(征求意見稿)3一、前言 34二、意義和適用范圍 65三、開展時機 76四、替代TQT研究的條件 78一、研究設計 99（一）總體考慮 910（二）研究人群 11（三）對照組 121.安慰劑對照 132.陽性對照 14（四）研究劑量 15（五）樣本量 16（六）心電圖采集與數據讀取 17二、數據分析 18（一）建模分析計劃 19（二）建模數據 1220（三）探索性分析 21（四）模型構建 22（五）模型評價 23（六）模型預測 24（七）分析報告 25三、研究決策 26（一）陰性與陽性結果 27（二）低風險的研究結論 28（三）高風險的研究結論 29四、術語表和縮略語表 30（一）劑量和暴露量的相關定義 31（二）縮略語表 32五、參考文獻 33附錄1 34附錄2 35附錄3 36附錄4 339藥物濃度-QTc臨床研究技術指導原則:第一部分總43某些非抗心律失常藥物具有使心臟復極化延遲的不良46表現為快而不整齊的QRS波，振幅極性圍繞等位線發生周47期性扭轉。TdP反復發作可能導致暈厥，誘發惡性心律失常51既往出現過一些藥物因存在TdP潛在風險52要求撤市，這引起了監管部門對藥物心臟安全性的高度重53視，這些藥物涉及到多個治療領域。盡早開展QT研究，可55對后期臨床研究中是否加強心臟安全性監測，以及56劑量調整的需求提供數據支持。572005年，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）發59失常的臨床評價指南》(E14）以及《人用藥物延遲心室復極461S7B要求創新藥在進入首次人體臨床試驗前必須進行非臨床65藥物臨床試驗對受試者所有心電圖變化做出全面的觀察和67復極存在影響以及影響程度，判斷其引發惡性心68險，并為決定藥物是否進入下一步研發提供支持。72創新藥物導致心律失常風險控制起到了極大的積74在健康志愿者中進行，并需設立陽性對照組，77藥物研發成本明顯增加，使得行業和監管部門均擬尋78科學的評價方法。585C-QTc研究在某些情況下可替代TQT研究。86C-QTc研究在早期臨床試驗中采用小樣本88研究可充分利用所有劑量組和時間點采集到的數據，在89研發早期比如劑量遞增試驗中采集高質量心電圖（90據，應用C-QTc建模分析方法93期延長風險的首選主流方法，尤其是在研究藥物具95究可發揮重要作用。C-QTc研究是99管新藥。ICHE14/S7B發布《Q100失常作用的臨床和非臨床評價問與答》于2023年7月31日在104數據分析和相關考慮等亟待解讀和引導。6108是在目標患者人群中確定發生109需要更多研究數據來支持對相關風險的TQT研究的相關考慮，以指導創新藥C-QTc研究高116體內暴露量（如最大峰濃度）顯著升高118本指導原則通常適用于具有系統性暴露的非抗心律失119常的新藥。對于局部給藥且系統吸收極低122適應癥時，也應予以關注。124在臨床試驗期間或上市后的全生命周期中出現了藥物相關125TdP或心源性暈厥或猝死等相關不良事件，應特7127生物大分子藥物和部分多肽類藥物直接作用于離子通129果藥物的作用機制、或前期非臨床或131估、必要時開展相關研究。133TQT研究一般在臨床試驗135過嵌套式研究設計開展，考察創新藥的心臟安全性風險。136主要原因是早期劑量遞增臨床研究的主要目的是探索139高耐受劑量（MTD因此這些研究的暴露量范圍通常寬于140臨床研發后期采用的研究劑量的暴露量144在其他臨床藥理學或臨床研究中進行嵌套設計，81.C-QTc研究的劑量設計應可獲得超過高臨床暴露量1563.對于同一套濃度-效應數據，采用不同基本假設的模158法和關鍵問題需在建模分析計劃（Modelinganalysisplan，160析結果偏倚。需特別注意區分線性9166藥物濃度-QTc臨床研究技術指導原則:第二部分細175的監控，收集相關安全性數據。試驗方179長>60ms，在判斷與研究藥物相關后，通?？紤]該受試者退181綜合評估風險獲益后，進行綜合182病藥物等可能有特殊考慮。上述情況均應184190可在劑量遞增等臨床藥理學或臨床研究中嵌套設計C-192應控制臨床研究中各種混雜因素，確保研究的198基于安全性與倫理考慮，某些藥物的QT研究只能在患200劑對照或陽性對照，也不能評估高于臨床劑量下的延長QT203患者可能除研究藥物外同時使用其他藥物，某些共206能不符合倫理4）可能難以獲得高于治療劑量的暴露量。212聯合使用；潛在束支阻滯，等。受試者不同性別等上224下兩個條件以確保分析靈敏度1）陽性對照應能顯示228藥物確實存在約5ms（ICHE14規定的監管關注閾值）的232嵌套于早期臨床研究中評估QT/QTc間期延長具有局限237體使用更高劑量，則需要遵照最佳實踐考慮（Bestpractice241下，應盡可能獲得高于最大治療劑量下的濃度-效應信息，245為后續相應人群的用藥安全提供支持性證據。247性。