CKD患者規范化治療

---從共識到臨床應用規范ARB治療從共識到臨床應用主要內容共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應用CKD治療現狀共識內容簡介ARB在CKD中的應用---美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展總結規范ARB治療從共識到臨床應用PericoN.KidneyInt.2005;97:S95–S101全球ESRD患者快速增加規范ARB治療從共識到臨床應用CKD：中國嚴重公共衛生問題廣東省CKD的患病率：12.1%北京市CKD的患病率：11.3%上海市CKD的患病率：11.8%ChenW,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:1205-12ZhangL,etal.AmJKidneyDis,2008;51(3):373-84ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:2117-23

規范ARB治療從共識到臨床應用CKDESRD

CVDCKD患者在發展到ESRD之前可能已死于CVD并發癥HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.CKD人群同時面臨ESRD和CVD的雙重威脅規范ARB治療從共識到臨床應用促使慢性腎病加速進展的危險因素基礎病變活動大量蛋白尿高血壓高血糖心臟病變高血脂吸煙感染貧血尿路梗阻規范ARB治療從共識到臨床應用高血壓的進展常常導致腎臟損害中華醫學會腎臟病學分會1999年的統計資料顯示：

在我國慢性腎衰竭透析的病人中，高血壓腎病占第3位，僅次于原發性腎小球腎炎及糖尿病腎病統計資料表明：

由高血壓引起的終末期腎病（ESRD）約占所有ESRD患者的25%，已成為ESRD發病的第二大病因持續性高血壓將加速腎損害進展，引起嚴重的心、腦血管并發癥規范ARB治療從共識到臨床應用伴腎臟病的高血壓患者血壓達標率低達標血壓：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg全國22個城市，100家三甲醫院，共入組5186例患者血壓達標率胡大一等.中華心血管病雜志.2010;38:230-238n=812n=1139n=1891n=936規范ARB治療從共識到臨床應用慢性腎臟病的防治現狀令人擔憂三高患病率高合并心血管疾病率高死亡率高三低知曉率低防治率低合并心血管疾病認知率低規范ARB治療從共識到臨床應用主要內容共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應用CKD治療現狀共識內容簡介ARB在CKD中的應用----美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展總結規范ARB治療從共識到臨床應用《ARB類藥物在腎臟疾病中的應用》共識制定的目的腎素-血管緊張素系統(RAS)的過度激活在腎臟病慢性進展中發揮了十分重要的作用以血管-緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ型受體阻斷劑(ARB)為代表的腎素-血管緊張素系統阻斷劑(RASI)，通過降低血壓、減少蛋白尿、抑制腎臟纖維化和延緩腎功能進展而發揮腎臟保護作用，在臨床應用已十分廣泛但ARB藥物在腎臟病中的應用仍存在不少誤區，有必要規范ARB的使用規范ARB治療從共識到臨床應用RAS系統中ARB與ACEI的作用位點規范ARB治療從共識到臨床應用ARB的作用優勢ARBACEI咳嗽副反應-+血鉀↑↑↑GFR↑↑↑交感神經活性↓↓↓糖尿病腎病適應癥+++蛋白結合率高，血透時無需調整低，血透時需調整規范ARB治療從共識到臨床應用ARB在CKD中的應用控制血壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展規范ARB治療從共識到臨床應用CKD患者血壓控制更嚴控制目標：＜130/80mmHg2003JNC72004ISN專家共識2005中國高血壓防治指南2007

ESC/ESH高血壓防治指南規范ARB治療從共識到臨床應用降壓藥物的選擇在降壓達標的前提下，ARB應作為CKD高血壓患者的首選用藥，尤其是糖尿病高血壓患者ARB的降壓效果與劑量有關，ARB治療劑量應個性化當使用單藥常規劑量無法降壓達標時，應采用多種藥物聯合治療β阻滯劑CCB噻嗪類利尿劑ACEIα阻滯劑ARB規范ARB治療從共識到臨床應用ARB有效控制蛋白尿降蛋白尿治療的靶目標：

