血漿脂蛋白

及其代謝紊亂于嘉屏血漿脂蛋白

脂蛋白

膽固醇

游離膽固醇

膽固醇酯

脂質

磷脂卵磷脂

溶血卵磷脂

腦磷脂

神經磷脂

甘油酯甘油三酯

甘油二酯

甘油一酯

脂肪酸各種脂肪酸

載脂蛋白

AⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、B-100、B-48、

Lp(a)、C-Ⅰ、C-Ⅱ、C-Ⅲ、D、

E、E-Ⅱ、E-Ⅲ、E-Ⅳ

血脂組成血漿脂蛋白血漿脂蛋白第一節血漿脂蛋白一、血漿脂蛋白的分類Sf:Svedberg漂浮率表示上浮情況血漿脂蛋白在密度為1.063的NaCl溶液中，26℃下，每秒每達因克離心力的力場下，每上浮10-13cm即為1Sf單位，即1Sf＝10-13cm/s/dyn/g血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白另：IDL中密度脂蛋白：VLDL的代謝物，密度1.006～1.019HDL：

HDL2(1.063～1.125)HDL3(1.125～1.210)血漿脂蛋白血漿脂蛋白二、脂蛋白結構與組成三脂酰甘油及膽固醇酯為內核，載脂蛋白、磷脂及膽固醇則以單分子層與內核相連系，覆蓋于脂蛋白表面。例：LDL結構：分子量300萬，球狀，直徑22nm，其內核由1500個膽固醇酯分子構成，表面覆蓋有磷脂（800個分子）、膽固醇（500個分子）及1分子apoB100。血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白

蛋白質膽固醇 甘油三酯磷脂

(%)游離(%)酯化(%)(%) (%)

乳糜微粒(CM)1-21-3 2-4 80-95 3-6

VLDL(pre-β）6-104-8 16-22 45-65 15-20

LDL（β）18-226-8 45-504-8 18-24

HDL（α）45-553-5 15-202-7 26-32

脂蛋白的化學組成

血漿脂蛋白血漿脂蛋白脂蛋白的功能CM：運輸外源性的甘油三酯至全身各組織VLDL：運輸內源性的甘油三酯LDL：運輸肝臟中的膽固醇酯至周圍組織，動脈內膜下積累HDL：將周圍組織的膽固醇運輸至肝臟，形成膽汁酸以便清除血漿脂蛋白脂蛋白(a)：由TG、PL、CHOL、CE，apoB100，apo(a)組成。動脈粥樣硬化的獨立危險因子血漿脂蛋白

載脂蛋白的功能

輸送和結合脂溶性化合物

調節脂蛋白代謝

修飾并影響有關酶

對組織受體的識別

作為脂蛋白結構的主干

第二節載脂蛋白Apolipoprotein，apo血漿脂蛋白一、apo組成與結構特點及生理功用已發現20余種，主要有apoAⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、B48、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E載脂蛋白的缺乏或異常是導致血脂異常及動脈粥樣硬化的重要原因血漿脂蛋白異構體：某一氨基酸取代化學修飾：

(1)糖基化：apoCⅢSer74羥基可與1或2分子唾液酸結合形成apoCⅢ1或apoCⅢ2(2)脂?；篴poAⅠ的軟脂?；?/p>

(3)磷酸化：apoB48-Ser羥基可與磷酸結合

(4)酶解：apoCⅡ在血漿中可被蛋白酶從其N端切去六肽生成apoCⅡ1/2。血漿脂蛋白血漿脂蛋白(一)載脂蛋白AⅠapoAⅠ主要存在于HDL中，占其蛋白質總量的60～70％，在CM中亦有少量1.apoAⅠ的結構243aa，28kD，富含Thr,Met，N-Asp，C-Gln，不含Cys,Ile55%α-螺旋結構，與磷脂結合后增至70％大量雙性α-螺旋結構：6個由22aa構成的重復序列通過Pro串聯而成。疏水面與親水面。是結合轉運基礎；參與對LCAT的激活血漿脂蛋白血漿脂蛋白2.apoAⅠ的功能