只有在足夠高于高臨床暴露量的劑量時（通常為HCE的2倍才可以在缺乏陽性對照的情形下，基于獲得的251HCE水平，需要增加更高劑量的數據（或某些情況下還需），254則需要遵照最佳實踐考慮開展非臨床風險評估，或者選擇255含陽性對照的TQT研究。260變異等因素。安慰劑組和研究藥物組的受試者人數均263臨床研究中繼續采集更多的高質量心電圖數據進行相關分265展相關研究的可能。268的同步十二導聯心電圖機進行采集，也可選用高分270統。若開展多中心研究，應對相關人員進行心電271訓以保持各中心操作技術的一致性。心電圖記錄設備274和環境溫度等對結果均可能有影響，應保持盡可能一致。心277（通常5分鐘內完成3次采集，每次采集間隔至少1分鐘279的心電圖采集條件應保持一致。心電圖采集應在采血、生命281ECG采集時間點應足以表征藥物在整個給藥期間的286于多次給藥，可以考慮在原藥及代謝產物(如適用)達到穩態290常重要?；€測量結果修正可能有幾個目的293通常在給藥前采集多個時間點的基線心電圖數據。在294短時間內采集ECG基線是最常用的方法，如納入299率分布范圍內采集基線302采用人工判讀與全自動判讀相結合的方法，避免全自動判讀306讀圖人員建議是具備心電生理醫生資質或心血管醫生307資質、經過系統培訓的研究醫生或技師。建議由310及該異常是否具有臨床意義。311同一受試者的心電圖盡量由同一位讀圖人員進行判定。312受試者、給藥時間和治療方案應對心電圖分析人員設盲，以313減少潛在偏倚。為減少潛在偏倚，應采用中心化讀圖方式進320安全性評價，C-QTc研324采用不同假設的模型分析相同的濃度-效應數據，可能326方法、模型選擇標準、模型組成依據以及合并不同研327的可能性，以減少偏倚。在可能的情況下，應基于藥理學知QTc建模各個步驟的詳細內容。MAP可以是一份338藥物對復極化的作用易受心率變化影響，因此需要對344有的心電圖采樣應與PK采樣同步，使之匹配。通過hERG345實驗評價代謝產物的活性。代謝產物的血藥濃度較高且347的合理性。若代謝產物有活性，可基于效價與母藥的血348度合并后進行分析，或某些情況下分別分析。349特殊情況應事先規定，一般建議：356要包括年齡、性別、體重、肝腎功能等，后者主要為合并用358分析，通?？刹贿M行性別、體重等協變量分析，除非359感興趣的協變量的影響。但在患者開展的研究中，364來自健康志愿者和患者則不能合并2）研究對照（例如安365慰劑或食物對照）不同3）基線和治療期間的ECG采集和366測量方法不同4）一個研究中的受試者的合并用藥或合并368如果有必要合并來自多個研究的數據，以拓寬劑量/暴369露量范圍、或增加接受高劑量藥物的受試者人數，371生物分析方法均相似并通過同質性檢驗。否則需要謹慎解釋376數據是否支持預設的線性混合效應模型以評估藥物及其活380通常給藥后心率較基線（如經基線和安慰劑雙校正382需關注的是，給藥后心率變化會有波動，建議綜387如果研究藥物改變心率，則基于受試者個體的校正方法390方法，需采用未給藥時的ECG數據驗證QTcI是否與HR無4024.血藥濃度與ΔQ404合理性。如果將多個研究的數據匯總，則還應檢視每個研究409平均給藥前時間基線或者匹配給藥前時間基線三種主要類411通常推薦線性混合效應模型作為主要分析：412C-QTc研究結果分析通常采用線性模型。線性混合效413應模型適用于大多數健康受試者或者患者中開展的C-QTc414研究，包括在單次給藥劑量遞增研究或多次給藥劑量遞增研415究中的嵌套設計等。除另有充分的證據與原因之外，通常推417應的主要分析方法。Garnettetal.2018提出的線性模型是這418一領域標準模型，適用于所有含有安慰劑對照組的試驗設計421如有必要，主要代謝產物也需納入模型構建，然后使用422預先定義的準則(AIC/BIC)選擇主要模型。423通常不建議對血藥濃度數據進行對數轉化。426非線性相關性等不滿足模型假設的情況，需要考慮對線性混427合效應模型進行校正或采用其他模型。429遲現象是否可能由活性代謝產物引起。如代謝產物結合母藥430依然難以解釋延遲效應，可以探索劑量-暴露-效應的機制模435此模型的選擇和評價方法應在分析計劃中預先設定，以減少439定義的指標（如目標函數值或貝葉斯信息準則、統計顯著性441并遵循規范。選擇適當的擬合優度圖評價模型，如應用散點443殘差的相關關系，應用箱式圖描述分類變量（給藥后時間、445的百分位圖與模型預測趨勢線及其90%置信區間重疊作圖446來評價模型的擬合優度。必要時，開展參數敏感性分析等，451估計和雙側90%置信區間。GMCmax值、相應的預測平均值457-PR之間未見明顯458觀察到具有統計學顯著意義的關系（460無安慰劑時，464（七）分析報告466MAR）應是一份獨立的報告，參見附錄4。468QT間期延長風險的總體評估包括非臨床研究數據、QT470及可能預示患者潛在致心律失常效應的某些不良事件等。471C-QTc研究結果可分為陰性或陽性結果，或根據C-QTc472研究結果判斷創新藥由于延遲復極化而致心律失常作用的473可能性為低風險或是高風險，從而進行后續研發階段需否擴474展的ECG安全性評估。