使尿蛋白排泄量減少基礎值的50%以上，或24h尿蛋白定量<0.3gARB類藥物用于降蛋白尿的使用劑量：一般遠大于其降壓劑量，通常可用到其常規降壓劑量的2倍降蛋白尿治療時需嚴格監測血壓，避免出現血壓過低的情況可從小劑量開始逐漸增加到患者可耐受的劑量規范ARB治療從共識到臨床應用ARB有效延緩腎臟病進展ARB不但可以通過其降血壓和減少蛋白尿作用延緩腎臟病變進展，還能阻斷腎臟局部RAS活化引起的炎癥和纖維化過程，減少細胞外基質的沉積，改善腎臟病變的預后ARB在CKD的不同階段都能發揮其腎臟保護作用ARB用于延緩腎臟病進展的適宜劑量是多少，目前仍無統一認識，應遵循個體化評估、逐漸加量，嚴密監測血壓、腎功能和血鉀的原則規范ARB治療從共識到臨床應用ARB的不良反應及推薦處理不良反應推薦處理低血壓及體液平衡失調使用前應糾正血容量，再考慮從小劑量開始應用血鉀對于已有腎功能不全的患者，使用時應監測血鉀，一旦出現高鉀應及時停藥。控制鉀的攝入腎功能損害對于血管張力和腎功能嚴重依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者，ARB類藥物可能引起少尿、氮質血癥甚至急性腎功能衰竭，應慎用。使用ARB后肌酐上升超過基線值30%患者，應減量并觀察，超過50%應立即停用肝功能損害嚴重肝功能不全的患者考慮使用小劑量或慎用血管神經性水腫ACEI使用后引發血管神經性水腫的患者需慎用ARB類藥物規范ARB治療從共識到臨床應用ARB應用中的注意事項ARB禁忌癥：嚴重腎功能不全eGFR<15ml·min/1.73m2的非透析患者雙側腎動脈狹窄和孤立腎腎動脈狹窄的患者有效血容量不足患者禁用近期腎移植患者禁用妊娠和哺乳期婦女禁用嚴密監測血壓、腎功能和血鉀水平不推薦與非甾體類抗炎藥合用如果合用保鉀利尿劑時：應密切監測血鉀血透患者在常規維持性透析的前提下可選用ARB藥物降壓，無需調整劑量規范ARB治療從共識到臨床應用不同ARB的藥代動力學特點規范ARB治療從共識到臨床應用主要內容共識解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應用CKD治療現狀共識內容簡介ARB在CKD中的應用---美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展總結規范ARB治療從共識到臨床應用ARB在CKD中的應用---美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展規范ARB治療從共識到臨床應用美卡素在不同程度腎臟損害患者中的療效與安全性研究

EfficacyandSafetyinPatientswithRenalImpairmenttreatedwithTelmisatan?

Sharmaetal.ClinNephrol2005;63:250–257不同程度的腎臟損害* *P<0.05與輕中度的腎臟損害患者相比?袖帶血壓測量美卡素在不同程度的腎損害患者中能有效降壓并且安全性良好ESPRIT

肌酐清除率(ml/min/1.73m2)

輕中度：30-74

重度：<30-25-20-15-10-50輕中度重度血透總體SBP/DBP自基線的變化(mmHg)SBPDBP規范ARB治療從共識到臨床應用對于ESRD及血透患者：

美卡素80mg降壓效果顯著優于氯沙坦100mgCiceetal.PresentedatXLIERA.2004*與氯沙坦相比，p<0.05**-35-30-25-20-15-10-50第8周DBP降低第8周SBP降低mmHg氯沙坦100mg/d美卡素80mg/d規范ARB治療從共識到臨床應用ARB在CKD中的應用---美卡素的特點24小時強效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進展規范ARB治療從共識到臨床應用

計劃

驗證美卡素對終末靶器官保護的研究計劃10項臨床研究,>6,500例患者,32個國家血壓晨峰

美卡素vs雷米普利老年／收縮期高血壓

美卡素+HCTZvs

氨氯地平+HCTZ糖尿病肥胖

美卡素+HCTZvs

纈沙坦+HCTZ血壓晨峰

美卡素+HCTZvs

氯沙坦+HCTZ糖尿病腎病

美卡素vs纈沙坦糖尿病腎病

美卡素vs氯沙坦糖尿病腎病

美卡素vs安慰劑腎臟內皮功能障礙

美卡素vs雷米普利糖尿病腎病

美卡素vs依那普利5項腎臟保護研究規范ARB治療從共識到臨床應用美卡素與雷米普利

對腎臟內皮功能障礙的作用比較研究

（TelmisartanversusRamipril

inrenalENdothelialDysfunction）DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.規范ARB治療從共識到臨床應用內皮功能障礙和心血管疾病內皮功能障礙是血管舒張和血管收縮物質的產生或對內皮細胞的作用失衡它的特點是對血管舒張物質一氧化氮的反應遲鈍參與升高血壓，并且在高血壓相關性血管損害、動脈粥樣硬化和心衰中發揮作用內皮功能障礙是靶器官損害的最早期標志之一血管緊張素II能夠通過下列機制，加重內皮功能障礙：升高血壓增強氧化應激，破壞一氧化氮DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.規范ARB治療從共識到臨床應用腎臟內皮功能障礙能夠引起纖維化、血管平滑肌增殖，并最終導致腎功能衰竭在2型糖尿病患者中，發生糖尿病時即出現內皮功能障礙，并且與不良預后強烈相關內皮功能障礙的發生先于微量白蛋白尿，并對其有預測作用微量白蛋白尿可以被視為廣泛內皮功能障礙的早期表現在無并發癥的原發性高血壓患者中，內皮功能障礙還參與輕中度腎功能不全是迄今為止，檢測2型糖尿病患者腎臟血管內皮功能障礙的第一項研究DeJong,deZeeuw.Lancet2005;365:913–915.

