第34章胰島素及口服降血糖藥胰島素與口服降血糖藥

第34章胰島素及口服降血糖藥

目標與內容一了解胰島素分泌和胰島素受體的作用；二掌握胰島素臨床應用及主要不良反應；三掌握口服降血糖藥分類及臨床應用；四掌握胰島素及口服降血糖藥臨床護理要點第34章胰島素及口服降血糖藥一、概述1型(胰島素依賴型糖尿病,Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)2型(非胰島素依賴型糖尿病,non-insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM)第34章胰島素及口服降血糖藥糖尿病診斷新標準空腹血糖（FPG）正常范圍：3.9～6.0mmol/L（70～108mg/dl）1999年10月我國糖尿病學會采納1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）或2.空腹血漿葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dl）或3.OGTT試驗中，2hPG水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）概述概述臨床表現及預后：

1.代謝紊亂綜合癥：胰島素

高血糖

多飲,多尿,多食,體重減少2.急性并發癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷,酮癥酸中毒3.慢性并發癥：1）動脈粥樣硬化癥：心,腦,腎,肢體,視網膜2）神經病變：3）其他合并癥：肺結核,細菌性/皮膚真菌感染等概述糖尿病治療藥物的分類(一)胰島素insulin(二)口服降糖藥

1.胰島素增敏劑：

羅格列酮roblglitazone，吡格列酮pioglitazone；2.磺酰尿類:

甲苯磺丁脲tolbutamine，氯磺丙脲chlorpropamide；3.雙胍類:

苯乙福明phenformin,

二甲雙胍metformin;4.

-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖acarbose一、胰島素Insulin【來源及分泌調節】B細胞:

胰島中心部分,分泌胰島素；A細胞:圍繞于B細胞外層,分泌胰高血糖素;D細胞:分布于A細胞層內,分泌生長抑素;PP細胞:少；周邊分布；分泌胰多肽第34章胰島素及口服降血糖藥胰島素Insulin【化學性質】1.分子量為56kD的酸性蛋白質，A,B兩條多肽鏈組成，通過兩個二硫鍵相連。A鏈有21個氨基酸殘基,B鏈有30個氨基酸殘基2.藥用:提取自豬,牛胰腺，異性蛋白具抗原性。3.加鋅或加堿性魚精蛋白

溶解度降低且穩定

延緩吸收

中或長效制劑；4.室溫或4℃冷藏保存；冷凍可致活性下降。5.蛋白酶,乙醇,強酸,強堿可致變性。第34章胰島素及口服降血糖藥【體內過程】1.易被消化酶破壞

口服無效

須注射給藥。2.代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持數小時(速效胰島素：正規胰島素賴脯人胰島素)3.加鋅或加堿性魚精蛋白

中效及長效制劑

注射部位發生沉淀。4.中長效制劑均為混懸劑,不可靜注5.主要在肝、腎滅活經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解第34章胰島素及口服降血糖藥【作用】1.對代謝的影響：1)糖代謝：

血糖

葡萄糖無氧酵解和有氧氧化

，糖原合成

血糖去路

糖原分解和糖異生

血糖來源

2)脂肪代謝：促進合成,抑制分解

游離脂肪酸和酮體生成減少。3)蛋白質代謝：促進核酸、蛋白質的合成，與生長激素有協同作用。4)鉀離子轉運:激活Na+-K+-ATP酶,促K+內流,增高細胞內K+濃度。2.促生長作用：在胎兒發生期，刺激細胞增殖3.其他作用：加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流量第34章胰島素及口服降血糖藥【作用機制】作用機制假說胰島素誘導第二信使形成與INsRα-亞單位結合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導致活性蛋白的磷酸化，進而產生生物效應使葡萄糖轉運蛋白從胞內分布到胞膜，促進葡萄糖轉運蛋白的合成及轉運活性，加速葡萄糖的轉運與細胞膜上胰島素受體

亞單位結合1.促進靶細胞膜的轉運；2.改變有關酶的活性；3.促進大分子物質的合成。第34章胰島素及口服降血糖藥-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質ADP磷酸化蛋白質轉運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應第34章胰島素及口服降血糖藥【臨床應用】1.糖尿病：1）胰島素依賴型(Ⅰ型）糖尿病：2）重度非胰島素依賴型(Ⅱ型）糖尿病:

飲食控制或口服降血糖藥無效者。3）輕中度糖尿病并發感染,高熱,甲亢,消耗性疾病,或有妊娠,分娩,手術,創傷等。4）糖尿病酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷：2.細胞內缺鉀：葡萄糖，胰島素和氯化鉀合用(GIK或極化液)

防治心肌梗塞時的心律失常。第34章胰島素及口服降血糖藥【不良反應】1.低血糖癥：胰島素過量、未按時進餐或運動過多所致。速效制劑:交感神經興奮癥狀(饑餓感,出汗,心跳加快,震顫)；中長效制劑:

