產

Annex15Qualificationandvalidation(July2001)確認和驗證Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)合格管理人員和批發放驗證

Annex17ParametricRelease(July2001)參數放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)原料藥品生產質量管理規范

Annex19REFERENCESAMPLESANDRETENTIONSAMPLES（23June2004）對照（參照）樣品和留樣FDA關于CGMP法規要求美國GMP法規與指南：?CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals?Part211FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002?FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture?FDAFDA關于CGMP法規要求?GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s藥物制劑生產現行GMP的檢查指南??GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高純水系統的檢查指南??GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing無菌制藥工藝生產無菌藥品??GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses潔凈程序驗證的檢查指南??GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories藥品質量控制實驗室的檢查指南?歐美CGMP法律、法規和指南的關系

EMEA=歐洲藥品評估機構法律檢查報告法規指南InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines二、GMP對制藥裝備軟件

方面的要求1、藥品生產企業對制藥裝備行業的需求

2、對“Qualification〞屬性確認概念的加深認識3、制藥裝備所必需提供的“Challenge〞挑戰性試驗的數據

4、“變更〞“偏差〞等軟件系統對制藥裝備的要求

藥品生產企業對制藥裝備行業的需求GMP作為制藥行業特有的管理標準，對藥品生產過程中所有影響質量的環節加以控制，它當然也包括了設備這一要素。我國?標準?從幾個方面對設備管理提出了原那么要求。透過第四章設備、第六章衛生、第七章驗證、第八章文件、第九章生產管理及第十章質量管理等有關內容，人們可以看出，設備管理同藥品生產管理一樣，需要全過程的控制。它始自設備的設計/選型，在訂購到貨之后的安裝確認、運行確認、性能確認和藥品的生產驗證是不可分割的整體。藥品生產企業對制藥裝備行業的需求GMP第四章對直接參與藥品生產的制藥設備作了指導性的規定，設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒和滅菌，便于生產操作和維修、保養，并能防止過失和減少污染。設備的設計、制造應符合如下要求：

1.符合生產工藝要求2.

符合材質、外觀平安的要求3.

符合凈化、清潔和滅菌的要求4.

符合在線監測、控制的要求藥品生產企業對制藥裝備行業的需求Part211·65設備制造(a)設備外表與各種成分、中間體或藥品接觸，不產生化學反響和吸附作用。保證藥品的平安性、均一性、效價或含量、質量或純度不變。(b)操作所需之物質，如潤滑劑、冷卻劑等不能進入設備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸，保證藥品的平安性、均一性、效價或含量、質量或純度不變。制藥裝備企業能對藥品生產企業提供質優的品牌產品1．符合制藥的工藝要求；設計合理。2．能完全滿足cGMP的要求。①

結構和大小尺寸適當；②

便于操作、清潔和保養；③

和藥物接觸外表的材質和藥物不產生化學反響和吸附作用；④

有良好的密封性能,保證外物不能接觸污染到藥物；⑤有良好的結構和光潔度，便于清潔、消毒，去除前批生產的遺留物；⑥

具有良好的穩定性、可靠性、維修性和平安性；⑦具有良好的人性化設計,盡可能使操作者感覺方便、舒適、平安，不易產生疲勞。⑧具有良好的環保性能。3．盡可能是無故障、無維修的設計，降低設備的運行維修費用。

制藥裝備企業能對藥品生產企業提供質優的后勤保障1．詳盡的設備的功能、性能描述和參數；2．設備圖紙〔完整的〕和設備安裝圖紙；3．操作說明書和操作培訓；4．可靠的材質報告；5．可追溯的儀器、儀表、計量校驗依據和報告；6．如是壓力容器,應提供具有法律部門認可的各項設計、制造、檢測、使用等許可證和報告。7．備件和更換件的詳細清單和供給承諾；8．盡可能提供設備狀態檢測或校驗、驗證所需的輔助設備和設置。9．有能力保證用戶在使用中得到適當的維修支持；10.能協助用戶做好設備的DQ、IQ、OQ、PQ等各項驗證。

GMP對制藥裝備軟件方面的要求設備應滿足制藥工藝生產的要求，設備的有關數據用以判定是否影響藥品質量，在藥品生產企業軟件系統中起決定作用。藥品生產企業軟件系統落實到“操作有規程、運行有監控、過程有記錄、事后有總結〞的各個環節，離不開設備的正常運行和設備的性能。

下面就制藥裝備在藥品生產企業軟件系統中的關鍵問題進行探討“Qualification〞屬性確認“Challenge〞挑戰性試驗“Changecontrol〞變更控制“DeviationInvestigations〞偏差調查

?ParametricRelease參數放行，我國98〔GMP〕尚未認可執行，只作介紹?

