PulmonaryAlveolarProteinosis

肺泡蛋白沉積癥

肺泡蛋白沉積癥新版第1頁肺泡蛋白沉積癥（PAP）主要于中年發病,能夠是特發性,也能夠繼發于吸入性暴露,惡性血液病,或免疫缺點等少見原因。當前研究理論認為肺表面活性物質平衡與肺免疫功效受損是PAP主要發病機制。PAP臨床癥狀是多樣,從輕微漸進性呼吸困難到呼吸衰竭。其與吸煙有很強相關性。PAP主要CT影像特征是“鋪路石”征（由彌漫性磨玻璃影及其內部平滑增厚小葉間隔組成）,并經常伴有小葉狀或地圖樣正常區。鋪路石征放射學判別診療包含源性肺水腫,肺炎,肺出血,彌漫性肺泡損傷,癌性淋巴管炎。明確診療需要行肺活檢或支氣管肺泡灌洗液檢驗,能夠看到肺泡內可溶于膽固醇蛋白樣物質和嗜酸性小體沉積。對癥治療包含全肺灌洗,以及其它一些方法。新療法主要針對比較明確免疫缺點,免并取得了一定臨床成效。肺泡蛋白沉積癥新版第2頁肺泡蛋白沉積癥（PAP）是一個比較少見疾病,其特點是表面活性劑樣物質在肺泡內異常沉積（1）。自本病最初被著名病理學家Rosen,Castleman,andLiebow描述到今年恰好是50周年（2）。在1958年,Rosen博士出任AFIP肺和縱隔病理學責任人,而且他文章中大多數病例都來自AFIP。幾年期間,快要500個病例在文件中被報道（3）。在本文中,我們將討論和說明PAP臨床表現和評價,影像學特點和判別診療,治療和預后,以及放射-病理學對照。在這么做時,我們將利用迄今為止大量PAP病例,包含AFIP肺和縱隔放射病理學部門一些檔案文件。盡管PAP非常少見,不過在近幾十年關于這個病概念上了解以及相關發病機制都有了很大進展。肺泡蛋白沉積癥新版第3頁PAP包含三個獨立亞型:特發性，繼發性和先天性。特發性PAP（也稱為“取得性”或“成人型”PAP）占絕大多數（90％）。這一型全球發病率約為每年百萬分之0.36，患病率約為百萬分之3.7（4）。繼發性PAP（占5％-10％）是主要見于工業吸入性暴露病人，如二氧化硅微粒，水泥粉塵，鋁塵，二氧化鈦，二氧化氮和玻璃纖維等物質;或見于惡性血液系統疾病或免疫缺點病（包含細胞毒性或免疫抑制治療和人類免疫缺點病毒感染）病人（1,3）。先天性PAP是很罕見（2％），表現為新生兒期嚴重缺氧（3,4）。“先天性PAP”不是普遍認為是一個真正PAP，但能夠代替說明所謂“慢性嬰幼兒肺炎”（1）;在全部病例中，這個亞型預后較差（1）.肺泡蛋白沉積癥新版第4頁PAP經過各自不一樣但相關病理生理機制影響肺表面活性物質及肺免疫功效。遺傳或后天基因突變似乎能夠造成表面活性蛋白不足或GM-CSF、免疫防御主要調整子功效受損以及影響到表面活性物質穩定（3,5-7）。特發性PAP病人（但不包含那些繼發性或先天性PAP）在血液和組織中也有高水平抗GM-CSF本身抗體存在,包含肺泡內（3,5,6）。研究表明,這些抗體抑制GM-CSF在肺泡巨噬細胞終末期分化中作用,從而嚴重損害肺表面活性物質去除過程（6,8）。另外,這些抗體還能經過誘導中性粒細胞功效障礙消除GM-CSF抗微生物活性（6,9）。肺泡蛋白沉積癥新版第5頁ClinicalManifestationsandEvaluation

