2024/8/14

帕金森病藥物治療現狀

神經退行性疾病（neurodegenerativediseases)是一大腦和脊髓的神經元細胞喪失的疾病狀態。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。慢性、進行性神經系統疾病。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病（Alzhemier’sdisease,AD)肌萎縮側索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟失調2024/8/142024/8/14帕金森病（震顫麻痹）進行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現為運動遲緩、肌肉強直、靜止震顫及共濟失調老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。第一節抗帕金森病藥2024/8/14原發性：慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、環境因素或家族遺傳因素有關繼發性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節鈣化、神經系統變性病的部分表現。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征。2024/8/14靜止震顫：肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強直面具臉運動遲緩、共濟失調、姿勢反射受損:

慌張步態

寫字過小征植物神經功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便秘精神癥狀和智能障礙：

抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆2024/8/142024/8/14圖17-1黑質-紋狀體多巴胺能神經通路2024/8/14黑質

多巴胺能神經元發出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用。尾核

膽堿能神經元，與尾-殼核神經元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質，對脊髓前角運動神經元起興奮作用。正常：兩種遞質平衡狀態，共同調節運動機能。黑質-紋狀體多巴胺能神經通路病變,使紋狀體內缺乏多巴胺。脊髓前角運動神經元抑制尾核AchAch能神經興奮發病機制

多巴胺（DA）學說（公認）DA能神經黑質DA紋狀體相互調節動態平衡維持機體錐體外系正常運動功能DA2024/8/14DADAAChACh正常人帕金森病人2024/8/14帕金森病黑質病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，膽堿能神經功能相對占優勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經元的興奮性增高，病人出現肌張力增高等帕金森病的癥狀。支持“多巴胺學說”的事實依據：死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量僅為正常人的5%~10%。提高腦內DA含量或DA受體激動劑可緩解帕金森病癥狀。耗竭中樞遞質DA或阻斷DA-R，能誘發帕金森綜合征膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些癥狀。

ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫學獎ArvidCarlsson得獎原因為左旋多巴的臨床應用奠定基礎時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實驗證明以reserpine排空腦中多巴胺含量

帕金森氏病的癥狀，補充L-DOPA，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經核2024/8/14

發病機制

黑質紋狀體

DA能神經-膽堿能神經

功能失衡學說

DA的氧化應激-自由基學說

正常時，DA代謝產生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經元。2024/8/14抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥【體內過程】左旋多巴

多巴胺（不良反應）1%透過血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產物2024/8/14作用及應用1．抗帕金森病左旋多巴起效必須進入腦內，在腦內轉變為多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的不足。患者黑質-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉變為多巴胺。2024/8/14外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)2024/8/14左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：①對輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運動困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產生不足）2024/8/142．治療肝昏迷腦內轉變去甲腎上腺素。恢復腦正常神經活動，昏迷轉為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。【不良反應】1、早期反應（1）胃腸道反應：

外周DA胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐（2）心血管反應：治療初期，約30%患者出現輕度體位性低血壓，原因未明。多巴胺對β受體有激動作用，可引起心動過速或心律失常。2024/8/14長期治療反應精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和

精神錯亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動運動障礙（亦稱運動過多癥）：持續服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現舞蹈樣異常運動。黑質

紋狀體變性引起脫神經過敏服藥后紋狀體內DA濃度過高有關。“開

關現象”：多發生于初期療效好，持續服藥1年以上突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），持續10min至數小時后又突然自然恢復良好狀態（開狀態）。一旦發生應減量或停用。腦內DA儲存能力下降2024/8/14

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑質－紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。2024/8/14療效應用L-dopa治療的數年內，患者療效穩定，近乎達到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據流行病學調查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量2024/8/14左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構體，其左旋體稱卡比多巴是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2024/8/14卡比多巴單獨應用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應，它與左旋多巴按1：4制成的復方制劑稱美多巴（madopar），應用于臨床。2024/8/14司來吉蘭

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質－紋狀體內以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經元變性和病情發展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關”現象。2024/8/14

托卡朋tolcapone、恩他卡朋

entacapone

選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉移酶），能延長左旋多巴的半衰期，使更多進入腦組織。托卡朋能同時抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發揮外周作用。主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現“開-關”現象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩，延長癥狀波動病人“開”的時間。由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場2024/8/14溴隱亭bromocriptine

多巴胺受體激動藥

大劑量：激動黑質紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量：激動結節漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經、經前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2024/8/14金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協同作用。機制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并抑制再攝取；直接激動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2024/8/14二、中樞M受體阻斷藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經降為次要位置抗膽堿藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數以上的患者得到進一步改善抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效2024/8/14中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于①輕癥患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

③治療抗精神病藥所致錐體外系反應。

2024/8/14苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）

外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2

抗震顫療效好,改善僵直，對動作遲緩較差輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人2024/8/14第二節

治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥大致可分為原發性癡呆癥、血管性癡呆癥和二者的混合型。原發性癡呆癥：早老性癡呆或阿爾茨海默病（AD）AD表現：記憶、判斷和抽象思維等能力喪失；病理學特征：彌漫性腦萎縮，特征性神經元纖維纏結，腦組織內老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。AD病人腦內膽堿能神經元、ACh合成以及M2受體數量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。

2024/8/14腦血管意外、腦動脈硬化、肺心病、嚴重貧血等亦能造成腦組織供血不足和神經元退行性變性，可導致帕金森綜合征或血管性癡呆癥。2024/8/14

治療老年性癡呆藥

膽堿能增強藥是目前主要的治療藥物膽堿酯酶抑制劑或M1受體激動劑促代謝、擴腦血管改善微循環對老年性癡呆癥也應配合使用促腦功能恢復藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。2024/8/14多奈哌齊donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，