第十七章

阿片類鎮痛藥及其拮抗藥

(Analgesics)主講：張少卓鎮痛藥1第一節概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，為機體受到傷害性刺激后產生的一種防御反應，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質是診斷疾病的重要依據之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應合理用藥。

鎮痛藥1疼痛分類按痛覺的發生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發生慢長內臟痛visceralpain神經痛neuropathicpain鎮痛藥1與疼痛有關的遞質快遞質：Glu

釋放后僅局限于突觸間隙內

作用的發生和消除均很快慢遞質：神經肽類，如SP

釋放后擴散同時影響多個神經元的興奮性而使疼痛信號擴散

作用緩慢、持久鎮痛藥1緩解疼痛的藥物分類廣義鎮痛藥：

鎮痛藥：又稱“阿片類鎮痛藥”、“麻醉性鎮痛藥”、“成癮性鎮痛藥”、“中樞性鎮痛藥”

解熱鎮痛抗炎藥

局麻藥

部分抗抑郁藥

對某些特殊疼痛狀態有效的藥物（卡馬西平）鎮痛藥1鎮痛藥分類鎮痛藥：為一類作用于中樞神經系統，能選擇性消除或緩解各種疼痛，但不影響意識及其它感覺的藥物。鎮痛作用強，用于劇痛。

阿片受體激動藥：嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激動藥：噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮痛藥：強痛定、曲馬朵鎮痛藥1阿片受體(0pioidreceptors)：自70年代以來，經過廣泛的研究，已明確麻醉性鎮痛藥的作用部位是位于中樞神經系統的立體、專一性的阿片受體。阿片受體在中樞神經系統中廣泛存在，在不同的部位，阿片受體激動后產生的效果不一樣。外周神經也有阿片受體？鎮痛藥1阿片受體阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質區、中央導水管周圍灰質、丘腦內側、中縫核、邊緣系統、藍斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體鎮痛藥1鎮痛藥1內阿片樣肽內阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,至今已發現有20余種主要有：腦啡肽、β-內啡肽、強啡肽、亮啡肽、內嗎啡肽在腦內分布與阿片受體一致，與阿片受體結合產生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內阿片樣肽對不同類型的阿片受體親和力不同鎮痛藥1內阿片樣肽亮啡肽——δ

受體內源性配體強啡肽——κ受體內源性配體內嗎啡肽——μ受體內源性配體

σ受體內源性配體未明確這類物質主要存在于中樞神經系統，但也可以由免疫細胞（T、B淋巴細胞，單核細胞等）產生且不能通過血腦屏障鎮痛藥1阿片受體功能在中樞和外周神經系統，內阿片樣肽可能作為神經遞質、神經調質或神經激素內阿片樣肽+阿片受體——機體的鎮痛系統；調節心血管、胃腸、免疫、內分泌功能。

鎮痛藥1PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質中樞性鎮痛藥的作用機制鎮痛藥1作用機制阿片類藥物的作用機制：通過與不同部位的阿片受體結合，模擬內阿片樣肽發揮作用。內阿片樣肽(如腦啡肽)可激動感覺神經突觸前后膜上的阿片受體,使突觸前膜釋放遞質如P物質減少,突觸后膜超極化,減弱或阻止痛覺沖動傳入中樞→鎮痛鎮痛藥1中樞痛覺傳導及阿片類的鎮痛作用脊髓接受神經元

脊髓后根痛覺傳入神經元

脊髓中間神經元

P物質

腦啡肽

鎮痛藥1【作用機制】鎮痛藥1第二節

阿片受體激動藥指主要作用于μ受體的激動藥，典型代表——嗎啡，臨床麻醉應用最廣泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性鎮痛藥主要指此類。特點：鎮痛作用強大，反復應用易成癮，呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理條例》嚴加管理。鎮痛藥1一、阿片阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，內含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應用價值。（古柯）成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙鎮痛藥1圖片鎮痛藥1阿片：罌粟（papaversomniferum）未成熟果漿汁的干燥物