特發性或繼發性PAP患者表現為非特異性、中度呼吸道癥狀包含漸進性呼吸困難（平均連續時間，7個月；但發病后可連續好多年）和干咳或微咳痰（3,4）。較不常見體征和癥狀包含疲憊，體重減輕，低燒，胸痛和咯血（3,4）。體檢能夠發覺濕羅音，杵狀指或發紺（3）。患者平均診療年紀是40歲（標準差±13歲）。并與吸煙強烈相關:約四分之三PAP病人是吸煙者，而且在此亞組中，男性是女性3倍。而在非吸煙者，沒有性別差異（3,4,9）。在PAP患者，最常見升高血清標志物是一個乳酸脫氫酶水平升高（占全部病例82％），但這一發覺是非特異性。血氣分析顯示中度低氧血癥伴動脈血氧分壓和肺泡-動脈氧分壓差升高（3,5）。PAP肺活量檢驗提醒換氣障礙（一氧化碳彌散能力下降）和輕度至中度限制性通氣障礙（3,4）。肺泡蛋白沉積癥新版第6頁如前所述,特發性PAP患者在血液、組織以及支氣管肺泡灌洗液中都有抗GM-CSF抗體存在（5,10,11）。盡管這些抗體對特發性PAP被認為有很高敏感性和特異性,但其滴度并不與反應疾病嚴重程度其它標志物相關,如血清乳酸脫氫酶,動脈血氧分壓,或AaPO2（5,9-11）。大約13％PAP患者合并肺部感染（9）。這種風險增加可能是與巨噬細胞功效障礙或肺泡內蛋白樣物質為微生物生長提供很好生長基質相關（12）。PAP患者并發肺部感染多是機會感染,其致病菌包含諾卡氏菌,念珠菌,隱球菌,曲霉霉,巨細胞病毒,結核及非結核分枝桿菌,組織胞漿菌,卡氏肺囊蟲和肺炎鏈球菌（9,12-15）。這些感染能夠是全身播散性,原因正如之前提出循環內本身抗體抵消了GM-CSF活性（9）。不過令人吃驚是PAP患者出現微生物感染還是相對少見,盡管存在巨噬細胞和中性粒細胞功效障礙（8,12）。肺泡蛋白沉積癥新版第7頁RadiologicFindingsandDifferentialDiagnosis

胸片作為PAP影像學診療第一步,有一定幫助,但其仍是非特異性。經典X線片顯示雙側中央性和對稱性肺部陰影,而肺尖區和肋膈角區病變相對較輕（圖1）（2,3）。部分X光片顯示多灶性、不對稱陰影或廣泛彌漫性實變影而不伴正常空白帶狀影（圖2）（3,9,16）。陰影范圍從沒有明確邊界磨玻璃樣影到網狀或網結節狀影,及含支氣管氣像實變影（圖2b）（2,17-19）。

圖1.a61歲男性PAP患者,伴有白血病,最近出現乏力和咳嗽。胸片顯示肺門周圍對稱磨玻璃樣影和網結節狀影。注意肋膈角區病變相對較輕。b17歲男性PAP患者,連續多年輕度咳喘。胸片顯示雙側致密實變影,肺尖和右肋膈角區病變相對較輕。肺泡蛋白沉積癥新版第8頁圖片翻拍網絡肺泡蛋白沉積癥新版第9頁圖1.c36歲男性PAP患者,曾有鈹吸入性暴露史。胸片顯示肺門周圍對稱實變影,肺尖及肋膈角區病變較輕。圖片翻拍網絡肺泡蛋白沉積癥新版第10頁圖2.a45歲女性PAP患者,吸煙,出現呼吸困難和咳痰（白痰）3個月。胸片顯示不對稱網結節狀影和多灶實變影。b31歲男性PAP患者,輕度呼吸困難和杵狀指6個月。胸片顯示雙側不對稱實變影、網結節狀影及磨玻璃樣影。肺泡蛋白沉積癥新版第11頁即使胸片顯示PAP存在肺間質水腫,不過胸腔積液和心臟增大卻極少見（12,13,16,17,20）。而且CT影像上也極少能夠看到KerleyB線（2,16,21）。