5A版優質文檔PAGEPAGE45A版優質文檔最新國企結石新藥開發項目可行性報告第一章總論一、項目的背景分析改革開放以來，人們物質生活水平不斷提高，營養狀況不斷改善的同時，也加重了飲食調配的不合理，高蛋白、高糖飲食成分的提高，使尿路結石的發病率不斷上升，第二次世界大戰后各國的統計資料及近三十年來我國的流行病學均顯示，尿路結石的發病率正處在明顯上升的狀態。隨著科學的發展，尿路結石的治療方法及技術都得到了顯著的提高，卻僅局限于體外沖擊波碎石術及外科顯微手術；中西醫內科基本的治療方法卻沒有得到特別的改變。目前應用廣泛的體外沖擊波碎石術后仍需配合中西醫的藥物治療才能順利完成。疼痛是尿路結石患者的主要癥狀（疼痛是人體繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的第五大生命指征），是最常見的急癥之一，病人表現極為痛苦，難以忍受，主要原因是由于結石的直接刺激所致；臨床上將尿路結石導致的劇烈腰腹部疼痛稱為腎絞痛，幾乎大多數的結石患者都是以腎絞痛作為第一表現的；因此，腎結石腎絞痛患者合理應用解痙止痛藥物是治療中重要的必需的手段。目前常用一般解痙止痛藥物如阿托品、消炎痛、黃體酮、強痛定等起效慢,有時常常難以奏效，而強止痛藥物如杜冷丁、嗎啡等由于易成癮性使用受到限制；臨床常常需要聯合使用，但由于作用時間短，副作用大，不能短時間內反復使用，止痛效果有限，只能局限在醫院內進行治療等缺點，不能真正的為患者解除疾痛，特別是作為家庭非處方用藥方面。本人一九XX年SZ醫學院畢業后開始從事臨床醫療工作。在祖傳秘方基礎上，經過自己多年臨床應用及觀察，在反復篩選、比較、驗證的基礎上，所開發的“尿路結石鎮痛藥”已基本解決上述難題。在二0XX年起委托GZ中醫藥大學實驗室對該藥進行成分、藥學、毒性及劑型的初步試驗，確定并提煉了口服液劑瓶裝劑型供臨床試用。作為一種純中藥制劑，種植、采集、提取簡單，止痛效果顯著，鎮痛強度大于杜冷丁，可多次反復使用，無明顯毒副作用，還兼有溶石、排石、碎石、抗炎作用的特點，特別是其獨特高效的止痛作用，可顛覆臨床傳統醫學對結石常規的治療觀念，開發應用前景明朗，商機潛力巨大，不僅可以快速的開發國內市場，還可以深入持久的走向世界市場，從而成為同類治療產品中的行業領袖。二、項目的應用及主要技術內容本項目的應用主要在于為尿路結石患者癥狀發作時，第一時間提供使用臨床處方及家庭非處方藥物。這種藥物鎮痛效果顯著持久，對于各種原因所致的腎絞痛有特效，同時有排石、溶石、碎石及消炎的作用，因此適用范圍廣泛：①適用尿路結石急性發作所致腎絞痛患者②各類尿路結石患者③尿路結石體外沖擊波碎石術后患者④尿路結石患者復發的預防。本項目是一種純中藥制劑，一直作為治療尿路結石湯劑在民間廣泛使用，本人十幾年來根據其臨床應用特點，特別是尿路結石所引起絞痛的鎮痛效果，經過反復篩選、比較、驗證，在動物試驗的基礎上，按照合理逐步刪減及加大部分藥材用量的原則，精選出其中主要天然植物藥材，針對性增強鎮痛療效，以緩解患者痛苦。(因為任何疾病治療的原則應該是首先解除患者身心及肉體的痛苦)。本項目所采用的中藥主要是一種灌木植物的根莖部分。目前中藥材市場上尚未廣泛開發使用，為常見的野生樹，分布于我國大部分地區，原植物生長期需三年以上，沒有采集時間限制，成本較低，藥品提取操作簡單，適合于各種制藥類企業研發、生產及推廣。三、項目的先進性和立項意義：本項目的設計構想是在大量病例應用驗證的基礎上（500例以上），同時在GZ中醫藥大學及ZS大學附一院的部分專家進行臨床對比及論證的前提下提出的。