GMP對制藥裝備軟件方面的要求“Qualification〞屬性確認的概念“Qualification〞屬性確認的概念Qualification——對制造工藝中的要素的試驗行為，它要識別出該要素是否具備了為到達產品的某一具體質量指標所需的屬性。用來證明設備工作正常并且能夠到達所期待的結果的一系列行動。單詞“Validation〞的含義有時會衍生到屬性確認的含義。(TGA)在實際工作中，應當注意兩個問題：一是資料的來源；二是不要將設備與工藝截然分開,把注意力過多放在詞義上,以致忘卻了“工藝以設備為根底，設備離了工藝就失去意義〞的事實。“Qualification〞屬性確認的概念設計確認〔DQ〕對新設備、設施或系統驗證的第一步驟，設計確認〔DQ〕。設計確認的目的是要〔用書面文件的形式〕證明設計方案與GMP標準一致。一系列的文件，確認設施、系統和設備的設計符合理想的目的。

安裝確認(IQ)應包括但不限于以下方面：確認設備、管道和儀器安裝、都符合現有的工程圖紙和標準；提供一個完整的設備描述，包括對所有有關組成系統的描述。供給商提供的操作指南和維護保養要求的匯總和整理；取得生產商的安裝和操作說明書。校驗的要求；證明所有功能〔包括控制、閥門、量具等〕在設計的范圍內。材質確實認。“Qualification〞屬性確認的概念“Qualification〞屬性確認的概念“Qualification〞屬性確認的概念性能確認OQ應包括但不限于以下方面：對工藝、系統和設備進行測試，這些測試工程是根據對生產工藝、系統和設備的了解制定的；為證實實際運行結果符合設計標準，列出要評價的設備功能。描述檢測過程，說明接受標準。說明對于每一功能進行幾次測試或挑戰證實設備的功能滿足要求的操作范圍。?操作性能確認的圓滿完成的同時，校驗完成，操作和清潔規程的完成，操作員培訓完成，預防性維護保養要求的最終確定。完成操作性能確認的設施、系統和設備可以“放行使用〞。?“Qualification〞屬性確認的概念性能確認〔PQ〕應在IQ和OQ完成之后進行。PQ應包括但不限于以下方面：使用生產物料、合格的替代品或者模擬產品來進行測試，測試工程時根據對生產工藝、系統和設備的了解而制定的；測試條件與OQ的測試條件要求相似。?盡管PQ在形式上是一個獨立的行為，但有時也可在OQ進行的過程當中同時進行?“Qualification〞屬性確認的概念*預確認Pre-qualification,DesignqualificationDQ*安裝確認

InstallationqualificationIQ*運行確認OperationqualificationOQ*性能確認PerformancequalificationPQDQIQOQPQ?更動控制ChangeControl*PQ完成后，驗證告一段落*驗證狀態的維持和更動控制

DQIQOQPQ驗證的維持MaintenanceRe-xQ

ofValidationQualification(四個階段〕“Qualification〞屬性確認的概念制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數據“Challenge〞挑戰性試驗——識別制造工藝中的某個要素的能力限度的試驗行為。能力限度不是指必須把試驗進行到使要素到達破壞的程度為止。而是指變量的一些極限，在這些極限的范圍內一個確定的質量指標是保證能到達的。制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數據mostappropriatechallenge：在標準操作程序內，圍繞在設備性能上或下操作限度〔極限〕和環境的一個條件或一系列條件，在與理想條件相比較的情況下，假設會導致生產或操作失敗的最大的可能情況。此類情況沒有必要引起生產或操作的失敗。有時稱為操作的最劣條件“worstcase〞以此來確定和區分制藥裝備或程序技能上的重要參數和方法。

