類癌

消化系統(tǒng)類癌臨床研究現(xiàn)狀概述：類癌的發(fā)現(xiàn)和研究已經(jīng)有100余年的歷史，于1907年Obemdorfer首先描述并命名本病。1.1什么是類癌類癌是一種特殊類型的腫瘤，起源于APUD系統(tǒng)中的腸嗜鉻（Kultxchizsky）細(xì)胞,此種細(xì)胞來(lái)源于胚胎的神經(jīng)嵴細(xì)胞。因?yàn)轭惏┘?xì)胞有嗜銀性，又稱為嗜銀細(xì)胞瘤；因?yàn)轭惏┠墚a(chǎn)生許多肽類和胺類生物活性因子，故又稱為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。01021.2病因與發(fā)病機(jī)制還不清楚。是否與遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)？與消化道息肉、炎癥有無(wú)關(guān)系?類癌分泌的血清素（5-羥色胺，5-HT），對(duì)周圍血管和肺血管均有直接收縮作用，對(duì)支氣管也有強(qiáng)烈收縮作用，對(duì)胃腸道節(jié)前迷走神經(jīng)和神經(jīng)細(xì)胞有刺激作用，使胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)，分泌增多。類癌產(chǎn)生的生物活性因子所引起的一系列臨床癥狀，稱為類癌綜合征。產(chǎn)生類癌綜合征的主要物質(zhì)是5-HT和緩激肽，組織胺也參與部分作用。5-HT經(jīng)肝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能使肺動(dòng)脈瓣及心內(nèi)膜下纖維化，可使右心瓣膜發(fā)生病變，肺動(dòng)脈瓣和三尖瓣縮短增厚、僵硬、聯(lián)合粘連，導(dǎo)致新功能不全。正常情況下，食物中攝入的色氨酸僅2%左右被用作5-TH的合成，98%進(jìn)入煙酸及蛋白合成的代謝途徑。但在類癌綜合癥的病人，60%的色氨酸可被瘤細(xì)胞攝取，經(jīng)色甘酸羥化酶催化成5-羥色胺酸（5-HTP），再經(jīng)多巴脫羧酶變成5-HT，部分儲(chǔ)存于瘤細(xì)胞的分泌顆粒內(nèi)，其余部分直接進(jìn)入血液內(nèi)。5-HT經(jīng)肝、肺、腦中的單胺氧化酶MAO降解成5-羥吲哚乙酸(5-HIAA自尿內(nèi)排出。起源于中腸系統(tǒng)的類癌病人血清中5-HT水平升高，而尿內(nèi)5-HIAA排出增加，臨床出現(xiàn)典型的類癌綜合征。前腸系統(tǒng)類癌往往缺乏多巴脫羧酶，不能使5-HTP轉(zhuǎn)變成5-HT，5-HTP就直接被釋放進(jìn)入血液內(nèi)，因此病人血清內(nèi)5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明顯，此即不典型類癌綜合征。1.3病理特征典型的消化道類癌瘤體較小（直徑在，多在1.5cm左右），常為黃色或灰色黏膜下結(jié)節(jié)樣腫塊，質(zhì)硬，黏膜表面多完整，形態(tài)不一，呈結(jié)節(jié)狀、息肉樣或環(huán)狀等形態(tài)。少數(shù)流體表面可形成潰瘍，外觀酷似腺癌，常侵入肌層和漿肌層。部分類癌為多源性。類癌細(xì)胞在顯微鏡下呈方形，柱狀，多邊形或圓形，細(xì)胞核均勻一致，很少有核分裂，細(xì)胞漿內(nèi)含嗜酸性顆粒。直腸類癌切除標(biāo)本電鏡觀察，消化道各部分類癌胞漿內(nèi)顆粒形態(tài)與組織化學(xué)呈不同表現(xiàn)：小腸類癌細(xì)胞內(nèi)含較多而多形態(tài)的顆粒，銀染色反應(yīng)陽(yáng)性，故為親銀性；胃類癌細(xì)胞內(nèi)顆粒圓形，銀染色反應(yīng)時(shí)必須加入外源性還原劑才呈陽(yáng)性反應(yīng)，故為嗜銀性；直腸類癌細(xì)胞顆粒大、圓形、均勻一致，親銀、嗜銀染色反應(yīng)均陰性，故為無(wú)反應(yīng)性。1.4發(fā)病情況類癌可發(fā)生于任何年齡，出生后10天-92歲均可發(fā)生，以40-60歲多見(jiàn)。類癌比較少見(jiàn)，占全部惡性腫瘤0.05%-0.2%，占胃腸道腫瘤0.4-1.8%。