(1)維系HDL結構，結合及轉運脂質

(2)激活卵磷脂膽固醇酰基轉移酶LCAT(3)作為HDL受體的配體，參與識別

(4)是膽固醇的接受體

(5)apoAⅠ變異由肝和小腸合成，半壽期45天血漿脂蛋白血漿脂蛋白(二)載脂蛋白AⅡapoAⅡ主要存在于HDL中，占其蛋白質總量的20％，在CM中亦有少量（4.2%）1.apoAⅡ的結構77aa二個亞基-S-S-，17.4kD，不含Arg,His,Trp及糖分子，N-吡咯烷酮羧酸，C-Glu35%α-螺旋，13％β-片層，52％無規則，雙性螺旋結構，可與磷脂結合?？?S-S-與apoE結合形成二聚體，46kD。失去與受體結合功能血漿脂蛋白2.ApoAⅡ的功能

(1)激活肝脂酶

(2)抑制LCAT活性

(3)參與HDL對HDL受體的識別由肝和小腸合成，半壽期4.4天血漿脂蛋白(三)載脂蛋白AⅣ1.apoAⅣ的結構376aa，酸性糖蛋白，46kD，甘露糖1.88%，半乳糖1.55%，N乙酰葡萄糖胺1.55%，唾液酸1.1%，分布于密度較大的HDL中成串22aa重復，雙性α螺旋血漿脂蛋白2.apoAⅣ的功能