制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數據舉例：制藥用水系統“Challenge〞挑戰性試驗案例研究“變更控制〞軟件系統對制藥裝備的要求“變更控制〞軟件系統對制藥裝備的要求變更：對一個已驗證的設備所進行的任何修理或更新。有方案的變更：事先所做的修理或更新方案，以改善設備的用行狀態。緊急變更：由于不可預料的原因，無方案地對設備所做的修理或更新，以改善設備的用行狀態。“變更控制〞軟件系統對制藥裝備的要求在設備需要變更時，先判斷此變化是否關鍵，假設關鍵，一定要經各項評估，而且因為關鍵變更，可能影響工藝或測試參數，假設所更換的設備與原設備完全不同時，即不同處對工藝或測試參數有影響，就要決定要么局部附加測試，要么就全部再驗證。“變更控制〞軟件系統對制藥裝備的要求由于上述原因制藥裝備企業應對所生產的設備或裝備系統的各種參數都要有詳細的描述。對藥品生產企業在修理、調換或改造時都可有詳細的描述說明。藥品生產企業在完成設備變動后，按本企業軟件系統〔SOP〕程序執行。一般應處于待驗狀態直至變動內容被確認批準。“變更控制〞軟件系統對制藥裝備的要求案例研究：一、驗證總方案中對“變更控制〞內容的要求二、藥品生產企業“變更控制〞軟件系統中制藥裝備所處角色

“偏差調查〞軟件系統對制藥裝備的要求對于任何不明確的、與設定標準〔質量標準〕之間的差異，或是藥品不合格的批或是一個批中的某些工程或生產過程中不符合設定標準，無論這個批是否已被放行銷售，都必須進行調查。生產過程中出現的所有與質量相關的偏差情況。諸如：收率超出了正常范圍，原料不合格，反響條件與規定的要求不一致，設備超出了校驗范圍，與工藝規程或與質量標準要求不符，如時間溫度等參數超出控制范圍，生產工藝條件發生偏移、變化，生產過程中設備突然發生異常等等。

“偏差調查〞軟件系統對制藥裝備的要求GMP要求：調查該產品的其他批，調查其他可能與這個差異有關的產品編寫偏差調查報告〔將偏差記錄在案是極其重要的〕對偏差產生的原因設想應當有科學根據，一旦設想得到證實，必須進行調查.所有的設想應當是經過驗證的或是沒有經過驗證的。“偏差調查〞軟件系統對制藥裝備的要求防范措施和防范方案也是偏差調查的一局部尋找根本原因和確定整改措施，建立科學確實有效的更正和防范措施整改/預防措施的執行時間，現實的完成時間表確保符合對于GMP的承諾〔系統、特別事項如：變更控制/培訓〕

ParametricRelease參數放行介紹參數放行:關于“參數放行〞的定義是由歐洲質量組織提出的.是一個放行系統，根據在生產過程中所收集的數據和與參數放行相關的GMP標準執行的情況，確保產品到達了既定的標準(TGA)。綜合性的過程測試和控制，為成品符合規格并且好于測試結果提供更大的保證。因此，參數發行也許被批準為某些具體參數作為對成品進行常規檢驗的一個選擇。

ParametricRelease參數放行介紹一套完整的中間控制和中間檢驗與只進行成品的檢驗相比，可以為成品到達質量標準提供較大的保證。參數放行可以授權給某些特殊的參數，作為日常成品檢驗的替補參數。參數放行的授權可以由參與評估產品的人員和GMP檢查員給予、拒絕或者撤銷。ParametricRelease參數放行介紹對制藥裝備的重要性舉例：〔TGA〕附錄17無菌產品的參數放行3.16在放行每一個批的產品之前，還應當確認以下各條款：對所使用的滅菌設備進行了所有方案內的維護保養和日常檢查。所有的維修和設備的修改都經過了無菌保證工程師和微生物專家的批準。所有的儀器都在校驗期之內。滅菌設備經過了產品滿載的驗證。三、藥品生產企業對工藝設備的要求

1、工藝設備的設計、尺寸和制造

2、制藥裝備的清潔、保養與消毒〔滅菌〕

3、GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊“ProgramLogicControls〞的根本要求

