中藥藥理研究進展楊軍英11概念中藥藥理學:PTCM(PharmocologyofTraditionalChineseMedicine)應用現代科學的知識、技術和措施，研究中藥和機體之間的互相作用和作用規律的學科。即生物活性和藥代動力學.生物活性：藥代動力學：2

1.指導思想和理論體系：中醫藥理論體系，以整體論治和陰陽平衡為指導,PTCM不能脫離中醫藥理論體系.2.任務、內容和目的:3.研究出的中藥有效成分和新中藥,應當具有老式中藥的特性,并為中醫臨床用藥提供理論根據.PTCM和藥理學的界定1概念發現新中藥：將不是中藥的物質研究成新中藥；中藥西化：對既有中藥的生物活性予以現代科學的論述。認識既有中藥：中醫藥理論體系范圍內的新的治療作用、不良反應和體內的變化狀況；32發展簡史20世紀代初，中國學者陳克恢-----麻黃----麻黃堿;20-40年代，單味藥集中在抗菌和抗瘧疾藥的研究;50-60年代，集中在強心、利尿、解熱鎮痛等；中西醫結合的出現和發展.60年代后，復方研究和中醫“證”的動物模型；70年代，重大疾病的中藥治療；80年代初，《中藥藥理學》；1985年，《中藥藥理與臨床》；90年代，開始中藥質量原則規范化研究，復方藥效物質基礎研究。43.研究思緒3.1中藥藥效的生物學基礎研究縱觀整個醫學的發展，追求療效是醫學研究的重要目的，療效的獲得重要來源于兩個方面：一是依賴于對疾病病理生理過程的認識，從而采用對抗性或調整性治療措施（西藥）；另首先來自臨床經驗的總結和積累(中藥).中藥取效依賴于中醫理論對人體健康與疾病的獨特認識，并不依賴現代意義上的病理生理過程。由于目前人類遠未揭開人體生命活動之謎，對多種疾病的病理生理過程只獲得了極有限的認識，因而，采用對抗性或調整性治療必然會有顧此失彼的一面，這也是西藥治療副作用大，醫源性疾病較多的重要原因。53.研究思緒有效中藥方藥在中醫理論的指導下，通過長期的臨床實踐檢查，不停修正后形成。因而中藥藥理研究大多是選擇臨床有效的中藥復方或單味藥，運用現代生物醫學的理論與手段探討其取效的機制，這是目前中藥藥理研究的主流方式。臨床療效是中藥藥理研究的基礎6中藥藥理研究的基本模式:應用現代生物學技術，選擇與某方藥治療某病有關的指標（分子、細胞、組織、器官和整體等各個層次），結論大多只闡明某方藥治療某病時引起一大群分子、器官、整體的變化，研究的最終目的也就是闡明了某方藥治療某病的物質基礎就是這一群已知分子、細胞變化的成果。

3.研究思緒7中藥治療有獨特的療效，而療效的獲得又不依賴于現代意義上的病理生理過程，這只是中西醫認識的不一樣而已。實際上中醫藥治療取效必然伴隨有對應的現代病理生理變化，體現著一定的防治規律，否則就不也許取效。中藥療效產生的原因既也許來自已知的病理、生理和防治機制，也也許來自未知的病理生理和防治機制，或兩者兼而有之。目前中藥藥理研究大多著眼于前者而忽視了后者。后者的研究正是中藥藥理研究應高度注視的方面。3.研究思緒89發展方向1.在確定了中藥療效的前提下，沖破目前只用現代生物醫學知識去詮釋中藥藥理的觀念束縛，通過中藥藥理研究發現新的中醫藥特有的防治規律.2.在研究手段和措施的選擇與使用上下功夫，以療效為關鍵，從中藥分子與生命分子的互相作用找切入點，大力開展中藥分子藥理學研究。3.研究思緒103.研究思緒怎樣實行中藥進入體內發揮作用的基本環節:中藥發揮作用必然引起生物表型的變化生物表型的基礎是基因型，其直接的決定者重要是蛋白質。揭示決定生物表型的分子基礎和表型變化的分子變化規律，這也正是整個生物醫學界面臨的重大課題。以藥效為標尺，藥效的體現又要詳細化到細胞、組織、器官、整體的層面上，即生物表型上。以中藥導致生物表型的變化為基礎，進而探討中藥導致生物表型變化的群體分子變化規律，這樣就有也許較全面地揭示中藥多靶點作用的基本規律。11更詳細一點變單個指標為群體指標，變已知指標為“未知指標”。可借鑒的措施研究基因組功能和蛋白質組的措施和手段值得借鑒，如研究基因體現的序列分析法，差異顯示法，顯微排陣法；研究蛋白質組的二維電泳結合質譜技術，介質輔助的激光解吸／離子化技術、電噴霧離子化技術等都是極有用的技術。3.研究思緒123.研究思緒3.2中藥配伍關系的研究:●指導思想:中醫藥理論，將各具特性的群藥組合成一種新的有機整體，在辨證審因決定治法之后，選擇合適的藥物，酌定用量，按照構成原則，妥善配伍而成。●對復方的認識重要依托老式中醫思維模式來把握其本質規律，這種思維的大體過程歸結為：

