抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展抗結(jié)核藥物分組第一組一線口服抗結(jié)核藥物H,R,E,Z,BV鳳飛飛第二組注射用抗結(jié)核藥物SM,KM,AM,CM第三組氟喹諾酮類藥物Ofx,Lfx,Mfx,Gfx

第五組療效不確切的抗結(jié)核藥物：Cfz，Amx/Clv，Clr,Lzd,泰能，大劑量H。1-4組內(nèi)的藥物無(wú)法產(chǎn)生合理方案時(shí)可考慮使用

第四組口服抑菌二線抗結(jié)核藥物：Eto,Pto,Cs,PAS處于研究階段的抗TB藥物藥物類型藥物名稱作用機(jī)制二芳基喹啉TMC207貝他喹啉阻止ATP合成喹諾酮類左氧氟沙星，莫西沙星，加替沙星抑制DNA促旋酶唑烷酮利奈唑胺抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA-824,OPC-67683抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇類似物SQ109,淺藍(lán)霉素抑制細(xì)胞壁合成，抑制脂肪酸合酶大環(huán)內(nèi)酯類RU66252抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成吡咯類BM-212,LL3858不明利福霉素類利福布汀，利福拉齊抑制細(xì)菌RNA聚合酶一線抗結(jié)核藥（敏感結(jié)核病）二線抗結(jié)核藥（耐藥結(jié)核病）CompanyLogo未知蛋白合成酶抑制劑ATP合成酶抑制劑DNA合成酶抑制劑細(xì)胞膜及多靶向抑制劑CompanyLogo第一組：乙胺丁醇高劑量的殺菌作用劑量:15-25mg/kg/天：僅在初始階段使用高劑量，長(zhǎng)期治療劑量控制在15mg/kg/天左右腎衰：同樣的劑量，但是每周給藥3次肥胖：根據(jù)理想體重（IBW）校正劑量與食物一同進(jìn)食/空腹服用CompanyLogo第一組：乙胺丁醇高劑量的殺菌作用劑量:15-25mg/kg/天：僅在初始階段使用高劑量，長(zhǎng)期治療劑量控制在15mg/kg/天左右腎衰：同樣的劑量，但是每周給藥3次肥胖：根據(jù)理想體重（IBW）校正劑量與食物一同進(jìn)食/空腹服用CompanyLogo第一組：吡嗪酰胺劑量：25mg/kg/天(每天最大劑量為2克)兒童：20-40mg/kg/天腎衰：25mg/kg每周3次；血液透析后額外給一次藥肝臟疾病：小心！肥胖：根據(jù)理想體重給藥與食物一同進(jìn)食/空腹服用CompanyLogo第一組：利福布丁劑量：5mg/kg/天(最大劑量300mg)兒童:?5–10mg/kg/天腎衰：腎小球?yàn)V過率GFR<30mL/’:減少50%的劑量與食物一同進(jìn)食/空腹服用如果進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，則需要調(diào)整劑量！！CompanyLogo第二組：注射劑應(yīng)該是MDR-TB治療的組成部分選擇依據(jù)：以前可能用過的注射劑耐藥的可能性（已知MDR-TB患者的密切接觸者）可獲得性成本優(yōu)先選擇的順序：卷曲霉素>卡那霉素>阿米卡星CompanyLogo注射劑卷曲霉素：第一選擇局限性：可獲得性保質(zhì)期短需要電解質(zhì)監(jiān)測(cè)成本卡那霉素：相對(duì)便宜容易獲得阿米卡星：普遍可獲得不良事件常見CompanyLogo注射劑–交叉耐藥鏈霉素耐藥：通常對(duì)卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感很少出現(xiàn)鏈霉素和卡那霉素同時(shí)耐藥的基因突變卷曲霉素耐藥：通常對(duì)卡那霉素和阿米卡星敏感如果交叉耐藥：卡那霉素耐藥>>阿米卡星耐藥阿米卡星耐藥：通常對(duì)所有的注射劑耐藥卡那霉素耐藥：對(duì)阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐藥不確定CompanyLogo注射劑–應(yīng)用方面每日治療：前2-3個(gè)月通常只要住院（在6次涂片陰性之后，每次涂片間隔1周）因此：每周5次：直到至少3次培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)每周3次：余下的強(qiáng)化期!!!只有耐多藥結(jié)核病治療的藥品才可以使用非每日給藥治療!!!CompanyLogo注射劑–應(yīng)用方面很強(qiáng)的抗結(jié)核藥品劑量：監(jiān)測(cè)濃度！15mg/kg/天,初始階段每周5-7次間歇?jiǎng)┝浚?5–25mg/kg/次≥60歲:10mg/kg/天兒童：15-30mg/kg/天(最大劑量1g)

