惡性淋巴瘤診療規范(2015年版)惡性淋巴瘤(也稱為淋巴瘤)是我國最常見的十大腫瘤之一。根據《中國腫瘤登記年報》公布的數據，2003年至2013年，惡性淋巴瘤的發病率約為5/10萬。由于淋巴瘤病理類型復雜，治療原則各(一)臨床表現(二)體格檢查(三)實驗室檢查丙肝病毒檢測，以及骨髓穿刺細胞學和(或)活檢等。對于存在中樞學等檢查。對NK/T細胞淋巴瘤患者，應進行外周血EB病毒DNA(四)影像學檢查常用的影像學檢查方法為CT、核磁共振成像(nuclear像(positronemissiontomography-computedtomography,官(如睪丸、乳腺)病變的診斷和治療后隨診具有優勢，可以常規使(五)病理診斷(8;14)易位、濾泡性淋巴瘤相關的t(14;18)易位以及套細胞淋Ann-Arbor(Cotswolds會議修訂)是目前通用的描述霍奇金淋巴瘤(HodgkinLymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-HodgkinLymphoma,NHL)的分期系統，更適用于HL和原發淋巴結的NHL,而對于某些原發淋巴結外的NHL,如慢性淋巴細胞白布，分別在15～39歲和50歲以后；而包括中國在內的東亞地區，發病年齡則多在30～40歲之間，呈單峰分布。1.臨床表現：90%的HL以淋巴結腫大為首診癥狀，多起始于一身癥狀，20%～30%的患者可伴有B癥狀，此外還可以有瘙癢、乏2.病理分類及診斷：根據2008年版世界衛生組織(WorldHealthOrganization,W分為結節性淋巴細胞為主型和經典型HL兩大類型，其中結節性淋巴細胞為主型少見，約占HL的5%;經典型HL可分為4種組織學亞在異型大細胞。HL是起源于生發中心的B淋巴細胞腫瘤，R-S細胞及變異型R-S細胞被認為是HL的腫瘤細胞。典型R-S細胞為雙核對稱的雙核則稱為鏡影細胞。結節性淋巴細胞為主型HL中的腫瘤細胞為LP(Lymphocytepredominant)細胞，過去稱為淋巴細胞和組織細胞(Lymphocytic-histocyticcell,L-H細胞),細胞核大、診斷HL應常規檢測的免疫組化標記物包括CD45、CD20、CD15、(+)。結節性淋巴細胞為主型HL經典HL常表現為CD15以及多數病例EBV-EBER(1)結節性淋巴細胞為主型HL:①IA和ⅡA期：受累野放療(根據AnnArbor分期系統確定的淋巴區域進行照射)或受累區域淋巴結放療(根據PET-CT合理延伸2～5cm的淋巴引流區域確定的放射治療區域),照射劑量為20～36Gy。②IB和ⅡB中一線化療方案可選擇ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+氮烯咪胺)、CHOP方案(環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)、CVP方案(環磷酰胺+長春新堿+潑尼松)、EPOCH方案(足葉乙甙+長春新堿+環磷酰胺+阿霉素+潑尼松)等±利妥昔單方案化療4～6個周期+化療4～6個周期，然后行局部放療20～30Gy;未達完全緩解良的早期HL首選綜合治療，ABVD方案化療4～6個周期，然后行局部放療30～36Gy;未達CR的患者可適當提高照射劑量。②Ⅲ和IV期、無大腫塊：ABVD方案化療6～8個周期，殘存腫瘤可局部放療30～36Gy。③Ⅲ和IV期、伴大腫塊：化療6～8個周期±大腫塊部位局部放療30～36Gy。初治患者的一線化療方案可采用ABVD方案StanfordV方案(阿霉素+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙甙+潑尼松)或BEACOPP方案(足葉乙甙+阿霉素+環磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松+甲基芐肼)方案，其中StanfordV方案和應用。