他汀類藥物的分類與比較楊達宇1精選編輯ppt他汀類藥物的定義和適應癥

他汀類藥物（statins），也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能顯著降低膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(載脂蛋白)，同時降低甘油三酯(TG)和輕度升高高密度脂蛋白(HDL-C)[1]。適用于原發性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥，是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化疾病非常重要的藥物。 [1]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）2精選編輯ppt他汀類藥物的作用機制他汀類藥物競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，減少肝臟中的膽固醇合成。細胞內膽固醇濃度降低導致肝細胞表面的低密度脂蛋白受體LDLR的表達水平升高，使肝臟經血攝取LDL-C的水平升高，血漿中的LDL-C以及其他含apoB的脂蛋白(如富含甘油三酯的顆粒)濃度降低[2]。

[2]2016ESC/EAS血脂異常管理指南3精選編輯ppt他汀類藥物的分類

他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物天然化合物洛伐他汀（第一代）、辛伐他汀（第一代）、普伐他汀（第二代）人工合成化合物氟伐他汀（第二代）、阿托伐他汀（第三代）、匹伐他汀（第三代）、瑞舒伐他汀（第三代）4精選編輯ppt臨床常用的他汀類藥物第一代他汀類藥物5精選編輯ppt臨床常用的他汀類藥物第二代他汀類藥物6精選編輯ppt臨床常用的他汀類藥物第三代他汀類藥物7精選編輯ppt各類他汀藥物的比較

各類他汀藥物因具有不同的取代基，所以都具有獨特的異質性（個性）:如親脂性、藥效學的強度（降脂效價）、藥動學的參數、相互作用的多少、適應證、肌肉及肝腎毒性的大小等均不相同。8精選編輯ppt親脂性比較親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，更高親脂性可更多分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結合力強、作用持續久、風險更大等），就可能存在更多肌肉安全性問題。9精選編輯ppt親脂性比較注：LogD是親脂性/親水性系數。大于0則說明是親脂性，數值越大，親脂性越大；反之，小于0是親水性。親水性洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀親脂系數LogD(Ph=7.4)1.50～1.75-0.75～-11.00～1.251.00～1.25-0.25～-0.50親脂性/親水性親脂性親脂性親水性親脂性親脂性親水性親脂性10精選編輯ppt藥效學比較美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類[3]：高強度：他汀類每日劑量降低LDL-C≥50%；中等強度：他汀類每日劑量降低LDL-C30%～50%；低強度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。[3]ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險指南，201311精選編輯ppt藥效學比較他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性，但不呈直線相關關系；但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C進一步降低幅度僅約6％，即所謂“他汀療效6%效應”。他汀類可使TG水平降低7％~30％，HDL-C水平升高5％~15％[1]。當前認為，使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30-40%。[1]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）12精選編輯ppt藥效學比較13精選編輯ppt

藥效學比較

LDL-C降幅洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀30%20mg10mg20mg40mg----------------1mg38%40/80mg20mg40mg80mg10mg--------2mg41%80mg40mg80mg20mg5mg4mg47%--------80mg--------40mg10mg--------55%------------------------80mg20mg--------63%--------------------------------40mg--------14精選編輯ppt藥效學比較

藥品名稱劑量（mg/d）LDL-C降低（%）洛伐他汀4031辛伐他汀20-4035-41普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35阿托伐他汀1030瑞舒伐他汀5-1039-45匹伐他汀2-438-4515精選編輯ppt藥動學比較藥品名稱給藥時機食物影響洛伐他汀晚餐時空腹時吸收減少30%辛伐他汀晚餐時進餐時吸收好普伐他汀睡前影響吸收，不影響療效氟伐他汀睡前影響生物利用度，但不延長吸收阿托伐他汀一天內固定任意時間服用無影響瑞舒伐他汀一天內固定任意時間服用吸收率下降20%，AUC無影響匹伐他汀一天內固定任意時間服用Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異16精選編輯ppt藥動學比較洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀生物利用度30%5%17%24%>80%14%20%血漿蛋白結合率95%95%53.1%98%96%>98%88%半衰期（h）331.51.2111413-20肝藥酶3A43A4無2C92C9（很少）3A42C9、2C19（10%）代謝物活性有有無無無70%活性有排泄主83%糞10%尿60%膽汁13%尿80%糞，2%-13%尿90%糞，5%尿98%糞，2%尿98%糞，2%尿90%糞，10%尿17精選編輯ppt藥動學比較洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10%）肝臟（少）P450酶系CYP3A4CYP3A4不經CYP酶系CYP2C9(75%)、CYP3A4(20%)、CYP2C8(5%)CYP3A4CYP2C9、CYP2C19（10%）極少部分經過CYP2C9代謝18精選編輯ppt藥物相互作用比較他汀類藥物誘導劑抑制劑經CYP3A4代謝阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀苯妥英鈉、巴比妥類、利福平、地塞米松、環磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、金絲桃酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、三環類抗抑郁藥、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、環孢素、他克莫司、維拉帕米、胺碘酮、咪達唑侖、皮質類固醇激素、葡萄柚汁、他莫昔芬、蛋白酶抑制劑經CYP2C9代謝氟伐他汀、瑞舒伐他汀利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑19精選編輯ppt適應癥比較適應證洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀原發性高膽固醇血癥???????原發性異常β脂蛋白血癥