通過形象思維分析，把握復方中各味藥的作用機理；通過形象思維綜合，把握復方的整體功能；通過形象思維類推，把握復方中各味藥之間的動態聯絡；通過形象的倒果求因法，追溯復方在體內調整病理的機理。13藥物配伍構成方劑的目的:增強協同作用，提高療效，并對某些毒烈性藥物起調和制約作用。●中醫理論的“縮影”:反應了中醫臟腑氣血、病因病機、治則治法、中藥藥性等理論.遵照的原則整體性原則：聯絡性原則：層次性原則：可變性原則：14153研究思緒研究措施:藥味加減法(篩選主藥)和正交設計法(多原因中任意兩原因)。正交設計必須全面試驗，即每兩原因的各水平搭配反復必須是完全的，于是試驗點在其試驗范圍內，并不能做到充足的“均勻分散”；同步，為了到達“整潔可比”，試驗點就必須比較多。正交設計的局限性尚有：a試驗運行次數只能是自然數平方的倍數。b正交設計的方差分析要滿足三條假設：正態性、方差齊性、效應的廣義線性，一般難以嚴格滿足。目前采用正交設計法研究的復方大多不超過五味藥，研究中藥有效單體配伍關系者也不超過五個。163研究思緒改善措施:藥味加減法與中醫組方理論相結合，正交設計中更妥善的數據處理上，除一般的t、x2、F等檢查外,有的試用量效回歸分析，有的改良了藥效的半量相加法或代數和相加法，在一定程度上彌補了藥味加減法與正交設計法的局限性，但仍不能完全防止其自身的局限性。在正交設計和均勻設計的基礎上，根據試驗設計的基本原理，遵照國際公認的優良性準則創立了新的最優化試驗設計——直接試驗設計法，克服了正交設計與均勻設計的局限性,并引入了M-回歸、主成分回歸、嶺回歸、偏二乘估計等，對各原因重要性及回歸成果均有詳細的定量闡明，試驗次數與均勻設計相稱。該設計法目前已用于制藥和化工工藝的優化，獲得了良好的效果。173研究思緒新思緒：化學方面:運用高新技術手段探討方劑的物質基礎，綜合分析配伍－化學成分變化－藥理效應三者之間的聯絡。多儀器聯用和指紋圖譜分析是中藥成分分析的必然趨勢;藥理方面:在整體動物、器官組織、細胞亞細胞及分子生物學四個水平上探討方劑的配伍、物質基礎的變化與藥理效應間的聯絡。綜合方面:加強中醫藥理論與現代醫藥理論的結合、化學成分分析與藥理研究的結合、動物研究與臨床藥理研究的結合。尤其是要堅持化學-藥理結合的研究模式.18誤區和危害復方形成發展過程中，只以臨床療效為檢查原則，這對提高復方的療效發揮了決定性作用，但由于缺乏通過試驗予以充足揭示的那種自箱式闡明，又使后來者想從西藥藥理學的角度弄清其機理時產生盲動，于是就出現了誤區.19誤區和危害唯成分論：1.忽視了復方中的中藥的應用特點，不正視既有的研究水平，唯單味藥是務，唯有效成分是務，將復方--單味藥--有效成分模式視為復方研究的唯一措施。2.唯成分論片面認為，復方的有效成分就是方內各單味藥有效成分的累加和，各單味藥有效成分間是沒有互相聯絡的。單純化學研究決不是研究復方的最佳模式。單純以西藥藥理指標作為中藥復方選藥的唯一根據，勢必加劇西藥藥理對中醫認識的克制性，使中藥固有概念被偷換，內涵被局限，研究思維被遏阻，用藥方式被扭轉，中藥優勢的退行性變化日趨劇烈，終至在潛移默化中，中藥理論消滅．日本名古屋大學校長，生理學家高木健太郎曾警告說：“假如只從藥物中提取有效成分，中醫就沒有了。”20誤區和危害一病一方論忽視復方的直接對象是證不是病，而證是疾病在某一階段的病理概括，同一種疾病在不一樣的發展階段上可有不一樣的證。中醫治療的靈魂是辨證論治，拋開證的恒動性，用一方來治一病，就扼殺了中醫治療的靈魂。在對疾病治療的動態過程中把握復方，不能孤立地、靜止地把一病和一方對應起來。21誤區和危害電腦組方論“高新技術與老式醫學的最佳結合”忽視甚至完全拋開中醫辨證論治這一主線，只用數理記錄和數理邏輯的措施來看待中醫的治療問題，把中藥復方當作是簡樸地、藥物間的組合。拋開了中醫理論的嚴謹性、科學性，拋開了復方構成中藥物選擇的原則性，拋開了復方構成中各藥物間互相關系的有序性、層次性。223研究思緒成就:中藥配伍的化學研究—物質基礎:1.配伍前后重要成分分析2.配伍比例的研究中藥配伍的藥代動力學研究:見后“附子得甘草性緩”;朱砂與昆布不適宜配伍應用;茵陳蒿湯的利膽作用與脂類物質;“起死人方”木瓜對吳茱萸有較強的助溶作用;白術和枳實同用,2∶1配伍在于補,