難治復發的患者可采用DHAP方案(地塞米松+高劑量阿糖胞苷+順鉑)、DICE方案(地塞米松+異環磷酰胺+順鉑+足葉乙甙)、ESHAP方案(足葉乙甙+甲強龍+高劑量阿糖胞苷+順鉑)、GDP方案(吉西他濱+順鉑+地塞米松)、GVD方案(吉西他濱+長春瑞濱+脂質體阿霉素)、ICE方案(異環磷酰胺+卡鉑+足葉乙甙)、IGVE(異環磷酰胺+吉西他濱+長春瑞濱)、miniBEAM方案(卡氮芥+足葉乙甙+阿糖胞苷+米爾法蘭)和MINE方案(美司那+異環磷酰胺+米托蒽醌+足葉乙甙)等進行解體造血干細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,AHSCT)作為鞏固治療，對于初治時未曾放療的15年死亡率較普通人群高31%,死亡原因除了原發病復發外，第二腫瘤占11%～38%(包括實體瘤和急性髓細胞白血病),急性心肌梗死占13%,肺纖維化占1%～6%。此外，化放療還可引起不育及畸形等，而HL的中位發病年齡約為30歲，多數患者患病時處于生初治HL患者2～3個周期化療后采用PET-CT進行療效評價，有助5.HL預后因素(1)初治早期HL研究組不良預后因素NCCN血沉>50mm/h或伴B癥狀；腫塊最大徑/胸腔最大徑>0.33或直徑>10cm;受累淋巴結區>GHSG血沉>50mm/h無B癥狀；血沉>30mm/h伴B癥狀；腫塊最大徑/胸腔最大徑>0.33;受累淋巴結區>2個：有結外病變EORTC年齡≥50歲；血沉>50mm/h無B癥狀；血沉>30mm/h伴B癥狀；腫塊最大徑/胸腔T5/6NCIC年齡≥40歲；混合細胞型或淋巴細胞消減型；血沉>50mm/h或伴B癥狀；腫塊最大徑/胸腔最大徑>0.33或直徑>10cm;受累淋巴結區>3個Score,IPS)的不良預后因素：①白蛋白<40g/L;②血紅蛋白<9/L;⑦淋巴細胞占白細胞比例<8%和(或)計數<0.6×109的30%~40%,我國約占35%～50%。DLBCL中位發病年齡為50～70歲，(1)臨床表現：DLBCL臨床表現多樣，根據原發部位和病變程比例可達40%～60%,可以原發于任何淋巴結外組織器官。病程呈侵襲性，表現為迅速增大的腫物。約1/3的患者出現B癥狀，50%以上患者LDH升高。(2)病理診斷及分類：DLBCL的主要病理特征是大的、彌漫包括多種變異型、亞組和亞型(參考2008版WHO血液和淋巴組織腫瘤分類)。診斷DLBCL應常規檢測的免疫組化標記物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、Ki-67,通常為CD20ALK等進行鑒別。年齡>50歲者，建議增加EBV-EBER檢測。最近，(3)預后指標：國際預后指數(InternationalPrognostic5個獨立的不良預后因素，即年齡>60歲、Ⅲ~IV期、結外累及部位數目>1個、美國東部腫瘤協作組(EasterncooperativeOncologyGroup,ECOG)體能狀態評分≥2分、血清LDH水平>正常上限，每一個不良預后因素為1分。IPI評分0～1分，屬于選擇R-CHOP方案化療6個周期±局部放療30～36Gy。對I和Ⅱ期有大腫塊患者，可以選擇R-CHOP方案6～8個周期±局部放療②Ⅲ和IV期患者的初始治療：采用R-CHOP方案化療6～8個GemOx方案(吉西他濱+奧沙利鉑)、ICE方案、miniBEAM方案進行誘導治療，緩解后行AHSCT。對不適合AHSCT的患者，可進(5)特殊原發部位的DLBCL1)原發中樞神經系統DLBCL:為DLBCL的亞型之一，是指原發于腦內或眼內的DLBCL,而不包括硬腦膜淋巴瘤、血管內大B細瘤。此型淋巴瘤在所有NHL中不足1%,在所有腦腫瘤中約占2%～3%。中位發病年齡約為60歲，男性略多于女性。