對于PAP患者,其中度臨床癥狀與顯著影像學異常顯著不相一致（臨床-影像不符）（3,17,19）。在常規使用治療肺灌洗之前,胸片上異常能夠連續或消散數月或多年（圖3）;僅在少數特殊病例,陰影確能顯著消散。在那個時代,發覺胸腔積液,淋巴結腫大,或含局灶空洞實變影則高度提醒合并肺部感染,這一標準今天依然適用（圖4）（2,13,14,17,20,22）。在PAP被廣泛臨床和影像學認識之前,這種疾病偶然被誤診為原發性肺感染,通常是活動性肺結核或“損毀”卡氏肺囊蟲性肺炎（2,14,23）。

肺泡蛋白沉積癥新版第12頁圖346歲男性PAP患者,輕度進行性呼吸困難。a胸片顯示雙側網結節狀影及局限于中肺帶片狀實變影。b5個月后隨訪胸片,顯示右肺陰影增多,左肺陰影部分吸收,這反應了PAP在部分病例中能夠自然消散特征。肺泡蛋白沉積癥新版第13頁圖4.a43歲女性PAP患者,咳嗽6個月,并發急性肺炎。胸片顯示左下葉心影后圓形實變影伴中央空洞形成（箭頭所表示）。b46歲女性PAP患者,急性發燒、寒戰。胸片顯示左側肺門區新出現致密實變影和胸腔積液,這些表現提醒在特定臨床背景下合并發生了肺炎。尸檢證實為諾卡(氏)菌肺炎。肺泡蛋白沉積癥新版第14頁CT能提供更多解剖細節和相關病變范圍信息。CT上“鋪路石”征,定義彌漫性磨玻璃影基礎上合并平滑增厚小葉間隔,最早在六例PAP患者中被描述（圖5）（16,24,25）。PAP鋪路石征通常廣泛和雙側性,并經常伴有邊界清楚地小葉狀或地圖樣無病變區（圖6）（13,16,22）。病變分布區帶改變很大,包含對稱或不對稱肺尖區,基底去,中央區,外周區,肺葉性,或彌漫性受累（13,19,22）。CT上毛玻璃影或實變影范圍和程度與肺功效降低嚴重程度直接相關,即限制性通氣障礙,肺彌散能力降低和低氧血癥（19）。經BAL治療后,盡管CT上磨玻璃樣影能夠在一段時間內消失,但小葉間隔線仍連續存在（圖7）（17,19,22）肺泡蛋白沉積癥新版第15頁圖550歲男性PAP患者,嚴重呼吸困難。CT（下肺）顯示廣泛磨玻璃樣影下灶性相對少病變區域和顯著小葉間隔增厚（鋪路石征）。肺泡蛋白沉積癥新版第16頁圖6鋪路石征a冠狀重組圖像（肺窗）顯示不對稱地圖樣磨玻璃樣影和間隔增厚,35歲男性患者。b冠狀重組圖像（肺窗）廣泛鋪路石征伴肋膈角區、胸膜下及肺尖區不受累。肺泡蛋白沉積癥新版第17頁圖750歲男性PAP患者。aCT（肺窗）治療性BAL之前可見片狀磨玻璃樣影,增厚小葉間隔和實變。bBAL之后仍可見一樣程度小葉間隔增厚,但磨玻璃樣影幾乎完全消失。肺泡蛋白沉積癥新版第18頁即使CT上表現鋪路石征對PAP非常有特征性,但其亦可見于嚴重感染,出血,腫瘤,吸入和特發條件以及流體靜力性肺水腫。所以鋪路石征放射學判別診療是非常廣泛,包含左心衰,肺炎（尤其是卡氏肺囊腫性肺炎）,肺泡出血,支氣管癌,癌性淋巴管炎,彌漫性肺泡損傷（成人呼吸窘迫綜合征）,輻射或藥品誘導性肺炎,過敏性肺炎和肺靜脈閉塞病（圖8）（26-32）。肺泡蛋白沉積癥新版第19頁圖8CT掃面一系列需要與PAP判別肺部疾病，其都表現為不一樣程度磨玻璃樣影、小葉間隔增厚、實變影:隱球菌肺炎（a），彌漫性肺泡損傷（b），Erdheim-Chesterdisease（c），肺靜脈閉塞性疾病（d），心源性肺水腫（e），卡氏肺囊蟲肺炎（f），肺出血（g），癌性淋巴管轉移（h）。