這種醫治尿路結石鎮痛為主的純中藥制劑的開發，目前在世界上尚屬首創，其新穎性及創造性可以填補此項中醫藥發展空白，為中醫藥治療尿路結石鎮痛開辟了一個新的領域，解決了中、西醫藥長期以來渴望解決的問題，如果得到合理開發，可以取得社會及經濟的雙重效益。同時，根據專家的建議和構思，可以設計出系列相關的產品，讓產品功能作輻射性的延伸。①劑型的開發：在液性瓶裝劑型的基礎上，研制沖劑、針劑、片劑及含片等系列劑型，滿足臨床應用的需要及患者使用的方便。②功能的開發：在立足治療尿路結石的基礎上，研試其治療肝膽結石的可能性，開展其功能多方面的探索。四、項目的主要優、缺點：本項目緊密結合臨床，適應患者病情及國情的需要是最大的特點及出發點，與現有的中、西醫類排石及止痛藥物相比較，有突出的優點及療效。一是快速明顯的鎮痛作用，止痛效果好。通常情況下使用本藥物后5－10分鐘即能明顯消除疼痛，鎮痛時間長，可持續服用本藥物，整個療程排石期間無疼痛感，不影響患者工作及休息，能保持較好的飲食及睡眠，因此患者有良好的身體素質加快排石進程，提高排石效果。二是藥物綜合性能優良，能夠同時具有止痛、排石、溶石、抗炎的作用。三是在技術操作上簡單，患者服用簡便，無一般中藥的苦味及難以服用的異味，療效穩定而且價廉，不必合用其他任何止痛藥物及排石藥物、抗炎藥物，可大大減少患者的醫藥費開支，減輕患者的家庭負擔。四是成本少，提取操作技術簡單。五是本藥物定期服用可以減少避免患者結石復發的機率。缺點是止痛作用機理未明，須進一步臨床實驗研究。第二章項目技術的可行性一、立項依據1、我國尿路結石的發病率及流行病學特征尿路結石是我國及世界上最常見的外科泌尿疾病之一，尤其在我國的南方發病率最高。下面是我國關于尿路結石發病率的統計報道：19XX年，GD省DG地區普查患病率為1.16%；19XX年，GD省CJ縣普查患病率為1.45%19XX年，GD省ZJ市普查患病率為6.02%；19XX年，GD省SZ市普查患病率為4.87%；20XX年，GD省SZ市普查患病率為6.80%；19XX年，GD省DG地區普查年新增加發病率為0.101%；19XX年，GD省DG地區普查年新增加發病率為0.123%；19XX年，GD省DG地區普查年新增加發病率為0.140%；以上流行病學調查表明，我國的尿路結石患者已隨著我國對經濟狀況的改善而明顯增加，廣東省患病率達5%左右，按最新統計廣東常住人口約9449萬人計算，患病人數達472萬余人。2、人群年齡及職業分布特征我國的尿路結石患者的發病率年齡高峰是21－50歲，該年齡段的患者占尿路結石患者總數的67－89%。職業分布以工人和干部為主。3、我國結石的復發率我國不僅尿路結石的發病率高，而且復發率也高，結石的高復發率成為了困擾我國尿路結石治療的難題之一，據國內部分長期隨訪資料顯示：1年結石的復發率為3.3%；5年結石的復發率為13%；10年結石的復發率為12.5%；15年以上結石的復發率為23.8%；尿路結石的總復發率高達52.6%。目前，體外沖擊波碎石已成為治療尿路結石最常見的方法之一，其治療后復發率高達70%。根據以上各種統計資料計算顯示，我國目前的尿路結石患者總數保守估計在2千萬人以上。隨著社會經濟的發展，人們日常飲食結構的改變，其發病率及復發率都有明顯增加的趨勢。二、尿路結石淺析1、概念：尿路結石是結石發生在泌尿系統臟器中的一種疾病，可以發生在腎臟、輸尿管、膀胱及尿道，其中以腎和輸尿管結石多見，結石的形狀多種多樣，表面多數粗糙，結石的大小多在1厘米左右。