用于脾虛氣滯,而1∶2配伍在于消,

用于氣滯水停。——羥基蒼術酮的含量隨枳實的比例增大而減小。23國內中藥藥理研究在20世紀70-90年代處在極活躍狀態。僅1996年刊登的中藥藥理研究報道就達1100余篇。其中補益類與活血化瘀類中藥研究報道最多,約占總數量的1/3;重點在研究心血管系統及免疫調整和清除自由基以及抗腫瘤作用.1997年開始重視探討中藥有效成分(或有效部位)的作用機理。有關中藥藥性等基礎研究以及中藥臨床藥理學的研究相對較少.4藥效學研究24時,國內中藥藥理的研究展現一種波及中藥物種多、研究范圍廣、研究水平較高的局面。大多數研究應用了中藥的有效成分或有效提取部位。研究中藥對心血管系統及抗腫瘤作用的工作占較大比重。與以往比較,有關中藥藥性理論的研究以及中藥復方藥理的研究有所增多。在研究中,愈加重視中藥藥理作用機制的探討以及新技術新措施的應用。目前,中藥藥理研究的重點仍然在心血管系統及抗腫瘤作用,單味藥和中藥復方的藥代動力學研究有所發展.25

4藥效學研究

４１血清藥理學措施學

中藥血清藥理學研究措施是由日本學者田代真一提出,95年前后國內即陸續開展。成就：含藥血清藥理作用強度與體內給藥的量效關系研究、給藥方案研究、反應體系中含藥物血清加入量確實定、采血時間確實定及時效關系研究、含藥血清低溫保留和血清滅活對效應的影響等。

264藥效學研究試驗結論：1在一定范圍內,動物給藥量——吸取入血的藥物量——體外藥理效應呈正有關;2含藥血清的藥物濃度：給藥劑量，給藥方案;3體外試驗體系中含藥血清加入量對藥理效應產生明顯的影響;4試驗前進行時效關系研究,找出給藥后最佳采血時間是十分必要的;5含藥血清低溫保留和血清滅活也許對藥理效應有影響,應使用新鮮血清或保留時間較短的血清為宜。274藥效學研究中藥或復方有效成分尚不明確，怎么辦？中藥血清藥物化學與血清藥理學協同研究,以揭示產生藥效的物質基礎。提出在建立血清化學成分指紋圖譜并測定對應含藥血清藥理效應強度后,進行藥物效應成分分析。284藥效學研究

４２

單味藥藥理研究

近年仍以對整體動物藥理效應觀測及對器官、組織、細胞的影響等為主,現代生物技術如分子生物學研究措施也受到廣泛關注和應用。29４２１中藥對心腦血管系統的作用保護缺血缺氧心肌：抗過速心律失常：保護腦缺血缺氧或缺血再灌注腦損傷：于改善動物學習記憶功能降脂、調脂降糖、降脂二氫小檗堿、苦菜水提液、生姜提取液、新疆玫瑰花、肉蓯蓉、天山花椒醇提物、銀杏酮酯等。4藥效學研究大果木姜子油、羌活水溶液不一樣成分、穿心草口山酮、炙甘草湯等。三七皂甙、銀杏葉提取物、毛絞股藍皂甙、川芎嗪、天麻素、黃芪、紅芪、小檗胺、葛根素、金絲桃甙、羌活水提物等。西洋參莖葉皂甙F11、毛絞股藍皂甙、絞股藍皂甙、莪術水提液等火麻仁油、郁金、茶多酚、懷牛膝、紅曲、麝香保心丸茵陳蒿水提物、葡苣正己烷提取物、鬼箭羽提取物304藥效學研究４2中藥抗腫瘤作用的研究中藥抗腫瘤作用的研究具有范圍廣、角度多的特點,有關報道從免疫、細胞代謝動力學、促分化、抗轉移、抗耐藥性、增效減毒、誘導凋亡等方面揭示眾多中藥的作用環節或機制。