(1)激活LACT(2)參與膽固醇逆向轉運

(3)apoAⅣ可與靶細胞膜受體結合

(4)輔助激活LPL由肝和小腸合成，半壽期10小時血漿脂蛋白(四)載脂蛋白BLDL重要組成蛋白質，也存在于CM及VLDL，LDL中95％apoB1001.apoB的結構糖蛋白，半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖及唾液酸10％apoB100由肝臟合成，550kD，4536aaapoB48由小腸合成，550kD×48％血漿脂蛋白apoB100含40％α-螺旋，25％β-片層，35％不規則具有多個疏水結構域，9個由22個aa組成的重復序列，雙性α-螺旋N端1000aa外，含多個富含Pro序列，與β-片層及β-轉角有關與脂質結合牢固，不易分開，難以交換血漿脂蛋白apoB100共含25Cys，4對-S-S-，16個N-糖苷鍵與LDL受體結合區域位于羧基末端C端結構域含三個肝素結合區，成簇的正電荷aa，如化學修飾，可阻斷與受體結合。3500位aa突變Arg→Gln，則不結合血漿脂蛋白2.apoB的基因結構及染色體定位2p23→ter，43kb，含29個外顯子及28個內含子。-128到-86bp之間含調控基因B48,250kD，相當于B100N端1～2152aa序列。羧基末端含雙性α-螺旋及疏水的β-片層缺乏與LDL受體結合的結構域血漿含量低，B100的0.1%血漿脂蛋白3.apoB100及apoB48的生物合成成人B100肝臟，B48小腸胚胎早期，小腸亦能合成B100mRNA6666位核苷酸C→U，2153Gln→終止密碼UAA血漿脂蛋白apoB100mRNA14121nt，由5’128nt及3’301nt非翻譯區，13689b的編碼區及UAA前體27aa疏水信號肽組裝前切除apoB100mRNA在核糖體上，10min完成翻譯，附著在內質網膜內側面，磷脂、甘油三酯由膜外側加入形成脂蛋白顆粒即游離于內質網腔(30min)，轉運至高爾基體（40min),膽固醇加入及糖鏈組裝，1/3～1/2組裝VLDL，其余降解油酸增加3～4倍，胰島素減少50％～70％血漿脂蛋白4.apoB基因變異(1)無β-脂蛋白血癥：常染色體隱性遺傳，少見。脂肪吸收障礙，神經性運動失調，視網膜炎性色素沉著及棘紅細胞增多。血漿CHOL及TG降低，無apoB,VLDL,LDL,CM,apoCⅢ1。apoB基因突變血漿脂蛋白(2)低β-脂蛋白血癥：apoB,VLDL,LDL,CM顯著降低，apoB37。已發現10多種基因變異、缺失或蛋白截短(3)家族性apoB100缺陷引起的高膽固醇血癥：LDL異常導致受體結合下降，引起LDL代謝障礙，血漿LDL及CHOL升高，頻率1/500。3500位密碼子CGC→CAG，導致Arg→Gln血漿脂蛋白血漿脂蛋白5.apoB的生理功能(1)維系VLDL、LDL及CM的結構，結合及轉運脂質(2)可與肝素及特異蛋白聚糖結合：7個結構域，富含堿性aa，可協助富含TG的CM及VLDL與毛細血管內皮細胞結合，脂蛋白脂酶作用。可與動脈壁的蛋白聚糖及糖胺多糖結合，沉積，動脈粥樣硬化(3)與LDL受體結合：VLDL覆蓋血漿脂蛋白(五)載脂蛋白C一組水溶性低分子量，CⅠ、CⅡ、CⅢ結構不同，功能各異主要分布在血漿HDL、VLDL及CM中，在CM及VLDL的分解代謝中發揮重要作用血漿脂蛋白1.apoCⅠ57aa，6625D，pI6.5，580nt及560nt，5’非翻譯區63及40b，3’非翻譯區111b，19q13.2約占VLDL10%,HDL2%肝臟及小腸粘膜上皮細胞合成。先合成含26aa信號肽的前肽(83aa)，在胞漿被切除，在高爾基體被組裝成VLDL或HDL，分泌入血。不含Cys、His、Tyr，55％α螺旋，極易與磷脂結合，是LCAT的激活劑CM及VLDL在LPL作用下，其內核TG逐步水解，CⅠ、CⅡ、CⅢ、AⅠ轉移至HDL，被肝臟降解。血漿脂蛋白功能：激活LCAT,參與膽固醇的酯化，促進HDL的成熟血漿脂蛋白2.apoCⅡCM14%,VLDL7～10%,HDL1～3%79aa，9110D，含較多極性aa，不含Cys、His二個功能結構域：C端56～79aa，激活LPL所必需；44～55aa，具有結合磷脂的功能19q13.2血漿脂蛋白apoCⅡ具有激活LPL作用，55～78aa必需，C端3aa不可缺少。62Tyr用Phe取代活性減少60％。推測是LPL的變構修飾劑，使LPL的催化部位與TG結合，促進脂解還可抑制肝脂酶，肝脂酶催化經LPL作用后CM及VLDL殘余顆粒中TG的水解，apoCⅡ亦可能參與CM、VLDL殘余顆粒的清除。