2、危害:尿路結石對機體的損害主要是在泌尿系統，一般有以下危害：A.梗阻是結石下移到輸尿管引起的梗阻，造成腎盂尿潴留，腎盂、腎盞擴大，腎積水，長期會使腎皮質萎縮成一個水囊，失去正常功能。B.感染引起結石性腎盂腎炎，結石性腎積膿，腎周圍炎等。C.對腎臟的直接損害：由于結石表面粗糙、容易造成粘膜糜爛，潰瘍。3、尿路結石的分型：（此略）4、尿路結石的典型癥狀：尿路結石的典型癥狀是疼痛和血尿。其它并發癥可出現惡心、嘔吐，尿頻、尿急、尿痛等。A.疼痛的部位在患側的脊肋角、腰部或上腹部，有時放射到下腹部，腹股溝部和會陰部。B.疼痛的時間:可以經常出現，無固定時間性，腎絞痛的發作從數分鐘到持續數小時，呈復發性。C.疼痛的誘發：不定，以活動居多，如體力勞動，體育活動，舟車顛簸等，都可以誘發促使疼痛發作或加重。D.疼痛的性質：有絞痛、純痛、酸痛、脹痛和隱痛。當結石移動時，呈急性發作，出現劇烈絞痛癥狀，從而伴發相應的系列臨床表現。腎絞痛：是結石患者較常見和典型的癥狀之一，是指患者腎區，輸尿管區等部位發生的劇烈的刀割樣疼痛，多為突然發生，在勞動，劇烈運動以及在熟睡狀態下均可突然發生，疼痛可持續數分鐘、幾小時后緩解，呈反復發作。腎絞痛發作時，呈急性痛苦病容，蜷曲一團，雙手緊壓腹部或腰部，甚至在床上翻滾，呻吟不止，面色蒼白，大汗，輾轉不安，甚至血壓下降，呈虛脫狀態，同時，伴有惡心，嘔吐，尿量減少，尿頻，尿急，腹脹等癥狀。E.血尿：可分為肉眼可見血尿及只在顯微鏡下見到尿中有紅細胞的鏡下血尿兩種。5、尿路結石的檢查：尿路結石的檢查主要是確定結石是否存在，了解結石的部位、大小、數目、及結石對腎臟所造成的影響。常規的檢查方法有：實驗室尿液檢查、結石成分分析，B型超聲波檢查，X線檢查等。三、尿路結石的治療1、尿路結石的治療主要是解除疼痛，保護腎臟功能，盡可能找到病因并采用內外科方法消除或排除結石，防止結石復發。治療的方案主要根據病人的全身狀況、結石大小、部位、成分、有無梗阻、感染、腎積水等，制訂相應的治療方案。治療措施包括：A.一般治療：主要是大量飲水。B.解痙止痛治療：腎絞痛發作時，肌注度冷丁，阿托品或黃體酮等藥物。C.中草藥治療：根據中醫辨癥施治原則，采用傳統的中草藥治療。D.體外沖擊波碎石術：通過體外沖擊波碎石術將尿路結石震碎，以利結石排出，同時免除患者開刀之苦。E.外科手術治療。F.溶石療法：是用適當的藥物治療使結石溶解變小或防止結石增大。目前常用的溶解結石的中藥有：大葉金錢草、海金砂、石葦、鱉甲、滑石、白芷等。2、腎絞痛的治療：當腎和輸尿管結石在泌尿系統活動時，常可引起輸尿管強烈收縮和痙攣，造成輸尿管急性梗阻而引起劇烈的絞痛，其疼痛劇烈，因而需作及時緊急處理以緩解患者痛苦。目前常用的解痙止痛藥物治療方法有：方案一、肌注度冷丁50毫克及異丙嗪25毫克合并使用。癥狀無好轉時，每4小時重復注射一次。方案二、嗎啡10－15毫克肌注(或度冷丁50毫克肌注)與阿托品0.5毫克合并使用。方案三、黃體酮20毫克肌注。方案四、消炎痛栓100毫克。由于上述藥物的有效作用時間短及副作用問題，一般不能多次反復使用。3、中醫對尿路結石的治療：目前中醫對尿路結石的治療一般辨證分型，分為溫熱下注型、氣滯血瘀型和脾腎兩虛型。由于結石治療病程時間較長，況且中醫臨證時尚須兼顧到患者的體質、年齡、性別、飲食習慣、職業范圍等因素，病情也有不斷的發展及變化，治療較為復雜，需要有一定經驗的中醫師才能辨證定期觀察醫治，因此難以推廣使用。