31體內體外具有抗癌活性：通過調控免疫系統功能抗腫瘤：誘導程序性死亡：對多藥耐藥（MDR）細胞株有效：4藥效學研究大黃酸、大黃素、粉防己堿、茶多酚、靈芝、生脈散合用硒麥芽欖香烯對K562、肝癌腹水癌細胞系；表沒食子兒茶素沒食子酸酯對人急性早幼粒白血病細胞(HL260);紫杉醇對食管癌細胞小檗胺衍生物、紅芪多糖、紅毛五加莖水提液、牛膝多糖、黃芪、靈芝多糖等補骨脂素、異馬錢子堿氮氧化物、玉米須提取物、茵陳提取物、大蒜油、西洋參根多糖、大豆總甙、姜黃素、仙鶴草、海蘿藻水提物等324藥效學研究3中藥對其他系統的作用研究免疫增強作用：抗自由基損傷作用：保護肝損傷作用：腎臟保護作用：作用于生殖系統：大蒜素、杜仲葉乙醇提取物、地龍提取物、穿心連提取物、白術多糖、白頭翁水提液、麥冬多糖、墓頭回多糖及皂甙、川牛膝多糖、河蚌肉提取物、黃花倒水蓮多糖等荊芥炭提取物、茶多酚、肉蓯蓉總甙、紫珠草水提液、茶色素、淫羊藿、女貞子、蟲草水提液、牛黃、銀杏葉提取物、

葛根素、丹參、川芎嗪、草血竭醇提物、橙皮苷、

油柑多糖、黃芩素東川芎、丹參、草蓯蓉、熊膽、加味葛花解酲湯等對CCl4

等所致肝損傷有保護作用;補骨脂具有肝藥酶誘導作用。銀杏葉片、絞股藍總皂甙、

參麥注射液33５．藥代動力學研究獲得的成就：揭示了許多藥物有效成分的體內過程，處理了許多實際問題；這些研究為中藥在經皮給藥系統研究中的應用提供了線索。銀杏葉片、絞股藍總皂甙、

參麥注射液苦參堿的生物運用度可隨用藥劑量的加大而減少。烏頭注射液的毒效動力學研究,表明改善目前該藥用藥間隔時間。蕓香甙、黃芩甙、馬藺子甲素、馬錢子、苦參堿、黃芩甙、葛根素、苦參堿、蕓香甙、綠原酸、鉤藤堿、千金藤素等。34５．藥代動力學研究缺陷：單一有效成分的藥代參數難以反應具有該成分的單味中藥或復方的藥代動力學過程。研究措施:血藥濃度法和生物效應法(藥物累積法、微生物指標法、藥理效應法)兩大類。新學說新措施：中藥血清藥理學、中藥胃腸藥動學等。35５．藥代動力學研究新措施：1994年,黃熙等提出了“證治藥動力”假說,包括辨證藥動學(Syn-藥物動力學)和復方藥動學(Tre-藥物動力學)。將中藥復方看作是一種整體的藥物,研究方劑效應成分在體內的命運。36辨證藥動學：指同一藥物的不一樣證的藥動學參數經記錄學處理,有明顯差異,這種差異明顯影響藥物療效和毒副作用。經用辨證施治后,這種差異可消失和減輕。37５．藥代動力學研究復方藥動學指分析方劑的藥動學,復方中的君臣佐使和劑量加減將嚴重影響其藥動學參數,這種影響所引起的變化經記錄學處理,具明顯意義,并與臨床療效和毒副作用親密有關,可以證明中藥七情理論的對的與否。黃熙等用三維HPLC等四譜研究川芎伍用丹參煎劑對川芎藥物動力學的影響,成果川芎煎劑與川丹合劑比較,0.25h血藥濃度與AUC值分別是1.53和1.52倍,闡明丹參合劑生物運用度,是丹參干擾拮抗導致“相惡”效應。38６復方研究近年古方的藥理研究有數十首,其中桂枝湯、六味地黃湯、四君子湯、四物湯、大承氣湯、補中益氣湯、當歸補血湯等研究較多。重要是藥效學和作用機理的探討。這些研究都在一定程度上闡明了方劑的作用原理。經驗方的藥理研究開展得更為廣泛,其研究內容多結合新藥研究的有關規定,著重于藥效及安全性評價,不少方劑已經或即將開發為新藥。39６復方研究任務：在中醫藥理論指導下研究復方緊密結合臨床對復方的構成、功能分析;對某一治療作用分析;對各類方劑進行有比較的數據分析。40６復方研究存在的問題：中藥復方的研究多限于對整體動物的研究，缺乏從分子和細胞水平進行系統的研究。在研究中藥復方時，多沿用西方醫學的思緒。中藥復方缺乏合理的客觀試驗室的數據，并且對于中藥復方中的化學成分研究還不充足。缺乏多學科的交叉和交流。41６復方研究詳細研究措施：中藥復方的有效成分組學研究：藥理活性指導下的植化分離；以單味藥有效成分為指標,對全方制劑進行定性與定量；以藥效為原則追蹤復方活性部位與有效成分。中藥復方的拆方研究：正交試驗法、拆方分析法中藥復方血清藥理學的研究中藥復方的現代智能色譜、波譜技術相結合研究中藥復方的藥代動力學研究42６復方研究創新點:減毒1.減輕激素的不良反應:甘草人參湯-糖皮質激素2.抗腫瘤藥物的化學保護:黃芪、人參、刺五加等——骨髓克制3.減輕其他藥物的毒性：甘草、骨碎補、黃精—鏈霉素（耳毒性）逍遙散—抗結核藥（肝毒性）十全大補湯—利福平（白細胞減少）43７．中藥毒理學研究安全性、有效性和質量可控性是藥物屬性的三個最基本要素,中藥也不例外。中藥毒副作用的判斷原則及客觀數據的研究顯得越來越迫切;中藥現代化和國際接軌的客觀現實,使得中藥毒理學的研究也因此顯得越來越重要。必要性44７中藥毒理學研究