工藝設備的設計、尺寸和制造用于制藥藥品生產、加工、包裝或貯存藥品所用的設備，恰當地設計、布置合理，容量、結構及安放地位適宜。設備結構應使其外表接觸組份、中間體或藥物產品局部不發生反響、添加或吸收等作用，從而保證藥物產品的平安性，均一性，含量、質量或純度符合法定或其他規定的要求。生產中需用的物質，如潤滑劑或冷卻劑等不應與組分、藥品容器、密封件、中間品或成品接觸，以保證藥品的平安性、均一性、含量、質量或純度符合法定或其他要求。。工藝設備的設計、尺寸和制造設備、管道的外表必須平整光滑、無剝落并用金屬外殼保護，維修和維護保養活動不應當對產品質量造成任何危害。用于計量、稱重或混和操作的各類設備精確度是否適宜，如須作較定、較正，應有書面的標準校驗方法。設備設計應標準化、通用化、系列化和PLD自動控制系統及實現生產過程的密閉、自動檢測，是全面實施設備GMP要求的保證。制藥裝備的清潔、保養與消毒在藥品生產的每道工序完成后，對制藥設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。在制藥工業中，清潔的概念就是指設備中各種殘留物〔包括微生物及其代謝產物〕的總量低至不影響下批產品的規定的療效、質量和安全性的狀態。設備的清潔程度，取決于殘留物的性質、設備的結構、材質和清洗的方法。制藥裝備的清潔、保養與消毒Part211·67設備清潔與保養(a)相隔一定時間，對設備與工具進行清潔、保養和消毒，防止出故障與污染，影響藥品的平安性、均一性、效價或含量、質量或純度。(b)制訂藥品生產、加工、包裝或貯存設備(包括用具)的清潔和保養文字程序,并執行。這些程序包括，但不一定限于以下內容：(1)分配清潔，保養任務。(2)保養和清潔細目一覽表，包括消毒一覽表。制藥裝備的清潔、保養與消毒(3)詳細說明用于清潔和保養的設備、物品和方法。拆卸和裝配設備的方法必須保證適合清潔和保養的要求。(4)除去或擦去前批遺留物的鑒定。(5)已去除了污染的清潔設備的保護。(6)使用前檢查清潔的設備。(c)保存保養、清潔、消毒的記錄。按211·80及211·182的說明檢查。制藥裝備的清潔、保養與消毒設備的清潔要從設備的設計開始研究設備的設計，尤其是可以采用半自動在位清洗系統的大型裝置，因為我們是關注的重心。不管是在線清洗還是手工清洗，都應考慮設備清洗的微生物方面的因素。這主要包括預防措施，而不是等污染出現后去除污染，應有證據顯示日常的清洗和設備的存放不會使微生物增值。即；設備在存放前應使其枯燥，并且在任何情況下清洗操作后死水都不允許留在設備內。這一切都與設備的設計有關。開發階段方案準備階段方案實施階段監控及再驗證階段清潔SOP?制訂?培訓設備?取樣點選擇?表面積計算確定待檢測物與合格標準?選定參照物質?清潔劑的殘留驗證方案?制訂?培訓化驗方法?方法開發?驗證方案執行?清潔?取樣?化驗合格？原因分析驗證報告日常監控變更管理再驗證否是清潔驗證流程制藥裝備的清潔、保養與消毒工藝設備的清潔，通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式，或兩種方法的結合。手工清潔方式的特征是主要由人工持清潔工具，按預定的要求清洗設備，根據目測確定清潔的程度，直至清潔完成。自動清潔方式的特點是由自動化的專門設備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。制藥裝備的清潔、保養與消毒實際生產中這兩種方式均有采用，清潔方式的選擇應全面考慮設備的結構與材質、產品的性質、設備的用途及清潔方法能達到的效果。不管采取何種清潔方式，都必須制定詳細的書面規程，以保證每個操作人員都能以相同的方式實施清潔并獲得相同的清潔效果。這是進行清潔驗證的前提。制藥裝備的清潔、保養與消毒(1)拆卸(5)干燥(2)預洗/檢查(6)檢查(3)清洗(7)儲存(4)淋洗(8)裝配

設備清潔程序的個要點制藥裝備企業都應從設備設計開始

設備清潔規程應對以下

方面作出詳細規定：

(1)

清潔開始前對設備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求(2)

清潔劑的名稱、成分和規格(3)

所用清潔溶液的濃度和數量(4)

配制清潔溶液的方法(5)

清潔溶液接觸設備表面的時間、溫度、流速等關鍵參數(6)

淋洗要求(7)

生產結束至開始清潔的最長時間(8)

連續生產的最長時間(9)