峰值目標(biāo)：35-45μg/mL(25-35μg/mL可以接受)CompanyLogo注射劑–應(yīng)用方面特殊情況：腎衰/透析：12-15mg/kg/次；每周2-3次肥胖患者：使用理想體重調(diào)節(jié)劑量：校正體重：理想體重（IBW）+超出體重的40%CompanyLogo男性理想體重（IBW）

(kg)=[(身高

(cm)-154)x0.9]+50女性理想體重（IBW）

(kg)=[(身高

(cm)-154)x0.9]+45.5第三組：氟喹諾酮類新一代FQ(Lfx,Mfx,Gfx)>>前一代FQ(Ofx,Cfx)左氧氟沙星(1000mg/天)低劑量效果不好(500mg/天)莫西沙星(400mg/天)體外實(shí)驗(yàn)：是抗結(jié)核分枝桿菌效果最好的FQ比氧氟沙星效果好；沒有與左氧氟沙星進(jìn)行比較的研究。CompanyLogo氟喹諾酮類環(huán)丙沙星

比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的臨床效果差考克藍(lán)meta分析： 使用環(huán)丙沙星與Ofx,Lfx,Mfx比較：

復(fù)發(fā)率 痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間加替沙星與Mfx,Lfx相似有血糖代謝障礙的風(fēng)險(xiǎn)CompanyLogo氟喹諾酮類（FQ）所有FQ均為一個(gè)靶基因(gyrAgene)同時(shí)使用>1FQ治療不去作用沒有完全的交叉耐藥: 如果耐Ofx，對(duì)Lfx/Mfx...可能仍然敏感CompanyLogo莫西沙星劑量：400mg每日一次兒童?腎衰無(wú)需對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)攝入下列物品后2小時(shí)內(nèi)不服用：奶制品抗酸劑AntacidsFe2+,Mg2+,Ca2+,Zn2+,維生素，雙脫氧腺苷（抗艾滋病藥）CompanyLogo第四組：乙硫異煙胺/丙硫異煙胺抑制分枝菌酸的合成結(jié)構(gòu)~INH同樣有交叉耐藥(inhA基因突變)CompanyLogo乙硫異煙胺/丙硫異煙胺劑量：15-20mg/kg/日 通常750mg(單劑量/2次服用),每日最大劑量1000mg兒童：15-20mg/kg/日(分2-3次服用)腎衰：250mg每日,500mg每周3次同時(shí)給予VitB6(100mg每日)最好吃飯時(shí)服用CompanyLogo環(huán)絲氨酸于1952年發(fā)現(xiàn)分子式：C3H6N2O2Streptomycesorchidaceus（蘭科鏈霉菌）和Streptomycesgarryphalus的天然產(chǎn)物。一種廣譜抗生素分子質(zhì)量：102易溶于水堿性溶液中穩(wěn)定，但在酸性或中性溶液里不穩(wěn)定GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003CompanyLogo環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸的抗生素活性可被丙氨酸、特別是D-丙氨酸拮抗HoeprichPD.JBiolChem1965;240:1654-60DavidHL.InfectImmun1970;1:74-7藥物靶位/機(jī)制：環(huán)絲氨酸是D-丙氨酸的擬似物抑制丙氨酸消旋酶,該酶利用D-丙氨酸合成五肽核心這兩個(gè)酶是肽聚糖合成及隨后的細(xì)胞壁生物合成和維持必不可缺的GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101CompanyLogo環(huán)絲氨酸