國(guó)外統(tǒng)計(jì)發(fā)病率為1.3/10萬(wàn)，國(guó)內(nèi)類癌檢出率為10.3/10萬(wàn)。1.5類癌發(fā)生部位90%以上類癌發(fā)生在消化系統(tǒng)，上至賁門下至肛門均可發(fā)生，以闌尾最多見(jiàn)，其次是直腸、末端回腸，少見(jiàn)于結(jié)腸、小腸、胃十二指腸、膽道、胰腺。除消化系統(tǒng)外，10%的類癌發(fā)生在呼吸系統(tǒng)、甲狀腺、胸腺、子宮、卵巢、睪丸、皮膚等部位。類癌轉(zhuǎn)移途徑：直接侵潤(rùn)生長(zhǎng)、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移。最多見(jiàn)轉(zhuǎn)移臟器是肝臟和淋巴結(jié)。其他少見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位：骨、肺、腦、卵巢、附睪、皮膚、骨髓、后腹膜、眼眶、腎上腺、脾、胰腺、腎、甲狀腺、膀胱、前列腺、子宮頸、乳腺。1.6類癌分型Williams等學(xué)者根據(jù)類癌發(fā)生部位和細(xì)胞銀染色反應(yīng)，將類癌分為前腸、中腸、后腸三種類型。各型類癌的病變部位及特征如下。

各型類癌病變部位及特征--------------------------------------------------------------------------------------------類型病變部位親銀反應(yīng)嗜銀反應(yīng)臨床癥狀---------------------------------------------------------------------前腸型

發(fā)生在胃、十二陰性陽(yáng)性少有，或有不典型類癌指腸、空腸、胰綜合征腺、呼吸系統(tǒng)中腸型發(fā)生在回腸、闌陽(yáng)性陽(yáng)性常有類癌綜合征尾、橫結(jié)腸及升結(jié)腸后腸型發(fā)生在降結(jié)腸、陰性可疑少有類癌綜合征直腸陽(yáng)性--------------------------------------------------------------------------------------------親銀反應(yīng)：用硝酸銀染色類癌細(xì)胞后，胞漿顆粒呈現(xiàn)棕黑色（銀反應(yīng)顆粒），稱為親銀反應(yīng)陽(yáng)性。01嗜銀反應(yīng)：類癌細(xì)胞在銀染色反應(yīng)時(shí)，需加入還原劑才會(huì)出現(xiàn)銀反應(yīng)顆粒，稱為嗜銀反應(yīng)陽(yáng)性。02說(shuō)明：臨床表現(xiàn)2.1局部癥狀：①右下腹痛：闌尾類癌可引起其管腔阻塞而致炎癥，出現(xiàn)右下腹痛；②腸梗阻癥狀：小腸類癌及其轉(zhuǎn)移所致；③腹部腫塊：類癌侵犯周圍組織或轉(zhuǎn)移所致；④消化道出血、貧血；呼吸道系統(tǒng)癥狀：⑤消化系統(tǒng)類癌轉(zhuǎn)移致肺或支氣管所致。2.2類癌綜合征中腸型類癌常有類癌綜合征。前腸型類癌、后腸型類癌少有類癌綜合征出現(xiàn)，如果有肝轉(zhuǎn)移，則常有類癌綜合征。類癌綜合征的臨床表現(xiàn)如下；皮膚陣發(fā)性潮紅（63%-94%），一般歷時(shí)5-10min，起始于面、頸、胸，后擴(kuò)展至其他部位，呈深紅、青紫與蒼白的特征性三色變化。病久后，持時(shí)長(zhǎng)久；胃腸癥狀（68%-84%）：腹痛、腹瀉，腸梗阻，多伴有皮膚潮紅；肺部（8%-25%）：皮膚潮紅同時(shí)伴哮喘樣呼吸困難，嚴(yán)重者引起慢性哮喘性支氣管炎、肺氣腫；（4）心血管（11%-53%）：晚期引起心臟瓣膜和肺動(dòng)脈瓣病變，以右心瓣膜病變居多，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心衰；肝腫大、觸痛和結(jié)節(jié)；（6）關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹；（7）腎：水腫、蛋白尿；（8）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)精神癥狀；（9）孕婦：可出現(xiàn)早產(chǎn)、死胎或生產(chǎn)多發(fā)性先天性畸形兒；診斷及鑒別診斷3.1診斷術(shù)前診斷往往困難。