中樞神經系統癥狀(頭痛,精神情緒改變,運動障礙)。血糖<40mg/dl時可致昏迷,驚厥,休克,甚至嚴重腦損傷及死亡。乙醇：

抑制糖異生

肝糖輸出

受體阻斷劑

阻斷低血糖時的代償性升血糖反應，掩蓋癥狀；2.反應性高血糖：低血糖

代償性調節

生長激素,腎上腺素,胰高血糖素及糖皮質激素分泌過多

高血糖。第34章胰島素及口服降血糖藥3.過敏反應：4.胰島素抵抗性（耐受性）：1）急性耐受性：并發感染,創傷,手術,或其它應激狀態時，

生長激素,腎上腺素,胰高血糖素及糖皮質激素

2）慢性耐受性：

200IU/日且無并發癥者。（1）體內生成了胰島素抗體；（2）體內拮抗胰島素的物質增多；（3）胰島素受體數目和親和力減少等。5.注射部位脂肪萎縮：第34章胰島素及口服降血糖藥【藥物相互作用】1.利尿藥:

噻嗪類,速尿,氯苯甲噻嗪—抑制內源性胰島素分泌；2.糖皮質激素，腎上腺素等：升高血糖，拮抗胰島素作用；3.甾體激素避孕藥:影響胰島功能4.

-受體阻斷劑:

阻斷低血糖時的代償性升血糖反應，且可掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀，可致嚴重低血糖，5.保泰松:

加強胰島素作用。6.乙醇:

抑制糖異生，減少肝臟的葡萄糖輸出

應用胰島素的糖尿病人大量飲酒

嚴重低血糖，甚至死亡

戒酒。第34章胰島素及口服降血糖藥二、口服降血糖藥（一）胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物常用藥物：曲格列酮(troglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)第34章胰島素及口服降血糖藥藥理作用1.改善胰島素抵抗：增強肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性2.改善糖及脂肪的異常代謝，降低血糖3.預防2型糖尿病的血管并發癥4.改善胰島B細胞功能降血糖作用機制：競爭性激活過氧化物酶增殖體受體

（PPAR

）應用：只適用于胰島功能尚存的2型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者可單用或與雙胍類合用。第34章胰島素及口服降血糖藥（二）

磺酰脲類【化學】共同的結構是苯磺酰脲，只是兩端側鏈不同。【分類】甲苯磺丁脲(tolbutamide,D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）格列本脲（glibenclamide,優降糖）格列喹酮（gliqridone,糖適平）格列吡嗪（glipizide,美吡達）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達美康)第二代磺酰脲類第三代磺酰脲類第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及作用機制】1.降血糖作用：對胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用對嚴重的糖尿病人療效亦不佳。

機制：1）刺激胰島B細胞釋放胰島素，反復用藥可使B細胞增生。2）增強靶細胞受體對胰島素的敏感性第34章胰島素及口服降血糖藥β細胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及作用機制】2.對水排泄的影響：氯磺丙脲

促進抗利尿激素分泌

抗利尿作用

用于尿崩癥。但可產生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。甲磺丁脲和優降糖均無此作用。3對凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲

減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復纖溶活力作用。第34章胰島素及口服降血糖藥【體內過程】1.口服吸收迅速而完全，與血漿蛋白結合率高。2.多數藥物在肝內氧化成羥基化合物,經尿排泄。3.甲苯磺丁脲作用最弱，維持時間最短，氯磺丙脲t1/2較長，連續服用5~6天血藥濃度達高峰，每日只需給藥一次，增量應慎重。第34章胰島素及口服降血糖藥【臨床應用】1.糖尿病：1)胰島功能尚存的輕、中度糖尿病:與胰島素、雙胍類或葡萄糖苷酶抑制劑有相加作用。一般不主張加用磺酰脲類的其它制劑。

2)對胰島素產生耐受性的病人：2.尿崩癥：氯磺丙脲

可促進抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明顯減少。第34章胰島素及口服降血糖藥【不良反應】

本類藥物比較安全，不良反應發生率約4%。1.常見不良反應:

胃腸道不適，惡心，腹痛，腹瀉。中樞神經癥狀:如精神錯亂，眩暈，嗜睡，共濟失調，白細胞和血小板減少膽汁郁積性黃疸及肝損害。大劑量氯磺丙脲更易發生甲狀腺功能減退，在動物大劑量可引起畸胎，孕婦禁用。2.低血糖反應：老年患者不宜用氯磺丙脲，新型磺酰脲類較少引起低血糖。第34章胰島素及口服降血糖藥【藥物相互作用】1.與高血漿蛋白結合率藥物合用

競爭蛋白結合位點（如保泰松，水楊酸鈉，吲哚美辛，雙香豆素，磺胺類，青霉素等）

游離藥物濃度上升

低血糖反應。2.氯丙嗪，糖皮質激素，噻嗪類利尿藥，口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用。第34章胰島素及口服降血糖藥（三）雙胍類常用藥物：二甲雙胍（metformin,DMBG,甲福明,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖靈)(國內少用：丁雙胍,buformin）。第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及機制】不刺激B細胞,不增加胰島素分泌降血糖作用機制1.減少葡萄糖在腸道的吸收，減少肝內糖異生2.促進組織攝取葡萄糖，增加肌肉組織中糖的無氧酵解，3.改善胰島素與受體結合，增強胰島素作用4.拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質的作用5.抑制VitB12在腸道的吸收，亦可減輕體重第34章胰島素及口服降血糖藥【體內過程】口服易吸收，起效快，作用維持短；血漿蛋白結合率低；大部分在體內代謝，腎排泄。【應用】1.輕癥非胰島素依賴性糖尿病，尤適用于肥胖者我國仍可使用苯乙雙胍，但每日劑量不得超過75mg。