最低抑菌濃度（MIC）：25ug/ml，峰血藥水平為20-35ug/dl半衰期為10小時(shí)，蛋白結(jié)合率低腎臟排泄，70%CompanyLogo環(huán)絲氨酸分布廣泛腦脊液滲透好妊娠/哺乳安全對(duì)堪薩斯分支桿菌

和鳥分枝桿菌菌株同樣有活性

環(huán)絲氨酸劑量：10-15mg/kg/日 通常250mg每日3次，每日最大劑量1000mg（750mg)兒童：10-20mg/kg/日(分2次服用)腎衰：250mg每日,500mg每周3次最好不要與食品同時(shí)服用 抗酸劑/橙汁...沒有影響監(jiān)測(cè)：峰值20-35μg/mL如果>35μg/mL有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)毒性的危險(xiǎn)CompanyLogo環(huán)絲氨酸高劑量可導(dǎo)致更大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性副作用常見：神經(jīng)和精神障礙，包括頭痛、煩躁不安、睡眠障礙、攻擊性、震顫、牙齦炎、皮膚蒼白、抑郁、精神錯(cuò)亂、頭暈、煩躁、焦慮、惡夢(mèng)、劇烈頭痛、嗜睡偶見：視覺變化，皮疹，麻木，刺痛或手足燒灼感；黃疸；眼痛罕見：癲癇發(fā)作，自殺念頭CompanyLogoWHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003第四組：對(duì)氨基水楊酸(PAS)阻礙葉酸代謝抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)效果有限耐受性較差(胃腸道不良事件)

腸溶型制劑：不良事件較少不良事件：胃腸道肝毒性和凝血障礙（罕見）可逆的甲狀腺機(jī)能減退(若與Eth/Pth合用危險(xiǎn)性增加）CompanyLogo對(duì)氨基水楊酸(PAS)劑量：8–12g每日，分2-3次服用兒童：200-300mg/kg/日(2–4次服用)腎衰無(wú)需調(diào)整劑量冰箱（低溫）保存可以不與食物共同服用，但比較困難 與酸奶，蘋果醬，酸性果汁合服CompanyLogo發(fā)現(xiàn)應(yīng)用化學(xué)結(jié)構(gòu)10-(對(duì)-氯苯基)-2,10-二氫-3-(對(duì)-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪.1957年在世界結(jié)核病大會(huì)上報(bào)告了這個(gè)結(jié)核病新藥1969年用于麻風(fēng)病的治療亦稱氯苯吩嗪、克風(fēng)敏，亞胺基苯嗪等Barry和他的研究組發(fā)現(xiàn)，并由愛爾蘭化學(xué)研究委員會(huì)在1944年分析合成第五組：氯法齊明Clofazimine第五組：氯法齊明Clofazimine用于治療麻風(fēng)病作用機(jī)理不清楚劑量：通常100mg每日有時(shí)初期2個(gè)月的每日200mg，然后轉(zhuǎn)到每日100mg最好與食物共同服用不良事件：光敏反應(yīng)Photosensitivity皮膚變色，皮膚干燥，皮疹，瘙癢胃的耐受性視網(wǎng)膜病腸梗阻，腸道出血CompanyLogoOutcomeoftreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis,byregimentype第五組：阿莫西林-克拉維酸對(duì)TB作用?可能是早期殺菌作用（EBA）與碳青霉烯類合用阻斷bèta-內(nèi)酰胺酶劑量：500/125mgtid，作為碳青霉烯類的輔助劑 2000/125mgbid，作為抗結(jié)核藥兒童：80mg/kg/日，分2次服用腎衰：腎小球?yàn)V過率（GFR）10-30mL/’:1000/62,5mgbidGFR<10mL/’:1000/62,5mg每日一次透析：每日一次+血液透析（HD）后最好與食物共同服用CompanyLogo利奈唑胺利奈唑胺(linezolid，Lzd)為新型人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年在美國(guó)上市，2008年在中國(guó)上市。