476通過以上C-QTc模型化分析，當研究獲得的最大Cmax幾478研究結果為陰性，否則C-QTc研究結果為482量下獲得的ΔΔQTcF數據繪制到一張圖中，可視化比較相應484如果C-QTc研究結果為陽性，并不意味著該藥物即可導486安全性評價，并鼓勵開展相關研究，以探索發生的機制，進490QTc研究得到陰性結論（估計ΔΔQTc最大效應的雙側90%置491信區間的上限小于10ms則通常提示藥物QTc延長高達20493則在臨床試驗沒有陽性對照的情況下，難以得到藥物延長494QT/QTc間期的風險較低的結論。495符合下列三個條件的藥物將被認為由于延遲復極化而1.在高劑量組的臨床暴露量≥高臨床暴露量的2倍（2xHCE）下，C-QTc研究結果為陰性；或4992.如500ms或ΔQTc>60ms）的受試者比例在不同治療/劑量組之間不501存在顯著的不平衡，且沒有明顯的劑量依賴性；或506究（可涵蓋臨床HCE）結果為雙陰性，其中暴露507蓋預期的高臨床暴露量場景，則綜合臨床與非臨床的結果，508表明由于延遲復極化而致心律失常作用的可能性較低。511下的延長QT間期的效應，如治療劑量相關暴露量下的515律失常效應的不良事件，綜合分析和判斷致心律519慰劑校正的ΔQTc）的雙側90%置信區間的上限<10ms520在藥物研發的后期階段可依照相關治療領域的臨床實踐檢523如果QT間期延長超過監管關注的閾值（結果為陽性524則視為高風險藥物，此時有必要在后期臨床研525強隨訪ECG，應參照ICH相關指南對后續臨床研究的心臟安526全性評價增加必要的監控措施。隨訪頻次和隨訪527發生這種情況的劑量/濃度下所估計的QT間期延長幅度。名詞(假設無藥物蓄積和線性藥代動力學)治療劑量III期臨床試驗中的劑量或藥品說明書中的推薦劑量臨床暴露量最高治療劑量下的平均穩態最高血藥濃度(Cmax,ss)Cmax,ss=100ng/ml高臨床暴露量最大治療劑量與內在或外在因素同時作用時的最高暴露量DDI增加暴露量3倍，Cmax,ss與DDI疊加目標：300ng/ml（TQT研究中）涵蓋高臨床暴露量的劑量豁免陽性對照所需的劑量/暴露量≥高臨床暴露量的縮略語英文名稱PR心電圖中的PR間期QRS心電圖中的QRS間期QTQTintervalonECG心電圖中的QT間期QTcQTintervalcorrectedforheartrate基于心率校正的QT間期ΔQTcBaseline-correctedQTcinterval基線校正的QTc間期ΔΔQTcΔQTcintervalcorrectedforplacebo基于安慰劑校正的ΔQTc間期ΔΔQTcFFridericiacorrectedΔΔQTinterval采用Fridericia方法基于安慰劑校正的ΔQTc間期ECGElectrocardiogram心電圖TdPTorsadedePointes尖端扭轉型室性心動過速TQTThoroughQT/QTc全面臨床QT研究C-QTcConcentration-QTc“濃度-效應模型”評估創新藥是否具有潛在的QT/QTc間期延長風險的模型分析方法HRHeartrateHCEHighclinicalexposure高臨床暴露量Confidenceintervals置信區間msMillisecondsMAPModelinganalysisplan建模分析計劃MARModelingAnalysisReport建模分析報告PKPharmacokinetic藥代動力學PDPharmacodynamics藥效動力學Maximumconcentration最大峰濃度AUCAreaundertheconcentration-timecurve藥時曲線下面積TimetoreachCmax血藥濃度達峰時間Single-ascendingdose單次給藥劑量遞增研究MADMultiple-ascendingdose多次給藥劑量遞增研究IndividuallycorrectedQTinterval基于受試者個體的校正方法hERGHumanether-a-go-go-relatedgene人類ether-a-go-go相關基因543律失常作用的臨床與非臨床評價問答》國際人用547andNonclinicalEvaluationofQT54921February25535.Food,554ConferenceonHarmonisation;555EvaluationofthePotentialforDelayedVen556Repolarization557Pharmaceuticals;availability.N5596.Food,561EvaluationofQ563Regist2005,705647.E14ICH三方協調指導原則非抗心律失常藥物致565QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價中文5678.E1