Stehouwer.NephrolDialTransplant2004;19:778–781.

Perticoneetal.Circulation2004;110:821–825.基本原理—內皮功能障礙與糖尿病腎病規范ARB治療從共識到臨床應用證實美卡素改善腎臟血管內皮功能障礙的效果等于或優于雷米普利通過其降壓作用，以及其刺激內皮合成并釋放一氧化氮的作用研究目的Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.規范ARB治療從共識到臨床應用患者特點96例患者納入標準:2型糖尿病高血壓（坐位SBP/DBP為140-180/90-110mmHg）正常或微量白蛋白尿Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.規范ARB治療從共識到臨床應用研究設計ER3周3周3周3周腎血流量腎血流量導入期美卡素80mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg替米沙坦40mg美卡素80mg雷米普利5mg雷米普利10mg（n=47）（n=49）美卡素80mg+其他藥物雷米普利10mg+其他藥物雷米普利10mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、

硬性增量、多中心、平行組、9周治療Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.規范ARB治療從共識到臨床應用主要終點：腎血流量對輸入L-單甲基精氨酸（L-NMMA）的應答次要終點：靜息狀態下腎血流量靜息狀態下腎血管阻力微量白蛋白尿Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.規范ARB治療從共識到臨床應用 *與基線相比，p<0.05**與基線相比，p<0.001**輸注L-NMMA時腎血流量的增加（%）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.腎血流量對L-NMMA的應答010203040506070雷米普利美卡素規范ARB治療從共識到臨床應用 *與基線相比，p<0.05尿白蛋白排泄（mg/24小時）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.白蛋白尿基線第9周02468101214雷米普利美卡素規范ARB治療從共識到臨床應用在腎功能良好的2型糖尿病患者中，通過對L-NMMA反應法檢測顯示，美卡素和雷米普利均可改善腎臟內皮功能在靜息狀態下，僅美卡素能夠顯著降低腎血管阻力、改善腎血流量美卡素對內皮功能障礙的有益作用，能夠顯著降低心血管危險性的關鍵指標—微量白蛋白尿研究結論規范ARB治療從共識到臨床應用

研究目的、納入標準和研究終點

將就美卡素和氯沙坦對蛋白尿，這一被廣泛作為糖尿病性腎臟疾病進展標志的指標，的作用進行比較800例患者(每組各400例)納入標準：2型糖尿病高血壓(坐位SBP/DBP>130/>80mmHg)大量白蛋白尿(

700mg/g肌酐)血清肌酐升高主要終點：治療1年后蛋白尿的改變Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46規范ARB治療從共識到臨床應用

研究設計為期1年的前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、

強制滴定、多中心、平行對照治療研究4周2周50周ER導入期美卡素80mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg美卡素40mg美卡素80mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg(n=400)(n=400)美卡素80mg+其他藥物氯沙坦100mg+其他藥物氯沙坦100mg<130/<80mmHg3130/380mmHgWeber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46規范ARB治療從共識到臨床應用

研究顯示：

美卡素80mg減少蛋白尿顯著優于氯沙坦100mg治療一年后蛋白尿減少情況：

29%（美卡素

80mg）vs20%（氯沙坦

100mg）,p<0.05*GeorgeBakriset.2008InternationalSocietyofNephrology一年后蛋白尿減少情況-35-30-25-20-15-10-50美卡素80mg氯沙坦100mg規范ARB治療從共識到臨床應用美卡素和依那普利應用于糖尿病治療研究

（DiabeticsExposedtoTelmisartan

AndenalaprIL）規范ARB治療從共識到臨床應用目的比較2型糖尿病+高血壓+白蛋白尿患者使用下列治療時，GFR的長期變化：

–ACEI依那普利10-20mg –ARB美卡素40-80mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.規范ARB治療從共識到臨床應用納入標準250例患者納入標準：男性或女性，35-80歲2型糖尿病（發病年齡>40歲），飲食控制

OHA或胰島素使用ACEI3個月（耐受ACE抑制劑）輕中度高血壓（血壓180/95mmHg）腎臟大體形態學正常

12個月UAER為11-999μg/min血清肌酐

140μmol/l；HbA1C<12%GFR70ml/min/1.73m2（碘海醇清除率）Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.