凡有下列情況應(yīng)考慮類癌可能：①右腹部腫塊、長(zhǎng)期體重下降、有腹瀉病史者，應(yīng)疑有小腸類癌；②出現(xiàn)不能解釋的間斷性腹瀉、陣發(fā)性潮紅、哮喘或精神癥狀者，提示類癌綜合征存在，如伴肝腫大，更應(yīng)考慮本病可能；③慢性低位性腸梗阻伴便血、病程長(zhǎng)、一般情況好者；④出現(xiàn)肺部腫塊，并且長(zhǎng)期生存、伴有陣發(fā)性皮膚潮紅、哮喘者。臨床出現(xiàn)以上4種情況之一者，應(yīng)該考慮類癌可能存在。因?yàn)轭惏┤狈μ厥庹飨螅虼嗽\斷較困難。而且因?yàn)樯僖?jiàn)，警惕性不高，臨床往往被忽視，或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌等。當(dāng)出現(xiàn)類癌綜合征時(shí)，診斷容易。類癌患者血清5-HT含量增加，多為83-510umol/24h（正常值11-51umol/24h）；尿中5-HIAA排出增多，常超過(guò)78.5umol/24h，一般為156.9-3138umol/24h（正常值小于47.1umol/24h）；尿中5-HT排出亦增多（正常值小于200ug/24h），這些檢測(cè)對(duì)診斷有意義。檢測(cè)時(shí)需要禁食3天5-羥色胺類食物（香蕉、西紅柿），以避免結(jié)果假陽(yáng)性，一些藥物包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪等，也會(huì)干擾測(cè)試結(jié)果。正確取活檢是類癌確診的重要手段。注意：類癌常常同時(shí)或者相繼并有其他腫瘤！類癌的診斷，還需選擇一下檢查：消化道內(nèi)鏡及活檢；選擇性血管造影對(duì)腸道類癌有幫助；腹部B超或CT檢查有無(wú)肝轉(zhuǎn)移；直腸指診和直腸鏡檢查。直腸腔內(nèi)B超2鑒別診斷3.2.1闌尾類癌與闌尾炎、克隆病鑒別：闌尾類癌多以闌尾炎表現(xiàn)，容易誤診為闌尾炎，術(shù)前診斷困難，多手術(shù)時(shí)被證實(shí)。在行闌尾切除術(shù)時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)闌尾的炎癥不典型，或者闌尾局部膨大、增厚，應(yīng)考慮闌尾類癌可能，及時(shí)送病理檢查，闌尾周圍膿腫也應(yīng)該取闌尾標(biāo)本送檢。消化道鋇餐造影和5-HT、5-HIAA測(cè)定等可以鑒別。小腸類癌應(yīng)與小腸其他腫瘤鑒別：小腸類癌術(shù)前確診率極低，而且常常合并胃腸道惡性腫瘤。小腸鋇餐造影，小腸鏡檢查，腹部B超、CT和5-HT、5-HIAA測(cè)定可做鑒別。結(jié)腸類癌應(yīng)與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌鑒別：內(nèi)徑下結(jié)腸類癌呈現(xiàn)微黃或灰白色半球隆起無(wú)蒂息肉狀，光滑、中央可見(jiàn)畸形凹陷，可有潰瘍，與結(jié)腸癌不易區(qū)別。須取活檢鑒別。類癌綜合征應(yīng)與系統(tǒng)性組織嗜堿細(xì)胞增多癥鑒別：后者皮膚潮紅歷時(shí)20-30分鐘或更長(zhǎng)，常伴瘙癢和色素蕁麻疹，骨髓涂片可查到嗜銀細(xì)胞異常增生。02直腸類癌應(yīng)與直腸腺瘤或腺癌鑒別：直腸鏡檢查并取活檢可確診。013.2.5類癌良、惡性及是否轉(zhuǎn)移的鑒別：①類癌大小：直徑＜1cm者90%~100%是良性，＞1~2cm者30%~50%轉(zhuǎn)移，＞2cm者80%~100%轉(zhuǎn)移；②侵潤(rùn)程度：侵潤(rùn)肌層者90%轉(zhuǎn)移；③類癌部位：闌尾類癌幾乎全是良性，即使侵潤(rùn)至漿膜轉(zhuǎn)移亦少﹙＜2%﹚。小腸類癌轉(zhuǎn)移率30%，結(jié)腸類癌轉(zhuǎn)移率為38%。胃、十二指腸類癌的轉(zhuǎn)移率比小腸結(jié)腸低。胃和結(jié)腸類癌比其他部位類癌多惡性。