血漿脂蛋白apoCⅡ的基因變異(1)apoCⅡ缺乏：LPL不能激活，導致嚴重高TG血癥，伴肝脾大、急性腹痛、皮疹樣黃色瘤。常染色體隱性遺傳(2)apoCⅡ含量正常，但缺乏激活LPL功能：C端缺5aa，嚴重高TG血癥(3)不影響功能的突變Lys55→Glu55,黑人12％血漿脂蛋白3.apoCⅢ占VLDL50％，HDL2％79aa，8764D，糖蛋白，Thr74β-O-糖苷鍵與寡糖側鏈相連。1半乳糖，1氨基半乳糖，0/1/2唾液酸（apoCⅢ0、apoCⅢ1、apoCⅢ2），14％、27％、59％。3133bp，4外顯子，3內含子11q23血漿脂蛋白生理功能抑制LPL活性：被吸附于底物的表面，阻礙與酶的結合抑制肝apoE受體功能：競爭性抑制apoE與其受體的結合，阻礙肝臟對CM殘骸及β-VLDL的攝取抑制肝臟HDL受體功能：抑制肝臟對HDL的攝取血漿脂蛋白(六)載脂蛋白D主要分布于HDL，5％169aa，33kD，<5％α-螺旋，含糖18％，三種異構體，生理功能未知。與LCAT關系密切，復合物存在，可能促進膽固醇酯由HDL轉移到VLDL中血漿脂蛋白(七)載脂蛋白E主要存在于VLDL、CM及殘粒中。小部分apoE可與apoAⅡ形成復合體1.apoE的結構及多態性299aa，34145（apoE2），Arg10％多精肽，糖蛋白，Thr194β-O-糖苷鍵與唾液酸相連E2、E3、E4異構體，三個等位基因主要由肝臟合成，腦、腎、骨骼、腎上腺、巨噬細胞少量血漿脂蛋白Arg→Cys，與Ⅲ型高脂血癥有關，引起電泳遷移率不同，與受體結合活性改變2.apoE的基因結構3597bp，4個外顯子，3個內含子19q13.23.apoE的空間結構62％α-螺旋（雙性），9％β-片層，11％β-轉角，18％不規則血漿脂蛋白4.apoE的生理功能(1)在膽固醇代謝中的作用：HDLc是HDL獲得膽固醇及酯以及apoE后形成的。通過所含apoE被肝臟apoE、B受體結合及攝取，將外周組織的膽固醇轉運到肝，轉化成膽酸排出；與富含膽固醇的LDL競爭性結合E、B受體，有效阻止肝外細胞對LDL的結合及攝取，發揮其抗動脈粥樣硬化的作用血漿脂蛋白(2)apoE在肝攝取脂蛋白中的作用肝細胞膜apoE受體，HDLc攝?。缓琣poE的CM殘粒及βVLDL亦可與受體結合而被代謝。βVLDL是CM或VLDL在LPL作用下，其內核TG水解后的代謝產物。若變異，則與受體結合減少，形成Ⅲ型高脂蛋白血癥血漿脂蛋白(3)參與膽固醇的逆向轉運(4)參與組織或器官中膽固醇在細胞之間的再分配：apoE可將膽固醇從富含細胞轉運到缺乏細胞(5)促進細胞的增殖及分化：apoE參與神經的生長及再生(6)apoE與免疫調節：LDL及含apoE的脂蛋白具有抑制或刺激抗原誘發的T淋巴細胞活化及增殖的能力血漿脂蛋白5.apoE的變異24種如變異不影響與LDL受體結合，則血脂正常，若活性降低或喪失，則血脂異常，稱家族性脂蛋白異常（2～10/10000)血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白(八)載脂蛋白JapoJ分布在HDL2,HDL3及VHDL中糖蛋白，αβ二亞基(1)結合與轉運脂質：3個雙性α-螺旋(2)參與補體功能的調節：體外加入apoJ可抑制補體介導的紅細胞的溶解(3)參與精子的成熟血漿脂蛋白(九)載脂蛋白(a)脂蛋白(a):LP(a)中除apoB100及脂質外，還有apo(a),與apoB100-S-S-相連1.Apo(a)的結構單鏈，具多態性，300～800kD，含糖28％，8％α-螺旋，21％β-片層，71％不規則，易溶于水。與纖維蛋白溶酶原（791aa）堿基序列高度相似，apo(a)4529aa血漿脂蛋白兩類結構域：①Ser蛋白水解酶樣，C端，與纖溶酶原高度相似（94％），纖溶酶原Arg560-Val561可被裂解成活性的纖溶酶，而apo(a)Ser代替Arg。②Kringle樣，具有三個內二硫鍵的三環結構，含有Lys結合區，可與纖維蛋白的Lys結合。apo(a)含二種，1個Ⅴ37個Ⅳ，還有一Cys，可與apoB100形成-S-S-血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白2.apo(a)的生理功能(1)抑制纖維蛋白溶解，促進血凝(2)促進所攜帶的CE為組織細胞攝取利用：介導與LDL受體結合，也促進動脈粥樣硬化斑塊形成。3.LP(a)與動脈粥樣硬化獨立危險因子可通過受體途徑進入巨噬細胞引起CE在細胞內堆積。含唾液酸多，負電荷，比LDL更易結合設想：LP(a)進入動脈壁，可與纖維蛋白的Lys結合，復合物沉積在動脈壁而變硬。