①臨床表現：50%～80%的患者出現局灶性癥狀，常伴有精首選的檢查方法，可見病灶在T1加權像呈低信號或等信號，T2加中樞神經系統DLBCL的血管周圍浸潤更為明顯，腫瘤細胞形態多類胞比例常超過90%。免疫組化抗體選擇與DLBCL相同。③治療原則：本病的治療以內科治療為主。皮質激素類藥物可以和替莫唑胺等。利妥昔單抗、腦室內化療和AHSCT在本病治療中的完全緩解的老年患者(>60歲),目前傾向于在化療后不給予鞏固④預后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時間僅為2~3個月，單純手術為3～5個月，單純放療約為12～16個月，經含高劑量甲氨蝶呤方案化療后為25～84個月。最重要的預后影響2)原發睪丸DLBCL:原發睪丸DLBCL占睪丸腫瘤的3%~理類型，占80%～90%。本病是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，中位發病年齡約65歲。疼痛。診斷時雙側睪丸同時受累者約占20%,多達35%的患者在②治療原則：原發睪丸DLBCL應接受包括手術、放療和免疫化③預后：既往原發睪丸DLBCL的預后較結內DLBCL差，但采發生率的20%～30%,包括我國在內的亞洲地區發病率較低，發病率不足NHL的10%。中位發病年齡約60歲。(1)臨床表現：主要表現為多發淋巴結腫大，亦可累及骨髓、病變多見，約占70%左右。(2)病理診斷：形態學上表現為濾泡中心細胞和中心母細胞中心母及免疫母細胞),將FL分為3級：1級為光學顯微鏡下每個高倍鏡視野可見0～5個中心母細胞；2級為6～15個中心母細胞；3級為>15個中心母細胞，FL3級可以進一步分為3a級和3b級，其中3b級表現為中心母細胞呈片狀分布且缺乏中心細胞(以標準物鏡為準)。診斷FL應常規檢測的免疫組化標記包括胞白血病(chroniclymphomaleukemia,CLL)或小淋巴細胞淋巴t(14;18)易位及所致的Bcl-2蛋白過表達，但隨著級別的升高1～2級的FL屬于惰性淋巴瘤，治療策略如下。①早期FL:I、Ⅱ期FL的推薦治療可選擇觀察等待、免疫化選擇。Ⅱ期有大腫塊的患者，應按照晚期FL治療。②晚期FL:以現有的治療手段，晚期FL仍被認為是不可治愈的疾病。多項研究結果顯示，對于晚期和低腫瘤負荷的FL患者，診方案包括CHOP方案或CVP方案等。對于老年和體弱的患者，還可以選擇單藥利妥昔單抗，或單藥烷化劑(如苯丁酸氮芥、環磷酰胺)③復發、難治FL的治療：對于復發的FL,仍可首選觀察等妥昔單抗6個月以上，出現的B癥狀等。如PET-CT檢查顯示某一受侵部位標準攝取值評分模型，分別包含5個獨立的預后不良因素，均將患者分為3個風險組，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。FLIPI1為應用利妥昔單抗治療前，經回顧性研究分析得出5個不良預后因素，分別為年齡≥60歲、>4個淋巴結區域受累、Ⅲ~IV期、LDH升高和血紅蛋白<120g/L;低危、中危和高危組患者的10年生存率分別為71%、51%和36%。FLIPI2為應用利妥昔單抗治療后，經前瞻性研究分析得出5個不良預后因素，分別為年齡≥60歲、淋巴結最長徑>6cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血紅蛋白<120g/L;低危、中危和高危患者的5年生存率分別為98%、88%和77%,5年無進展生存率分別為79%、51%和20%。3.邊緣區淋巴瘤(marginalzonelymphoma,MZL):MZL是起源于邊緣帶區的B細胞淋巴瘤，屬于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分為3種亞型，即結外MZL[也稱為黏膜相關淋巴組織(mucosa-associatedlymphoidtissue,MALT)淋巴瘤]、淋巴結MZL和脾邊緣區MZL。