治療4.1手術(shù)治療手術(shù)切除類癌原發(fā)病灶是最有效的方法，早期手術(shù)效果更好。疑有轉(zhuǎn)移者，應(yīng)作擴(kuò)大根治術(shù)。小腸類癌惡變率高，應(yīng)積極做根治術(shù)。無(wú)轉(zhuǎn)移的闌尾類癌（少有轉(zhuǎn)移）和小的（直徑＜2.0cm）無(wú)癥狀的直腸類癌可以作局部切除（闌尾切除術(shù)；直腸癌局部切除術(shù)）。No.1胃、十二指腸類癌，直徑<1cm者，可做局部切除。直徑>1cm者，應(yīng)作部分胃切除和網(wǎng)膜切除，十二指腸第二、三段類癌，須作胰、十二指腸切除（此手術(shù)死亡率高，應(yīng)慎重掌握）。No.2當(dāng)有肝臟轉(zhuǎn)移灶時(shí)，最好的姑息治療是肝葉切除或轉(zhuǎn)移瘤切除，不能手術(shù)切除時(shí)可做肝動(dòng)脈插管栓塞或灌注治療。類癌心瓣膜病變可以通過(guò)修補(bǔ)手術(shù)獲得顯著療效。01類癌手術(shù)并發(fā)癥較多，包括麻醉意外、手術(shù)探查腫瘤時(shí)發(fā)生類癌危象、手術(shù)操作對(duì)腫瘤擠壓常引發(fā)嚴(yán)重低血壓。因此，術(shù)前需投入大劑量抗血清素藥物，備用血管活性藥物，要避免使用兒茶酚胺類藥物，慎用硫噴妥鈉作誘導(dǎo)麻醉。02內(nèi)科治療內(nèi)科治療主要針對(duì)類癌釋放的血管活性物質(zhì)以及對(duì)癥和支持治療。血清素合成抑制劑：5-氟色氨酸：抑制色氨酸羥化酶的活性，阻斷血清素合成。副作用少。600mg/d分三次口服。6-8周時(shí)顯效（尿內(nèi)5-HT明顯減少）。4.2.2血清素拮抗劑：①甲基麥角酰胺：6~24mg/d分3次口服（藥物說(shuō)明書：每日<6mg）。急性發(fā)作時(shí)1~4mg靜脈注射，或10~20mg加于100~200ml生理鹽水中于1~2h內(nèi)靜脈滴注。能夠較好控制潮紅、哮喘和腹瀉。注意：心血管病、消化性潰瘍、肝腎損害患者及孕婦忌用。副作用：低血壓、暈厥、倦怠、抗藥性，長(zhǎng)期用可并發(fā)腹膜后、心瓣膜和其他組織纖維化性損害及水潴留。賽庚啶：6~30mg，分2~3次口服，緩解急性癥狀用50~75mg加于100~200ml生理鹽水中靜脈滴注。療效及副作用與甲基麥角酰胺相似，但不會(huì)引起纖維化性損害。4.2.3激肽釋放酶抑制劑：①抑肽酶：抑制激肽釋放酶，作用最快最強(qiáng)，可使血中緩激肽迅速破壞，低血壓緩解。2.5~12.5萬(wàn)u靜脈注射。250萬(wàn)u/24h內(nèi)。②6氨基己酸：對(duì)抗激肽釋放酶，先用5g靜脈滴注，繼以1g/h維持；③苯氧芐胺：強(qiáng)效α-腎上腺素受體阻斷藥，使周圍血管擴(kuò)張，可對(duì)抗5-HT的縮血管作用。嚴(yán)重心血管病禁忌或者慎用。10mg，口服每日2次。4.2.4其他藥物：①抗阻胺類；②皮質(zhì)類固醇：強(qiáng)的松15-40mg/d對(duì)伴有類癌綜合征的中腸型類癌有明顯效果，對(duì)其他類癌無(wú)效；③甲哌氯丙嗪：10mg，日3-4次。控制潮紅。④甲基多巴：防止5-羥色胺酸轉(zhuǎn)變成5-HT的酶抑制藥物，250~500mg/6~8h，口服，緩解腹瀉。⑤善得定（奧曲肽）：250mg皮下注射，每日2~3次。可使瘤體縮小、皮膚潮紅及腹瀉迅速控制，血清素迅速下降，具有較好的姑息療效。4.2.5化學(xué)治療：阿霉素或5-Fu，各有20%左右的有效率。鏈脲霉素與5-Fu的聯(lián)合應(yīng)用，可取的33%有效率。中數(shù)有效維持期為7個(gè)月。Α-干擾素治療，可緩解類癌綜合征癥狀。300萬(wàn)u~600萬(wàn)u，肌注。有效率47%，中數(shù)有效維持期34個(gè)月。中醫(yī)中藥：西黃丸：清熱解毒，和營(yíng)消腫，3g，2/日。支持和對(duì)癥治療：需要富于營(yíng)養(yǎng)和卡熱的食物，補(bǔ)充蛋白質(zhì)、足量維生素，避免可誘發(fā)皮膚潮紅和腹瀉的食物：牛奶制品、蛋類、柑橘等。類癌預(yù)后類癌預(yù)后較癌好，生長(zhǎng)緩慢，一般10~15年，可長(zhǎng)達(dá)40年。影響預(yù)后的相關(guān)