與核糖體50S亞基結(jié)合,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始復(fù)合物的形成,從而在翻譯的早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成作用機(jī)制利奈唑胺Lzd抗MTB活性其抗MTB的最低抑菌濃度(MIC)值為0.125-1mg/L,對(duì)敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性,對(duì)快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用與其它抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥利奈唑胺39例MDR-TB或XDR-TB臨床研究600mgQDText陰轉(zhuǎn)76天血液系統(tǒng)600mgQD300mgQD陰轉(zhuǎn)后分2組Won-JungKoh.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,388–391利奈唑胺黃海榮等《中國(guó)防癆雜志》2011年5月利奈唑胺目前國(guó)內(nèi)外研究，Lzd抗結(jié)核的劑量和療程尚無(wú)統(tǒng)一的意見

Lzd的常見不良反應(yīng)：骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)國(guó)外在無(wú)用藥史患者中，發(fā)現(xiàn)了耐藥株，用藥期間多久耐藥？尚無(wú)定論第五組：利奈唑胺Linezolid劑量:600mg每日一次兒童:10mg/kg/dose,tid與VitB6合用不良事件:骨髓抑制神經(jīng)病變CompanyLogo第五組：碳青霉烯Carbapenems碳青霉烯:亞胺培南imipenem和美羅培南meropenem體外對(duì)結(jié)核桿菌有效應(yīng)用的局限性:昂貴靜脈用藥（IV），每日2–3次臨床經(jīng)驗(yàn)有限CompanyLogo第五組：碳青霉烯劑量:初始20-40mg/kg每日3次,最大劑量2gperdose 院外治療:2g每日2次腎衰:GFR:20-40mL/’:500mg每日3次GFR<20mL/’:500mg每日2次靜脈用藥IV

通常需要留置導(dǎo)管CompanyLogo第五組：克拉霉素Clarithromycin對(duì)結(jié)核桿菌的作用有限監(jiān)測(cè):ECG:QT間期延長(zhǎng)?CompanyLogo第五組：大劑量異煙肼（INH）檢查對(duì)不同濃度INH的耐藥:低劑量R/Sat0,2mg/mL高劑量R/Sat1mg/mL如果對(duì)高劑量敏感：INH900–1200mg/天，初始階段每天，然后每周2-3次。同時(shí)加VitB6最好空腹服藥 如果有下列情況會(huì)影響吸收:與油膩食物同服同時(shí)服用抗酸藥物(分開服用)CompanyLogoBedaquiline（貝達(dá)喹啉）=TMC207=Sirturo?ATP合成酶抑制劑Bedaquiline（貝達(dá)喹啉）=TMC207=Sirturo?

TMC207–結(jié)核分枝桿菌ATP酶合成酶抑制劑

30余年來第一個(gè)全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物FutureMicrobiol.2010Jun;5(6):849-58.MatteelliA,CarvalhoAC,DooleyKE,LOGOTMC207作用機(jī)制AddyourtitleinhereAddyourtitleinhere抑制分支桿菌ATP合酶的質(zhì)子泵活性(ATP合酶是結(jié)核分枝桿菌ATP合成的關(guān)鍵酶)耐藥的產(chǎn)生主要是63或66位點(diǎn)氨基酸基因突變，atpE藥代動(dòng)力學(xué)服藥5h后達(dá)到血漿峰濃度(Cmax)在人體內(nèi)具有很長(zhǎng)的終末半衰期—173h（可用于間歇給藥）經(jīng)P450-CYP3A4氧化代謝藥效學(xué)MIC0.002-0.06μg/mlMIC500.03μg/ml對(duì)結(jié)核分枝桿菌（敏感及耐藥）具有殺滅作用，與異煙肼、利福平作用相當(dāng)由于具有滅菌作用，可縮短療程對(duì)NTM有效，但對(duì)蟾分枝桿菌、shimoidei耐藥對(duì)其他革蘭氏陰性及陽(yáng)性菌效果較差主要終點(diǎn)指標(biāo)