同時抑制纖溶酶原的激活，阻滯血凝塊的清除。血漿脂蛋白二、載脂蛋白的基因結構及表型(一)基因多態性概念(二)載脂蛋白基因結構特點5’-末端非翻譯區－內含子1－外顯子1－信號肽－內含子2－功能蛋白－內含子3－成熟肽－幾個基因相接很近，呈緊密連鎖狀態血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白第三節脂蛋白受體脂蛋白受體決定了血漿中各種脂蛋白的代謝去向；決定了血漿脂蛋白的水平，決定了該組織、細胞攝取脂蛋白的種類和量血漿脂蛋白一、LDL受體1.LDL受體結構糖蛋白，836aa，115kD，18個O-2個N-連接寡糖，5個域域Ⅰ：富Cys,負電荷簇與配體apoB100或apoE中帶正電荷相結合域Ⅱ：與小鼠上皮細胞生長因子前體高度同源域Ⅲ：連接糖鏈，支撐作用域Ⅳ：跨膜域Ⅴ：胞漿4個結合位點，即結合4個apoB100,1個apoE血漿脂蛋白血漿脂蛋白2.LDL受體基因4.5kb，18個外顯子，17個內含子，19號染色體3.LDL受體的生命周期和功能血漿脂蛋白血漿脂蛋白4.肝LDL受體與脂蛋白代謝CM殘粒通過LDL受體被肝攝取VLDL及殘粒的攝取血漿脂蛋白血漿脂蛋白二、VLDL受體域Ⅰ：配體結合結構（55％相同）域Ⅱ：EGF前體結構（52％相同域Ⅲ：含糖基結構（19％相同）域Ⅳ：跨膜結構（32％相同）域Ⅴ：胞液結構（46％相同）血漿脂蛋白LDL受體對含apoB100的LDL，含apoE的VLDL、β–VLDL、VLDL殘粒高親和VLDL受體僅對含apoE的脂蛋白VLDL、β–VLDL、VLDL殘粒高親和，對LDL則顯著低親和VLDL受體肝內無，廣泛分布于心肌、骨骼肌、脂肪細胞血漿脂蛋白三、LDL受體相關蛋白LDLreceptor-relatedprotein,LRP4526aa，胞外4400aaapoE受體血漿脂蛋白四、HDL受體100～120kD，1268HDL受體功能主要為參與細胞內和細胞膜的膽固醇的外流血漿脂蛋白五、清道夫受體體外：乙?；疞DL可以非常高的速率被巨噬細胞攝取，導致巨噬細胞堆積脂類，并呈泡沫樣外觀。發現乙酰乙?；?、琥珀?；?、與丙二醛、硫酸右旋糖苷等結合的LDL均可與巨噬細胞以高親和力結合，總稱清道夫受體血漿脂蛋白1.清道夫受體結構453aa，域Ⅰ:N-末端胞漿域，與包涵素結合域Ⅱ：跨膜域Ⅲ：糖鏈域Ⅳ：三股索狀結構域Ⅴ：膠原蛋白樣三聯體螺旋域Ⅵ：C端，富含Cys血漿脂蛋白血漿脂蛋白2.清道夫受體的生理功能氧化LDL可通過清道夫受體被巨噬細胞攝取，使其堆積膽固醇轉變為泡沫細胞；同時，巨噬細胞通過清道夫受體攝取氧化LDL，然后移出血管壁正是一種保護作用血漿脂蛋白第四節血漿脂蛋白代謝的關鍵酶一、脂蛋白脂酶Lipoproteinlipase，LPL甘油三酯水解酶，CM/VLDL代謝中重要心、脂肪、骨骼肌細胞合成，與毛細血管內皮細胞表面的糖萼結合，作用于CM及VLDL內核的TG，釋出游離脂酸(FFA)一般血漿不含LPL，固定在內皮細胞表面，注射肝素可釋放血漿脂蛋白1.LPL的結構448aa，30kb，10個外顯子，11個內含子，8號染色體N端50aa可能是LPL與apoCⅡ結合的部位與肝素親和力大，肝素可穩定其結構，清除延遲血漿脂蛋白2.LPL的性質糖蛋白，55～75kD，含糖3～10％LPL不具膽固醇酯酶活性，但具有較弱的磷脂酶AI的活性。LPL對不同碳鏈長短的TG水解活性依次為8:0>10:0>12:0>6:0>14:0>18:0LPL對不飽和脂酸所構成的TG水解活性依次為18:1>18:3>18:2>14:0>16:0>18:0血漿脂蛋白apoCⅡ對LPL的激活LPL:apoCⅡ＝1:1時，TG水解速度達到最大。二者結合增加LPL對TG及磷脂的親和力高濃度NaCl(1mol/L)能抑制LPL的活性，產物FFA也可抑制，魚精蛋白抑制apoCⅡN端1～50位aa系與脂蛋白中脂質的結合部位，43～50aa可與磷脂酰膽堿結合，53～79aa為活化LPL所必需，除去C端Gly-Glu-Glu,激活能力減少95％，55～57aa可與LPL結合，改變LPL空間結構，增加活性apoCⅢ抑制LPL活性，是apoCⅡ的非競爭性抑制劑，血漿脂蛋白Ca2+及凝血酶對LPL的影響Ca2+參與LPL的激活凝血酶可能是LPL的生理激活劑血漿脂蛋白3.LPL的基因變異(1)LPL缺乏癥血漿CM及VLDL分解代謝障礙，清除延緩，乳糜狀，TG高，腹痛，常伴急性胰腺炎，常染色體隱形遺傳，1/1000000(2)LPL的基因變異血漿脂蛋白血漿脂蛋白脂蛋白脂酶的重要特性