已清潔設備用于下次生產前的最長存放時間

制藥裝備的清潔、保養與消毒清洗操作完成后，應對用于無菌操作的設備進行滅菌或消毒，該設備用于無菌加工，或可以促使微生物生長的產品的非無菌加工、雖然這種滅菌或消毒程序不在本次講座的范圍內，必須說明通過充分清洗對微生物負荷的控制和對設備的存放對確保以后的滅菌或消毒程序到達必要的滅菌保證是必要的。制藥裝備的清潔、保養與消毒制藥裝備清潔的開展趨勢：在線清洗機器〔設備〕清洗代替手工清洗藥品生產企業對工藝設備的要求〔檢查要素〕設備的設計、選型和安裝應有利于防止交叉污染、防止過失并便于清潔及日常維護。3101設備的設計、選型、安裝是否符合生產要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產操作和維修、保養，是否能防止過失和減少污染。1.設備設計、選型、安裝的管理文件。潔凈室〔區〕內采用的設備、設施是否符合防塵、防污染、防過失的要求。11清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動的設備有在線清洗的設施；12所選設備的材質。設備內外表不應脫屑、生銹、發霉、長蟲，不得吸附和污染藥品；13設備應盡可能密閉，防止敞口，裝有物料后，應能防止不受污染〔再污染，交叉污染和微生物污染〕；14安裝應便于設備生產操作、清洗、消毒/滅菌、維護、保養，需清洗和滅菌的零部件應易于拆裝。2.設備選型采購時，是否有設備預確認的書面資料或市場調研報告。3

現場考察，生產和檢驗用設備、儀器是否符合生產和檢驗的實際要求。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC采用典型的計算機結構，由中央處理器，存儲器、輸入輸出接口電路和其他一些電路組成。主要由三大局部主成：外部傳感器、程序控制、執行機構。具有按規定程序執行操作、監控、報警、自我診斷等功能。因此它的適應性極強，幾乎能滿足所有控制要求。在制藥裝備或生產系統中，包括倉儲、發放和質量控制中，所應用到的PLC系統，并不意味著因此可以改變GMP內其他條款下所給出的相應原那么。PLC結構示意圖開關或傳感器繼電器觸點行程開關模擬量輸入地址總線控制總線地址總線控制總線輸入接口中央處理單元儲存器輸存入儲輸器出數據輸出接口照明電磁裝置電動機其它執行裝置接觸器編程單元數據總線電源單元

GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求

PLC系統驗證的范圍將根據一系列的因素來決定，包括在哪一個制藥裝備或系統中使用的PLC，決定是否進行展望性驗證還是回憶性驗證。PLC系統驗證應當被認為是制藥裝備驗證中的一個局部。數據的輸入或修改只能由獲授權的人員進行。應當采取措施來杜絕未經許可輸入數據、鑰匙的使用、密碼卡、個人密碼和限制計算機終端的訪問。應當有一個制定的規程來規定輸入和修改數據，以及個人密碼的權限的授予、取消和更改。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備的PLC系統與企業整個計算機系統聯系考慮，PLC系統驗證應當被認為是企業整個計算機系統“生命循環〞中的一個局部。制藥裝備企業應當為PLC系統準備一份書面的詳細介紹〔如果適宜的話，要包含圖紙〕。在書面介紹中，應當描述系統的使用原那么、目的、平安措施和適用范圍，PLC系統使用時的主要特征，及在與其他系統和程序怎樣互相作用。企業整個計算機系統包括企劃、定標準、編程、測試、試運行、文檔管理、操作、監控和更換等各個階段。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC系統的更換或者一個計算機程序的更換應當根據設定的規程來進行，這個規程應當包括對于驗證、監察、審核和執行更換的規定。系統更換或者PLC程序的更換應當經過計算機系統的負責人員的認同，并且將更換記錄下來。每一個重要的更改都應當經過驗證。如果PLC系統崩潰，應當為PLC系統操作準備一個備用的方案。要將被用方案付諸使用的時間應當與需要使用的緊急程度相關。數據應該只能由被批準授權的人員輸入或改變。對重要數據的任一變動，以及變動的原因應該經過批準和被記錄。

GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為了進行質量檢查，可能的話，可以將儲存的電子數據做成打印文稿。在常規時間間隔情況下，應當通過備份數據來保護數據。備份數據應當儲存在另外一個分隔的、平安的地點。應當建立一個規程來記錄和分析可能出現的錯誤，和應當采取的更正措施。一旦PLC系統出現錯誤或崩潰，那么應當按照一定的、經過驗證操作規程來執行。所發生的錯誤和補救措施應當進行記錄。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備所配PLC做到以下幾點：PLC是任何一個設備系統的一個重要組成局部。必須明確任一操作系統應符合GMP保證。準確性檢查：PLC系統應該包括數據的內部校驗，以保證準確性。當重要數據由人工輸入，它應該經系統檢查。如果PLC系統沒有電子檢查信息程序，它應該由其它操作員檢查。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求測試：在PLC系統被安裝使用之前，它應該被測試和確定是否能到達預期的結果。如果一個手工系統用PLC系統替換，兩個系統應該同時使用一段時期，保證計算機系統能夠完成手工系統的工作。這是測試和檢驗過程的一局部。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求平安和授權運用：數據應該只能由被批準授權的人員輸入或改變。對重要數據的任一變動，以及變動的原因應該經過批準和被記錄。阻止未批準進入系統的方法有:鑰匙通行證員工密碼計算機終端限制通入GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為保證那唯一授權人員進入系統的方法有:發布，取消，修改容許輸入和改變數據的限定使用程序，包括改變個人的密碼程序。建立一個系統，能紀錄未批準的個體企圖進入系統的數據。建立一個系統，在系統之內紀錄所有進入和變動的數據。建立一個系統，記錄進入人員的身份或證實重要數據。系統應該認識唯有授權人能發布產品待售或供給。發放產品的人應該被確認和記錄。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求4PLC系統的變換：根據限定的程序應對計算機系統或PLC程序進行修改變動。程序應包括確認，檢查，批準和實施變動的規定。未經此PLC系統有關人員的準許不應該進行變動。所有變動應該被記錄。所有重大修改應該被確認。傳統的藥品生產一般是通過批生產結合實驗室樣品檢驗評估藥品質量來完成。這個傳統的方法已成功的向公眾提供質量保證的藥品。然而，目前通過對產品和工藝開發，工藝分析和過程控制的革新出現大量時機促進藥品的研發，生產和質量的保證。藥品生產持續開展，越來越重視科學和工程原理。有效使用當前最新的制藥科學和工程原理知識——貫穿一個產品的整個有效期——可以同時提高生產和標準過程的效率。FDA倡導只是為了通過使用一個綜合系統方法標準藥品的質量。該方法基于科學和工程原理，評估和降低不合格產品和工藝質量的風險。在這個方面，藥品生產和管理的預期狀態可以歸納如下：通過有效的生產工藝設計確保產品質量和性能產品和工藝的質量標準基于對處方和工藝因素如何影響藥品性能的機械理解持續即時放行的質量保證處方和生產工藝因素如何影響產品質量和性能的科學理解水平過程控制策略杜絕或減少不合格質量產品的能力FDA認為PAT是一個通過對原材料和中間物料、工藝關鍵質量和性能參數及時衡量〔即生產期間〕來設計，分析和控制生產，目的在于確保最終成品質量。〔應注意PAT中分析所指范圍更廣泛是指包括化學，物理，微生物，數學和風險分析在內的綜合分析。〕PAT的目標在于提高對生產過程的理解和控制，這個與我們當前的藥品質量系統一致：質量不是檢驗出來的而是生產或設計出來的。藥品的物理，化學和生物制藥特征根據藥品上述特征做產品設計，產品組分選擇，產品包裝選擇利用工程原理，物質科學和質量保證原那么設計生產工藝確保產品在有效期內的質量和性能使用“將質量融入產品〞的方法，強調工藝理解和時機的必要性以通過革新以及生產商和FDA之間的進一步科學交流提高生產效率。加強“將質量融入產品〞的方法更重視物料，生產工藝，環境參數和它們對質量的影響之間的多因子關系。重視多因子關系為確定和理解各種關鍵處方和工藝因素，創立有效的降低風險策略提供了根底〔如產品規格，工藝控制，培訓〕。在研發，生產和質量保證方面的有效革新應能更好的答復以下問題：藥品組分對質量產生什么影響？哪種可變性來源是關鍵的？工藝過程如何控制可變性？PAT體系的一個期望目標是設計和建立充分理解的工藝過程，可以持續確保生產工藝最后符合既定質量要求。這樣設計的規程與質量根本原那么一致，可以在提高效率的同時減少質量和標準問題。質量，平安和/或效率的收益根據工藝過程和產品的不同而不同.通過使用在線測量和控制減少生產周期預防不合格產品，廢品和再加工即時發放增加自動化改進操作員的平安，減少人為錯誤改善能源和物料使用，增加產量推動持