肺泡蛋白沉積癥新版第20頁肺泡蛋白沉積癥新版第21頁TreatmentandPrognosis在一些特殊病例,PAP可出現臨床緩解或進入靜止狀態,但對大多數病人治療干預是有必要,而且治療取決于疾病特定形式（4,9）。先天性PAP需要支持療法或肺移植。繼發性PAP則要求從病人體內移除致病物質。特發性PAP病人治療則采取了序貫性全肺灌洗治療——使用生理鹽水和胸部拍擊去除肺泡內脂蛋白類物質。大約63％特發性PAP患者在診療后5年內需要行WLL治療（4）。肺泡蛋白沉積癥新版第22頁

肺灌洗治療起源于1960年,當初對PAP患者做是肺“節段性灌注”肺癌患者中人民行動黨,刺激產生大量“白色粘性”痰液,促進呼吸功效顯著提升神;Ramirez-Rivera醫生于1964年開始對PAP患者行WLL（9）。在WLL應用以前,PAP死亡率靠近30％,但在過去30年,接收WLLPAP患者5年生存率已到達95％（3）。克利夫蘭診所報道在單次治療,單側WLL或者雙側WLL一樣成功。潛在術后并發癥包含肺炎,敗血癥,成人呼吸窘迫綜合征和氣胸（3）。經WLL治療后平均無癥狀時間間隔約為15個月,而且重復治療是有必要（3）。經過連續兩次WLL治療,超出60％患者能重新取得正常“勞動能力”（3）。最近研究表明,BAL液中抗GM-CSF抗體水平有利于預測是否需要重復PAP治療,但評定血清或BAL液中抗GM-CSF抗體水平對于監測疾病活動或治療反應實際應用價值依然不明確（5）。肺泡蛋白沉積癥新版第23頁自1994年以來,研究特發性PAP基本病理生理學努力已經取得了中度成功（6,33）。為了反抗GM-CSF本身抗體,外源性GM-CSF作為氣霧劑或皮下用藥已經用于幾個PAP患者,總體反應率約50％（3,4,9）。不幸是,因為根本發病機理和基因缺點不一樣,先天性PAP患者對GM-CSF治療沒有反應（3）。

當病人WLL效果不佳或PAP（極少）已經進展到肺纖維化階段,雙肺移植可用于先天性PAP（3,34）。有報道在雙肺移植后PAP出現了復發,這深入支持了PAP是與GM-CSF循環抗體相關一個系統性疾病（9,34）。值得注意是,一個PAP樣狀態也能夠出現在以前沒有PAP而接收肺移植受者身上,可能是繼發于免疫抑制治療（3,35）。現在PAP整體存活率靠近100％,不過假如患者死亡并不是PAP直接所致,那么卻有可能因為呼吸衰竭（80％病例）或肺部感染（20％）而致（3,4）。肺泡蛋白沉積癥新版第24頁AFIPArchivesCaseReview

98個PAP病例在AFIP放射病理學和肺-縱膈病理學部門被確診（表）。在AFIP二次會診下,部分病例在之前已公開發表。臨床信息并非總是能夠找到,但許多病例都包含了臨床表現,手術匯報,病理匯報,或出院摘要等統計。89例患者有胸片統計和28例患者做過CT掃描。影像學資料被三位胸部放射學家(A.A.F.,J.R.G.,R.D.P.)進行了回顧性分析。一位肺部病理學家(T.J.F.)和兩位胸部放射學家(A.A.F.,J.R.G.)選擇了大致標本照片和HE染色切片進行了分析。肺泡蛋白沉積癥新版第25頁患者年紀從8個月到64歲不等（平均年紀38歲）。