??

??混合性血脂異常???????高三酰甘油血癥

??????純合子型家族性高脂血癥

?

??心血管事件的一級預防???

??心血管事件的二級預防????

?20精選編輯ppt安全性比較所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規定期檢測肝酶[4]。[4]MarcumZA,VandeGriendJP,LinneburSA.FDAdrugsafetycommunications:anarrativereviewandclinicalconsiderationsforolderadults.AmJGeriatrPharmacother2012;10:264–271.21精選編輯ppt安全性比較轉氨酶＜3×ULN的升高可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經此處理后轉氨酶可恢復正常。如果轉氨酶＞3×ULN及合并總膽紅素升高患者，應減量或停藥。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證[5-6]。[5-6]McKenneyJM,DavidsonMH,JacobsonTA,etal.FinalConclusionsandRecommendationsoftheNationalLipidAssociationStatinSafetyAssessmentTaskForce.AmJCardiol,2006,97:89C-94C.BaysH,CohenDE,ChalasaniN,etal.AnassessmentbytheStatinLiverSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S47-S57.22精選編輯ppt

安全性比較

他汀類藥物相關肌肉不良反應包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解[7-8]。患者有肌肉不適和（或）無力，且連續檢測肌酸激酶呈進行性升高時(CK＞5×ULN)，應停止他汀類藥物治療。8種他汀類藥物肌肉事件發生率從高到低依次為：西立伐他汀>匹伐他汀>辛伐他汀>阿托伐他汀>氟伐他汀>洛伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀[7-8]RosensonRS,BakerSK,JacobsonTA,etal.AnassessmentbytheStatinMuscleSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S58-S71.StroesES,ThompsonPD,CorsiniA,etal.Statin-associatedmusclesymptoms:impactonstatintherapy—EuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusPanelStatementonAssessment,AetiologyandManagement.EurHeartJ,2015,36:1012-1022.23精選編輯ppt安全性比較

對于他汀的肌毒性可采取以下措施：及時停用他汀或更換品種。肌病早期應大量補液，迅速將肌血球素清除出腎臟來預防病情惡化，并應用利尿劑甘露醇、呋塞米幫助快速清除腎臟肌血球素。以碳酸氫鈉維持尿道堿性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。應用糖皮質激素或免疫抑制劑。口服或注射肌苷、維生素D、肌醇酯、輔酶Q10。24精選編輯ppt安全性比較他汀在腎安全性方面存在異質性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min?1.73m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需調整劑量，其它均需調整劑量。瑞舒伐他汀發生腎毒性源于化學結構式中的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，FDA批準瑞舒伐他汀最大日劑量為40mg，而CFDA批準其最大日劑量為20mg。25精選編輯ppt參考文獻中國成人血脂異常防治指南，2016修訂版ESC/EAS血脂異常管理指南，2016

中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南，2014ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險指南，2013藥物比較與臨床合理選擇—心血管疾病分冊，2013MarcumZA,VandeGriendJP,LinneburSA.FDAdrugsafetycommunications:anarrativereviewandclinicalconsiderationsforolderadults.AmJGeriatrPharmacother2012;10:264–271.26精選編輯ppt參考文獻

McKenneyJM,DavidsonMH,JacobsonTA,etal.FinalConclusionsandRecommendationsoftheNationalLipidAssociationStatinSafetyAssessmentTaskForce.AmJCardiol,