鎮痛藥1鎮痛藥1嗎

啡morphine鎮痛藥1嗎

啡morphine是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核鎮痛藥1體內過程口服首過消除明顯；皮下、肌內注射吸收較好。嗎啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最強，肌注嗎啡的作用持續時間可達4h。少量通過血腦屏障，但足以發揮藥理作用。嗎啡與阿片受體的結合率很高血漿蛋白結合率低（約30%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3h可通過胎盤，也可經乳汁分泌鎮痛藥1藥

理

作

用中樞神經系統平滑肌心血管系統鎮痛藥1中樞神經系統(1)鎮痛：對各種軀體內臟疼痛均有效在鎮痛的同時，無意識消失，對視聽覺無影響。（2）鎮靜、致欣快作用有明顯鎮靜、致欣快作用。

能消除由疼痛引起的緊張、焦慮和恐懼等情緒反應，提高患者對疼痛的耐受力

安靜環境下易誘導入睡，但易被喚醒

部分病人可出現欣快感（euphoria）（此作用與病人所處的狀態有關）鎮痛藥1（3）呼吸抑制

降低呼吸中樞對CO2的敏感性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時，不伴隨對血管運動中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.鎮痛藥1（4）鎮咳作用

鎮咳作用強，對各種劇咳均有效；易成癮；與激動延腦孤束核阿片受體有關。鎮痛藥1（5）其他中樞作用縮瞳作用：激動中腦蓋前核阿片受體，使動眼神經興奮，引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.鎮痛藥1（5）其他中樞作用催吐作用：興奮延腦催吐化學感受區（CTZ），引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度

促進垂體后葉釋放抗利尿激素。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素鎮痛藥1

平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發/加重哮喘。對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程。

鎮痛藥1心血管系統擴張阻力血管及容量血管常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。

機制：促進組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可產生繼發性腦血管擴張，引起顱內壓增高。

鎮痛藥1臨床應用1.鎮痛：對各種疼痛均有效用于其它鎮痛藥無效的疼痛，如嚴重創傷、燒傷等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮痛作用鎮靜作用擴張血管作用內臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則）鎮痛藥12.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。機制：

擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷；

鎮靜作用，消除恐懼不安的情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。鎮痛藥13.止瀉：嗎啡使推進性腸蠕動減弱，一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復方制劑用于嚴重單純性腹瀉。*常用阿片酊、復方樟腦酊；*對細菌性痢疾，應合用抗生素。4.止咳

嗎啡止咳作用強大，但因成癮性強，一般不用。必要時，以可待因代替用于干咳無痰的病人。鎮痛藥1不

良

反

應1.一般不良反應：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內壓升高；體位性低血壓。

鎮痛藥12.耐受性、成癮性

連續應用嗎啡可出現明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現戒斷癥狀。戒斷表現：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現戒斷癥狀，36-48h最嚴重，5天大部分癥狀消失。鎮痛藥12.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內源性阿片肽生成與釋放減少有關（負反饋機制）。戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經元活動增強有關。——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代遞減療法）——美沙酮康復回歸社會鎮痛藥13.急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補液鎮痛藥1禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產婦、哺乳婦。對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內壓增高者禁用。(腦血管擴張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。鎮痛藥1二、常用阿片生物堿類鎮痛藥為morphine第3位酚羥基的甲基取代物。口服吸收，與血漿蛋白結合，因脂溶性高易進入中樞。其鎮痛作用約為morphine的1/10

1/12，但鎮咳作用為morphine的1/4可待因Codeine鎮痛藥1二、常用阿片生物堿類鎮痛藥

藥理作用與morphine相似，但作用較弱，對呼吸中樞抑制也較輕，無明顯的鎮靜作用。臨床上用于中等程度疼痛的止痛和劇烈干咳。無明顯便秘、尿潴留及直立性低血壓等不良反應，欣快感及成癮性的發生率也低于morphine。可待因Codeine鎮痛藥1可待因鎮痛=1/10嗎啡鎮咳=1/4嗎啡無痰干咳鎮痛藥1第三節人工合成鎮痛藥哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮鎮痛藥1哌替啶（pethidine），度冷丁（dulantin）