男:女大于2:1。72/98個病例能夠找到臨床表現數據資料。最常見癥狀是呼吸困難（59％病例）,咳嗽（54％）。平均臨床發病期為4個月（3天—10年）。少見體征和癥狀包含發燒（13％）,胸痛（11％）,疲勞（10％）,咯血（6％）,紫紺和杵狀指（4％）,以及需要插管呼吸窘迫（1％）。21例有吸煙確實切病史,但我們認為這點在許多早先AFIP病例中顯著被低估了,患者為男性士兵。14例有明確不一樣形式吸入性接觸史,包含鈹,水泥粉塵,木屑,干壁,泥瓦工,防腐液,農業材料和金屬粉塵。有11例并發肺部感染,其中有兩例確診為諾卡(氏)菌肺炎、兩例為隱球菌肺炎。惡性血液病（髓細胞性白血病）記載于2例。肺泡蛋白沉積癥新版第26頁后前位胸片上陰影能夠表現為好幾個類型。最常見類型是網結節狀陰影（26％）,其次網結節狀影合并實變（25％）,單純實變影（25％）,單純毛玻璃狀影（17％）,毛玻璃影合并網結節狀影（8％）。疾病范圍雙側占全部病例99％,單側占1％。大多數病例（56％）顯示雙側對稱性陰影,而44％表現為不對稱。放射學上陰影主要分布在肺門周圍（64％病例）和彌漫性分布（22％）或外周分布（14％）則較少見。44％病例中肺帶顯著受累,下肺區受累占27％,全肺受累占25％,而上肺區受累占5％。84％病例胸部X光顯示病變呈區域性分布。在伴有一些重合表現情況下,73％病例肋膈角區病變較輕,肺尖不受累占73％,外周不受累占47％。肺泡蛋白沉積癥新版第27頁即使CT上表現為鋪路石征占絕大多數病例（75%），不過還是有25％病例僅顯示為毛玻璃樣陰影而不伴顯著小葉間隔增厚;另外表現為局灶性實變影占46％病例。CT上病變總是雙側和分布類型較廣:彌漫性（71％），主要分布于中央（14％），多灶性-片狀影（11％），和主要分布于外周（4％）。病變通常分布于整個肺區（71％），其次分布于上肺區和下肺區均各占14%。實質陰影范圍可分為四類:占整個肺部75％-100％（57％），50％-75％（21％），25％-50％（11％），0％-25％（11％）。無病變區分布也有三種模式值得注意，表現上存在一定重合:地圖樣-小葉分布（54％）;分布于肋膈角區，包含膈上區域（50％）;和分布于胸膜下區域（32％）。39％病例表現為氣道不規則。29％病例能夠看到葉裂不規則或扭曲。2例CT掃描顯示肺葉不張。全部CT資料均未見到胸腔積液和淋巴結腫。肺泡蛋白沉積癥新版第28頁Radiologic-PathologicCorrelationattheAFIP

即使這種疾病最早命名且直到現在普通仍稱為“肺泡蛋白沉積癥”,不過脂蛋白沉積癥這個名字也經常使用并能更加好地描述肺泡內填充物化學成份（2）。脂質內容物在肉眼上和顯微鏡上都有證據顯示。在大致標本檢驗,PAP受累肺實質堅實并伴有延伸到鄰近正常肺組織黃色切面。組織堅實是因為肺泡腔內被完全充滿緣故,而黃色反應了脂質存在（圖9）。肺泡蛋白沉積癥新版第29頁在顯微鏡檢驗中,PAP特征性地表現為肺泡內脂蛋白樣物質沉積伴正常或增厚肺泡壁（圖10a）。沉積物為能夠溶解于膽固醇含針狀裂隙細小顆粒狀嗜酸性物質,嗜酸性細胞,泡沫狀巨噬細胞,和一些細胞碎片（圖10b）。