–

痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間及轉(zhuǎn)陰率(液體培養(yǎng)基)p-valuefromCoxproportionalmodeladjustingforstrata8.7%culturenegative47.5%culturenegativep=0.003TMC207組患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間較快(HR=11.8,95%CI[2.3-61.3]);轉(zhuǎn)陰率更高次要終點(diǎn)指標(biāo)-

痰標(biāo)本菌落(Log(CFU))計(jì)數(shù)下降值(固體培養(yǎng)基)Bedaquiline=TMC207=Sirturo?易感結(jié)核的小鼠模型：TMC207與HRZ組合的活性一樣HRZ+TMC207:清除細(xì)菌較快與PZA的協(xié)同作用與其它抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥最初的研究:耐受性好與安慰劑組相比惡心發(fā)生的較多苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺都是新的抗菌制劑體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果前景不錯(cuò)

因?yàn)槊糕g化的原因小鼠模型未成功苯并噻唑（BTZ）衍生物：靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物

：與BTZ的機(jī)制相似與BTZ交叉耐藥體外實(shí)驗(yàn)的效力仍然好于BTZ硫利達(dá)嗪精神安定劑（吩噻嗪）在療養(yǎng)院：

使用精神安定劑的患者：結(jié)核病的預(yù)后較好作用方式：抑制Ca2+在巨噬細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞內(nèi)的殺菌效果與Ca2+濃度相關(guān)也作用于結(jié)核分枝桿菌外排泵水平硫利達(dá)嗪抗結(jié)核作用1950:體外抗菌作用清楚1980:由于抗菌藥物的發(fā)展而被忽略目前：因?yàn)槟退幍木o迫性又重新產(chǎn)生興趣

不再有專利

非常便宜硫利達(dá)嗪：不良反應(yīng)初始的吩噻嗪：嚴(yán)重的不良反應(yīng)，新的配方

（如

甲硫哌啶）耐受性更好一些運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森相似綜合征

記憶困難，精神錯(cuò)亂

體位性低血壓

視網(wǎng)膜病 QTc延長(zhǎng)（很少的臨床顯著性）劑量：每日75mgSutezolid=PNU100480與利奈唑胺的結(jié)構(gòu)相似殺菌作用好于利奈唑胺副反應(yīng)可能比利奈唑胺少機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用于傳入轉(zhuǎn)運(yùn)RNA與信使RNA互補(bǔ)堿基偶合的酶Posizolid=AZD-5847對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）與

利奈唑胺&PNU-100480相似小鼠模型：

證明有效主要的不良反應(yīng)：惡心Delamanid=OPC-67683Delamanid=OPC-67683新的硝基-二氫-咪唑并惡唑藥物，抑制分枝菌酸的合成甲硝噠唑的衍生物OPC一67683OPC-67683是日本Otsuko制藥公司合成的一系列具有光學(xué)活性的6-硝基-2，3-二氫咪唑并【2,1-b】噁唑類化合物對(duì)敏感性和耐藥性MTB均具有很好體內(nèi)外活性的優(yōu)秀代表物。OPC一676831對(duì)敏感性和單藥耐藥性MTB標(biāo)準(zhǔn)株的活性(MICS為0.006-0.012ug/ml)，明顯優(yōu)于對(duì)照藥INH、RIP、EMB，SM2臨床分離株的活性(MIC為0.0121ug/ml)是上述這些對(duì)照藥的8倍以上3OPC-67683對(duì)耐藥菌也顯示出活性，表明其與臨床上使用的其他抗TB藥之間不存在交叉耐藥性Diagram治療組：2OPC-67683+RIP+PZA/2OPC-67683+RIP動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)照組:2INH+RIP+PZA+EMB/4RIP+INH動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果研究結(jié)束時(shí)，OPC-67683組中6只小鼠均未檢測(cè)至MTB，而對(duì)照組5只小鼠中只有1