Pethidine與嗎啡的不同點：Pethidine的鎮痛作用只有嗎啡的1/10，等效劑量：

10mgmorphine=100mgdolantinPethidine對心肌有奎尼丁樣作用：

a、直接抑制心肌收縮力

b、抑制心肌的傳導系統使用pethidine后特別容易發生低血壓。鎮痛藥1哌替啶

Pethidine,dolantin1.中樞神經系統:與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產生鎮靜及鎮痛作用。鎮痛效力為嗎啡的1/10，持續時間僅

2~4小時。少數患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。鎮痛藥1藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進性蠕動，因持續時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留。可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對抗催產素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產程。3.心血管系統擴張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導致

CO2蓄積，腦血管擴張，顱內壓升高。鎮痛藥1臨床應用1.鎮痛：用于各種劇痛.對內臟絞痛應合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產婦臨產前2~4小時內不宜使用.鎮痛藥1臨床應用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷；

消除恐懼不安情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮靜作用可消除患者術前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。鎮痛藥1不良反應1一般不良反應：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。無便秘和尿潴留；不縮瞳；反出現瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現。2特殊不良反應：久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥。中毒出現的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。

禁忌癥同嗎啡.鎮痛藥1芬太尼蛋白結合率高T1/23.7小時，但鎮痛作用強、作用時間長；效價強度是嗎啡的80倍。也產生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。心血管抑制輕：——突出優點心肌收縮力(－)；BP(－)；芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗；鎮痛藥1臨

床

應

用對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術麻醉中的應用——安全性好。芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮痛藥復合全麻的組成部分。Ⅱ型神經安定鎮痛術(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑

鎮痛藥1不

良

反

應芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。鎮痛藥1美沙酮與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產生鎮靜及鎮痛作用。鎮痛效價強度與嗎啡相當。欣快感不如嗎啡。成癮性產生較嗎啡慢；戒斷癥狀出現較遲，程度較輕。用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因脫毒。鎮痛藥1第四節阿片受體激動-阻斷藥

阿片受體的部分激動劑是指對阿片受體兼有激動和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動К受體，但對

受體有一定的拮抗作用---

受體的部分激動劑。由于對阿片受體亞型的的作用不同，與純粹的阿片受體激動劑有一些區別：鎮痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產生耐藥性可引起煩躁不安鎮痛藥1第四節阿片受體激動-阻斷藥噴他佐辛pentazocine(鎮痛新)

可激動

受體，但對

受體有一定的拮抗作用---

受體的部分激動劑。鎮痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛。可減弱morphine的鎮痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮痛藥。能促進嗎啡戒斷癥狀的產生。大劑量時可產生焦慮、煩躁不安用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。鎮痛藥1第五節非阿片類中樞鎮痛藥曲馬多tramadol：

機制：未明其鎮痛、鎮咳作用比嗎啡弱，呼吸抑制弱、便秘不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮。耐受性、依賴性輕。用于術后、創傷、晚期癌痛等中、重度疼痛。不能作為嗎啡類代用品用于脫毒鎮痛藥1第五節非阿片類中樞鎮痛藥羅通定機制：與阿片受體無關，無明顯成癮性鎮靜、安定、鎮痛、中樞性肌肉松弛痛經、分娩止痛鎮痛藥1鎮痛藥1鎮痛藥1第六節阿片受體阻斷藥納洛酮（naloxone）和納曲酮（naltrexone）與嗎啡結構極相似，為阿片受體完全、競爭性阻斷藥，對阿片受體的拮抗作用強度依次為μ>κ>δ能快速對抗阿片類藥物過量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。拮抗麻醉性鎮痛藥的殘余作用；對各種應激狀態下內源性阿片系統激活所產