4、治療尿路結石的中成藥目前臨床上常用于治療尿路結石的中成藥有:A.NJ排石沖劑（南京同仁制藥廠）主要成分：連錢草、車前子(鹽水炒)、關木通、徐長卿、石韋、瞿麥、忍冬藤、滑石、苘麻子、甘草。功效：清熱利水、通淋排石。用于輸尿管結石、膀胱結石等癥屬下焦濕熱證者。用法：開水沖服：一次1袋、一日3次。或遵醫囑。B.腎石通沖劑主要成分：金錢草、王不留行（炒）、扁蓄、瞿麥、海金沙、丹參、雞內金（燙）、延胡索（醋制）、牛膝、木香。功用主治：清熱利濕，活血止痛，化石，排石。用于腎結石，腎盂結石，膀胱結石，輸尿管結石。用法用量：溫開水沖服，一次1袋，一日2次。C.結石通主要成分：廣金錢草、白茅根、海金沙、石韋、車前草、玉米須、花苔、雞骨草。功用主治：清熱利濕，利尿通淋。用于石淋、尿血、尿痛等癥。現代多用于泌尿系結石、腎盂腎炎、膀骯炎、泌尿系感染。用法：糖衣片：0．25g／片，5片／次，3次／日，飯后溫開水送服。D.五淋化石丸主要成分：海金沙、車前子、琥珀、雞內金、甘草、澤瀉、石韋等功用主治：通淋利濕，化石止痛。用于淋證，癃閉，尿路感染，尿路結石，前列腺炎，膀胱炎，腎盂腎炎，乳糜尿。用法：口服，一次5丸，一日3次。E.金甲排石膠囊主要成分：三棱(制)、莪術、車前子、白芷、廣金錢草、赤芍、桃仁(制)、川牛膝、乳香(炒)、青皮、皂角刺、枳殼(炒)等16味。功用主治：適用于治療腎結石、膽結石、輸尿管結石、膀胱結石癥，以及由結石引起的腎盂積水，尿路感染等。F.石淋通沖劑主要成分：廣金錢草。功用主治：清熱利濕，通淋排石。用于膀胱濕熱，石淋澀痛，尿路結石，泌尿系感染屬肝膽膀胱濕熱者。用法用量：開水口服，一次15g，一日3次。G.消石素（德國）主要成分：是新一代內服消石素綜合制劑，是不含化學物及絕無毒性之草藥制劑，經多年研究從多種名貴草藥提練而成。功用主治：腎石、尿道石、膀胱結石、膽石、腎臟和膀胱炎、膽管炎、手術后預防結石之形成等。服法﹕成人每日二次，每次一粒。5、各治療藥物的作用、副作用及使用的局限性：嗎啡及度冷丁：為阿片類受體激動劑，鎮痛主要作用于中樞神經系統，連續使用可成癮，需慎用。為麻醉類、毒品類藥物。消炎痛栓：抗炎鎮痛藥，長期使用可引起肝功能損害，抑制造血系統，并有過敏反應。阿托品：抗膽堿藥。副作用有口干，眩暈、心率加快、煩躁等。黃體酮：為孕激素類藥。不能連續長期使用。中成藥類：需辨證治療，無特別明顯止痛效果，疼痛發作時需結合西醫上述藥物治療。6、項目治療對照試驗結果根據本項目治療的實際使用情況，與現有的一般內科治療相比，具有明顯的效果，先后進行23例尿路結石所致腎絞痛急性發作患者對比試驗，結果如下：甲組為試驗組，使用本項目藥物；乙組為對照組，使用度冷丁50毫克肌注與阿托品0.5毫克肌注合并使用。對比數據如下：尿路結石急性發作人數23人試驗組9人對照組13人止痛起效時間8－15分鐘5－10分鐘止痛持續時間3－10小時1.5－2.5小時注：由于試驗組使用本項目藥物劑量不一、使用時間不定，可對比性缺少科學依據。病例1：某男，32歲，放射科醫生。左上腹部絞痛3小時，經B超檢查確診為左腎輕度積液、左上段輸尿管結石，大小約7×4mm。予本項目藥方5劑。囑第一劑濃煎急服，后煎水不限量以代茶飲。服1劑后約10分鐘痛止，服第4劑后排出黃豆大小結石一粒。排石過程中未發生疼痛及任何不適。后經B超檢查正常。病例2：某男，33歲，五官科醫生。左上腹部絞痛2小時，并肉眼血尿及膀胱刺激癥。有腎病綜合癥病史5年及雙腎多發性結石病史多年。