其中MALT淋巴瘤最常見，也是我國最常見的惰性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的預后優于淋巴結MZL和脾MZL。MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續免疫刺激有關。如胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(helicobacterpylori,Hp)的慢性感染有關，小腸MALT淋巴瘤與空腸彎曲菌感染有關，甲狀腺MALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關，腮腺MALT淋巴瘤與干燥綜合征(Sj?gren'ssyndrome,SS)有關，丙型肝炎病毒感染與淋MZL的病理診斷更多的是一種排除法，形態上具備的特點如淋(1)MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常見的原發部位是胃腸道，其中胃原發者占約80%～85%。約2/3的患者為局限期，1/3的患者為廣泛期，骨髓受侵的比例約為10%～15%。1)原發胃MALT淋巴瘤癥狀不常見，胃出血比例約為20%～30%,穿孔比例約為和Ⅱ期患者可占80%～90%,90%的患者Hp陽否具有Hp依賴性，可以通過FISH或PCR法檢測t(11;18)易2)非胃原發MALT淋巴瘤①臨床特點：非胃MALT淋巴瘤呈現惰性進程，遠期預后與原(2)淋巴結MZL①臨床特點：占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%,中位發病年齡60②病理診斷：結構特點與脾MZL相近，免疫表型無特異性，與③治療原則：參考FL的治療原則。④預后因素：5年生存率為60%～80%,預后判斷可參考(3)脾MZL①臨床特點：占淋巴瘤的2%,中位發病年齡50歲，男女比例②病理診斷：組織結構與淋巴結MZL相似，免疫表型無特異B細胞數<5×109/L。CLL/SLL在歐美國家約占NHL的7%~10%,是西方國家最常見的白血病類型，而亞洲及我國則發病率較的1%～3%。中位發病年齡65歲，男女比例(1)臨床表現：病變通常累及外周血、骨髓、淋巴結和肝脾。(2)病理診斷：典型的CLL/SLL細胞為單一性，彌漫性浸CD23(+)、CD43(+)或(-)、CD10(-)弱(+)。需要鑒別診斷時可以針對增大的大腫塊(脾大超過左肋緣下6cm,淋巴結直徑>10cm);④初治患者治療方案的選擇：年齡<70歲或≥70歲無嚴重合并疾病患者，可選擇FCR方案(氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗)和FR方案(氟達拉濱+利妥昔單抗)等治療；年齡≥70歲或<⑥異基因造血干細胞移植：對于年輕、一般狀態良好、無嚴重患者的生存時間為2～15年，改變、流式細胞學檢測CD38陽性腫瘤細胞比例≥30%或ZAP70陽性細胞比例≥20%或免疫球蛋白重鏈可變區(IGHV)突變率≤2%5.MCL:MCL約占NHL的5%～10%,男女之比為2:1~3:1,中位發病年齡約65歲。自然病程可以表現為侵襲性和惰性。的生存時間約為3～5年。(1)臨床特點：最常累及淋巴結、骨髓、消化道、脾臟和韋氏環，70%為IV期，骨髓受侵率可達50%～100%,下消化道受侵率為80%～90%,上消化道受侵率約為40%,消化道受侵在內 免疫表型有CD5(+)、CyclinD1(+)的表達，而在(-)時確診困難，需要尋找其他證據，如可以采用FISH方法分析t(11;14)易位，這對診斷MCL的敏感性和特異性都很高。