過碘酸希夫染色（PAS染色）能夠顯著顯示顆粒沉積物存在,其在這種染色中顯示為弱陽性（圖10c）。即使肺間質大多數時候是正常,不過肺泡壁卻能夠因為2型肺泡細胞增生合并不一樣程度慢性炎癥細胞浸潤及纖維化而表現為顯著異常（圖10a,10b）。PAP最常見CT特征是彌漫磨玻璃樣影和平滑增厚小葉間隔,即所謂鋪路石征。毛玻璃樣影是肺泡壁和肺泡內物質共同密度。CT上顯著間隔線與因水腫和嚴重淋巴管擴張所致異常小葉間隔相一致（圖d）。肺泡蛋白沉積癥新版第30頁CT上經常能夠看到地圖樣或小葉狀非受累肺組織,并與受累肺組織分界清楚（Fig11a）。小葉間隔這一物理屏障將受累與非受累肺組織清楚分開,同時能夠限制肺泡內物質在次級小葉間擴散（Fig11b、c）。偶然在CT及顯微鏡下能夠看到散在結節影（Fig11d）,PAP確能夠表現為邊界清楚結節區域（Fig11c）。肺泡蛋白沉積癥新版第31頁少數PAP病例CT圖像上能夠看到輕度牽拉性支氣管擴張和不足葉裂扭曲（圖12a,12b）。在這一背景下鋪路石征往往是不存在或不顯著,而且肺整個表觀密度也有增高（圖12c）。光鏡能夠發覺纖維化肺泡壁和小葉間隔纖維化證據（圖12e）。纖維化小葉間隔甚至能夠表現為胸膜表面牽拉或收縮征象（圖13）。這些組織病理發覺有利于我們更加好了解CT圖像上所見氣道牽拉、胸膜扭曲變形和增高肺部陰影是因為潛在肺間質纖維化所致,而這些在PAP中經常可見。肺泡蛋白沉積癥新版第32頁肺泡蛋白沉積癥新版第33頁肺泡蛋白沉積癥新版第34頁肺泡蛋白沉積癥新版第35頁即使PAP病理判別診療包含任何存在肺泡內嗜酸性物質沉積病變,但肺水腫和肺囊蟲性肺炎是最常見原因。與PAP不一樣是,水腫液缺乏顆粒性,針狀裂隙,嗜酸性顆粒和泡沫巨噬細胞（圖14a）。卡氏肺囊蟲肺炎引發泡沫狀或“蜂窩分泌物,不過在GMS染色上其特征性病原體很輕易與PAP判別（圖14b）。在有滲出時,排除微生物感染是必須,同時在GMS染色后加做齊-尼氏染色法能夠用于排除分枝桿菌感染。肺泡蛋白沉積癥新版第36頁PAP確診通常是經支氣管或外科肺活檢,但痰液或BAL液細胞學檢驗也能夠有利于診療（12）。細胞學標本中含有特征性細顆粒狀蛋白質樣物質,伴少許巨噬細胞或炎癥細胞背景；但這些表現并不具特異性（圖15）。即使有活檢材料,但排除形態學相同疾病是至關主要。肺泡蛋白沉積癥新版第37頁Discussion在胸部X光片上,PAP經典表現為雙側對稱性中央陰影。據我們觀察,陰影多為網結節狀,單獨存在或合并實變影。我們觀察深入表明了PAP影像表現多樣性（圖1）,包含較大部分表現不對稱病例（圖2）。在治療肺泡灌洗應用之前時代,AFIP例中有部分病例經過數月或多年陰影可逐步消失,這可能反應了疾病一個自然病程（圖3）。致密實變影,尤其是伴有空洞形成,提醒合并肺炎（圖4）。肺泡蛋白沉積癥新版第38頁在CT影像上,PAP往往存表現為顯著廣泛肺部受累。在我們觀察中,我們注意到胸部X光片上陰影程度和疾病在CT上更廣范圍表現出驚人不一致（盡管我們觀察沒有被量化）。PAP突出但非特異性CT特征是彌漫性或多發性鋪路石征；不過有趣是,25％AFIP病例只表現為磨玻璃樣陰影（圖16）。另外,我們觀察還表明有許多類型肺實質豁免區,包含地圖樣,肋膈角區,隔上,胸膜下葉裂