經B超確診為雙腎多發性結石并左腎中度積水，左側腎盂出口處結石（大小約13×7mm）。予本項目藥方5劑，囑第一劑濃煎急服，后煎水不限量以代茶飲。1劑后約5分鐘疼痛減輕可忍受，10分鐘后痛止。第二天肉眼血尿消失，復查B超左腎積水明顯減少，腎盂出口處結石位置稍下移。服第3劑后出現疲倦感，改為二天一劑，有痛感時加服。繼續服藥20劑后排出花生大小結石一粒，自服藥開始至排石過程未發生明顯疼痛，在結石下移過程中輸尿管行程有蟻行感。后復查B超雙腎結石無明顯改變雙腎未見積液。患者疲倦感考慮為脾腎虛及電解質流失所至，囑加強營養，停藥5天后未經任何處理恢復正常。在此后近10年中多次因結石所致疼痛服用此藥皆效，已服用此藥約100余劑。除有疲倦感外未發現其它任何不適。此醫生兄妹4人都有結石病史，結石發作時皆服用此藥。病例3：某男，42歲，口腔科醫生，右腎區絞痛12小時，B超確診右腎輕度積液，右上段輸尿管結石（大小約9×6mm）。曾予654-2、顱痛定等止痛藥欠效而用度冷丁，注射度冷丁后稍減痛止，約1小時后又復如故，12小時內已反復使用度冷丁3支。予本項目藥方5劑，第一劑濃煎服藥后約8分鐘疼痛緩解，有輕松感，20分鐘痛止，后遂停用一切止痛藥，以藥代茶飲。3劑后復查B超示右腎未見積液，輸尿管未見擴張，X線檢查示右側中段輸尿管結石，考慮已改變為非梗阻型輸尿管結石。繼續服藥10劑后排出黃豆大小結石一粒。從服藥始至排石為止未發生疼痛現象及疲勞感。病例4：某女，28歲，妊娠6月并右腰部劇痛2天伴尿痛嘔吐。經B超確診為右腎輕度積液，右側上段輸尿管結石（大小約7×5mm）。予本項目藥方1劑淡煎服后約10分鐘后諸證減緩，30分鐘痛止，因恐傷胎氣，囑痛則多服，2～3天一劑。第16天后即排出黃豆大小結石一粒，從服藥始至排石為止未發生疼痛現象及其它任何不適，4月后順產一健康男嬰。病例5：某女，48歲，護士。右腹部絞痛5小時。經B超及X線確診為右腎輕度積液、右側上段輸尿管結石（大小11×7mm）。曾使用阿托品、顱痛定、黃體酮等藥欠效改用度冷丁，注射度冷丁后痛稍減，約2小時后又復如故，10小時內已反復使用度冷丁3支。予本項目藥方1劑濃煎服后即痛止，后無任何不適，第三天后多次復查B超示雙腎未見積液，雙側輸尿管未見擴張，考慮已改變為非梗阻型輸尿管結石。連續服用20天復查B超及X線均未見結石顯示，疑結石溶解后排出。四、尿路結石的治療進展近十年來腎結石的治療有了突破性的進展，卻局限于以體外沖擊波碎石(ESWL)及腔內泌尿外科為主，受其治療的適應癥限制，只有少數病例需要采用手術治療，應用較廣泛的體外沖擊波碎石術后仍需要配合中、西藥物綜合治療。近年來新開發的中、西類藥物較多，但都因為在治療上止痛效果方面沒有重大的突破而難以推廣使用。五、結石對勞動能力的影響腎結石多發生在中壯年，20－50歲之間約占72.8%。男性多于女性。腎結石可能長期存在可無癥狀，特別是較大的結石。較小的結石活動范圍大，當小結石進入腎盂輸尿管連接部或輸尿管時，引起輸尿管劇烈的蠕動，以促使結石排出，于是出現絞痛和血尿。40％—50％的病人都有間隙發作的疼痛史，絞痛發作時勞動能力喪失呈現虛脫狀態。另一方面尿路結石的病程較長及復發率高，發作不定的特點，致使患者工作、生活、心理及生理上都能造成一定的負面影響。六、技術可行性結論通過以上分析，我們得到以下線索：1、尿路結石逐漸上升的高發病率及高復發率，已經到了日趨嚴重的需要迫切解決的境地。本項目的開發，正是順應市場的需要。2、目前尿路結石常用的速效止痛藥