中藥毒性研究進展

中藥毒副作用包括３方面：１中藥自身固有成分存在的毒性,２中藥產品中的混雜物如重金屬含量超標,３中藥方劑中某些藥物配伍使用后獨特的減毒增效作用．45７中藥毒理學研究1中藥自身毒性的研究11含生物堿中藥：重要是損害神經系統。外周迷走神經和感覺神經中毒,常先呈異常興奮后克制,能直接影響心臟功能,并發其他臟器的變性壞死;中樞神經中毒,可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理變化;呼吸中樞中毒可引起呼吸麻痹窒息．烏頭堿：川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等;雷公藤堿：雷公藤和昆明山海棠;番木鱉堿：馬錢子;莨菪堿：曼陀羅、洋金花;苦楝堿：苦楝子;麻黃堿：麻黃;秋水仙堿：光慈菇和山慈菇等46７中藥毒理學研究12含甙類中藥強心甙:洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等。皂甙:木通、黃藥子、商陸等。局部刺激作用,并能克制呼吸,損害心臟、腎臟,尚有溶血作用．氰甙:白果所含銀杏酸和銀杏酚,苦杏仁、桃仁、郁李仁、木薯、瓜蒂等具有的苦杏仁甙。水解后可析出氫氰酸,能迅速與細胞線粒體中氧化型細胞色素酶的三價鐵結合,制止細胞的氧化反應．黃酮甙:芫花、廣豆根等．胃腸道和肝臟毒性．47７中藥毒理學研究13含毒蛋白的中藥：強烈的胃腸刺激和腐蝕作用,能引起廣泛出血,體現為劇烈嘔吐、嘔血、血尿甚至驚厥、死亡。14含萜及內酯類的中藥強烈刺激胃腸道,引起肝細胞損害,和中樞神經系統克制作用。皮膚刺激．千金子的有毒成分為環氧續隨子醇苯乙酸二乙酸酯,此外具有殷金醇棕櫚酸酯以及續隨子醇二乙酸苯甲酸酯等,中毒后劇烈嘔吐、頭暈,嚴重者可發生呼吸衰竭。艾葉、馬桑等相思豆、蒼耳子、蓖麻子等具有毒蛋白,可克制細胞內蛋白等生物分子的合成引起中毒．48７中藥毒理學研究

1.2中藥材中重金屬安全性的研究

部分礦物性中藥具有砷、汞和鉛等重金屬化合物或有毒物質。含汞中藥朱砂、水銀；含砷中藥雄黃,雌黃和信石;含鉛中藥鉛丹、鉛粉、鉛霜、黃丹、密陀僧、黑錫丹、二味黑錫丹等．49７中藥毒理學研究當然,部分難治