規范ARB治療從共識到臨床應用

研究設計前瞻性、隨機、雙盲

硬性增量、多中心、平行組、5年治療1個月1個月59個月ER導入期n=250美卡素40mg美卡素80mg*依那普利10mg依那普利20mg**2個月后，降至理想劑量美卡素40mg或依那普利10mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.規范ARB治療從共識到臨床應用主要終點：5年后的GFR變化次要終點：1、2、3、4年后的GFR變化1、2、3、4、5年后的UAER和血清肌酐變化臨床事件發生率（終末期腎臟病、心肌梗死、腦血管意外、充血性心衰）所有病因死亡率安全性Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.規范ARB治療從共識到臨床應用GFR的變化（ml/min/1.73m2）GFR的年變化Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.規范ARB治療從共識到臨床應用DETAIL納入標準要求全部患者均對ACEI耐受因此并不預期美卡素和依那普利的不良反應有重大差異但是，美卡素組因不良反應而停藥的患者較少這證實了先前的研究，即美卡素的耐受性優于依那普利Amerena,etal.JIntMedRes2002;30:543–552.Hannedouche,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst2001;2:246–254.不良反應規范ARB治療從共識到臨床應用5年后，2型糖尿病老年患者的預期死亡率為~35%（微量白蛋白尿）和~50%（大量白蛋白尿）ARB減少ESRD，但尚未證實能夠顯著降低2型糖尿病腎病患者的CV終點（IDNT，RENNAL）ACEI減少2型糖尿病的CVD（HOPE），但尚未證實在腎病患者中的效果在DETAIL中，每組僅有6例（~5%）患者死亡，其中一半死于CV事件Valmadridetal.ArchInternMed2000;150:1093–1100.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.HOPEInvestigators.Lancet2000;355:253–259.安全性和死亡率規范ARB治療從共識到臨床應用結果再次證實了ARB和ACEI的腎臟保護作用與已有資料一致，證實在不同的心血管高危狀態下，ARB和ACEI的臨床效果相同因此，美卡素是治療具有2型糖尿病、早期腎病的高血壓患者的有效的一線治療措施結論規范ARB治療從共識到臨床應用INcipieNttoOVert:AngiotensinIIreceptorblocker,Telmisartan,InvestigationOntypeII

diabeticNephropathy

規范ARB治療從共識到臨床應用目的明確是否大劑量和小劑量的替米沙坦能夠延緩糖尿病患者由微量白蛋白尿進展至顯性蛋白尿規范ARB治療從共識到臨床應用527名患者,隨機分成(1:1:1):替米沙坦

40mg替米沙坦

80mg安慰劑組入選標準2型糖尿病早期腎病初次晨尿的尿白蛋白/肌酐：100–300

mg/g血清肌酐男性<1.5mg/dL

女性<1.3mg/dL血壓正常者或高血壓患者患者特征Makinoetal.DiabetesCare2007;inpress

Makinoetal.JIntMedRes2005;33:677–686規范ARB治療從共識到臨床應用前瞻、隨機、雙盲,

強制滴定、多中心、平行、治療期一年ER替米沙坦20mg替米沙坦40mg安慰劑替米沙坦80mg替米沙坦40mg導入期

4周

2

周

48周

2周研究設計Makino,etal.JIntMedRes2005;33:677–686規范ARB治療從共識到臨床應用主要終點：轉變成顯性腎病，定義為初次晨尿的尿白蛋白/肌酐

>300

mg/g

且比基線值上升超過30%次要終點：尿白蛋白/肌酐

正常

血肌酐和肌酐清除率的變化血肌酐翻倍，ESRD或死亡心血管事件的發生率和死亡率

Makino,etal.JIntMedRes2005;33:677–686規范ARB治療從共識到臨床應用月03691215182124273000.20.40.60.8美卡素80mg美卡素40mg安慰劑16.7%22.6%49.9%進展為臨床腎病的比例p<0.0001

RRR:66%

NNT:3.0p<0.0001

RRR:55%

NNT:3.7所有675名患者RRR:relativeriskreduction（相對風險）

NNT:numberneededtotreattoprevent1transition（需要治療的人數）

研究顯示:

美卡素能夠有效延緩微量白蛋白尿的糖尿病患者進展為臨床腎病Makinoetal.DiabetesCare2007;inpress34%規范ARB治療從共識到臨床應用轉變成顯性腎病21.0%11.0%44.2%03691215182124273000.20.40.60.8