免疫(3)治療：對MCL①治療策略：I~Ⅱ期患者采用化療+利妥昔單抗+放療，或單純放療；Ⅱx、Ⅲ~IV期患者采用化療+利妥昔單抗治療；部分CHOP方案、劑量調整的R-EPOCH方案和降低劑量的R-方案包括R-Hyper-CVAD/高劑量交替方案、R-CHOP/R-ICE交(4)預后因素：MCL的中位生存時間為3～5年。IPI可以6.伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma,BL):BL屬于高度(1)臨床特點：流行型BL主要發生于非洲赤道地區和巴西東北部，高峰發病年齡在4～7歲，男女之比為2:1,多累及頜陽性率>95%。散發型BL童和青年，男女之比為2:1～3:1,腹部受累多見，EBV陽性率<30%。免疫缺陷相關型BL(2)病理診斷：經典型BL呈現彌漫浸潤的、較單一的、中等高，Ki-67(+)近100%。即使形態學、免疫表型都是典型的BL,也要采用FISH方法檢測MYC易位，其中t(8;14)占約(3)治療：以化療為主，但CHOP方案療效不理想，高劑量別是對60歲以上的患者獲益更大。應進行中樞神經系統預防性治(4)預后因素：散發型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV陽性為BL不良預后因素。lymphocyteleukemia,ALL)是屬于不同臨床表現及不同發展階25%定義為LBL,≥25%定義為ALL。(1)臨床表現：T-LBL的典型臨床表現為前縱隔巨大腫塊所致(2)病理診斷：在細胞形態上，LBL主要表現為中等大小的腫胞質少，染色質細，核分裂易見。LBL免疫表型以TdT(+)為特LBL的免疫表型為sIg(-)、cIg(+)、CD10(+)、CD19(3)治療：無論是I期還是IV期患者，均應按全身性疾病治(4)預后因素：兒童LBL預后明顯優于成人。其他不良預后 或近3倍體等，而t(12;21)易位患者預后較好。8.外周T細胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,瘤，外周T細胞淋巴瘤非特指型(peripheralT-celllymphoma,Nototherwisespecified,PTCL-NOS)是PTCL中最常見的一種國家發病率明顯高于歐美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形態學、免疫學、遺傳學和臨床表現上都無特異性，所以只有在排除其他獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。(1)臨床表現：發病常見于中老年人，中位發病年齡55歲。PTCL-NOS無明顯性別差異，多表現為淺表淋巴結腫大，半數伴B癥狀。結外常累及皮膚及皮下組織、肝、脾、腸道、甲狀腺及骨髓等。診斷時多為Ⅲ~IV期。是成熟(外周)T細胞發育階段的腫瘤。病理組織學為豐富的血管增生、上皮樣細胞增生及炎性細胞浸潤的混合性背景。瘤細胞形態多樣且變化大，可以由小、中等或大細胞組成，多數為中到大細胞，胞質淡染，胞核多形性，不規則，染色質多或泡狀，核仁明顯，核分裂象多見。免疫表型檢測常表達T細胞相關抗原CD3ε和CD2,而成熟T細胞的一種或多種抗原(CD5或CD7)常丟失，免疫表型為CD3(+)、CD4(+)、細胞克隆性增殖的證據。早期診斷常有淋巴結結構的殘存。需注意鑒別的是生發中心輔助T細胞來源的血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。此外，在DLBCL的細胞多形明顯時，酷似T細胞特點，也需要進行鑒別，所以B細胞標記物不可缺少。在伴有多量漿細胞增生①治療策略：PTCL-NOS本身是一組異質性的疾病，其最佳治IPI,aaIPI)低危或低中危的I、Ⅱ期患者，首先推薦參加臨床試驗或6～8個周期的聯合化療+局部30～40Gy的放療。對于6～8個周期的聯合化療±局部放療。對于復發難治的PTCL-NOS