血漿脂蛋白二、肝脂酶Hepaticlipase(HL)HL是由肝實質細胞合成，轉運到肝竇狀隙內皮細胞表面而發揮作用。一般血漿不含HL，肝素可使HL釋放入血476aa，51kD，與LPL、胰脂酶有高度同源性，15號染色體HL同時具有TG脂酶、甘油一酯脂酶和磷酸酶的活性，最適pH9.2～9.6，1mol/LNaCl有激活作用，不需apoCⅡ激活，不同免疫原性，Ca2+增加活性，氯丙嗪抑制Ca2+作用，魚精蛋白不抑制血漿脂蛋白體外：HL可水解各種脂蛋白（CM、VLDL、LDL、HDL）的TG，釋出FFA體內：主要作用于HDL及IDLHL選擇性作用于HDL2，磷脂水解HL還可作用于IDL，生成不含TG的LDL雌激素抑制HL，使血漿HDL2升高，雄激素刺激HL活性，使HDL2降低，血漿脂蛋白血漿脂蛋白三、卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶Lecithin:cholestreolacyltransferase，LCAT)催化膽固醇酯化，催化卵磷脂分子中Sn-2位不飽和脂酸轉移至脂蛋白分子表面的游離膽固醇生成膽固醇酯（CE)及溶血卵磷脂血漿脂蛋白血漿脂蛋白1.LCAT的來源及分布主要肝實質細胞合成，分泌入血漿，小腸少量50％存在于HDL，35％VHDL，1％LDL半壽期4.6天純化的LCAT極不穩定65～66kD，含糖24％，5種異構體血漿脂蛋白2.LCAT的結構6個外顯子，5個內含子，16q221550b，416aa21％α-螺旋，24％β-片層，55％不規則，Glu154～Lys173雙性α-螺旋活性中心：Ser181-OH,Cys31-SH,Cys184-SH及His,-SH重要血漿脂蛋白3.影響LCAT催化反應的因素(1)底物特異性卵磷脂唯一供體，對卵磷脂Sn-1及Sn-2位脂酸有選擇性，二位均為亞油酸(18:2)的卵磷脂為最適底物。18:2>20:4≈14:0>18:1>10:0≈12:0>8:0>16:0>18:3≈18:0血漿脂蛋白(2)apoAI是LCAT的激活劑激活特異性不高，與雙性α-螺旋有關apoAⅡ可競爭性抑制apoAI與卵磷脂的結合，因而可抑制LCAT的活性apoCI、apoAⅣ、apoD和apoE也能激活血漿中LCAT大多與僅含apoAI而不含apoAⅡ的HDL顆粒結合在一起，HDL3LCAT作于含apoAIHDL分子表面的卵磷脂，使其Sn-2脂?；D移至膽固醇生成膽固醇酯，后者通過CETP的作用，轉移到VLDL及LDL，最后為肝臟受體攝取而代謝血漿脂蛋白載脂蛋白對LCAT的激活-------------------------------------------ApoLCAT活性(%)-------------------------------------------AⅠ100AⅡ1.5AⅣ25~38CⅠ45~78CⅡ3.0CⅢ5.4D15~48E15~40-------------------------------------血漿脂蛋白(3)LCAT的抑制劑巰基酶，受DTNB，對羥汞苯甲酸，對氯汞苯磺酸的抑制，可被巰基乙醇恢復。能封閉活性中心Ser羥基的化合物如二異丙基氟磷酸、二乙基硝基苯磷酸、苯磺酰氯等亦能抑制重金屬離子Ag+、Cd2+、Zn2+也能抑制反應產物CE及溶血卵磷脂能抑制血漿脂蛋白LCAT催化機制血漿脂蛋白4.LCAT的作用新生的HDL呈雙脂層圓盤狀，含磷脂及游離膽固醇，不含CE，在LCAT的作用下，形成疏水性較強的CE，而進入HDL內核，逐漸轉變為單脂層的球狀，新生HDL即轉變為成熟的HDL3及HDL2,卵磷脂主要由VLDL及CM在LPL作用下脂解后釋出，游離膽固醇則由肝外組織細胞膜及LDL提供血漿脂蛋白血漿脂蛋白5.LCAT缺陷家族性LCAT缺乏癥、魚眼病血漿脂蛋白血漿脂蛋白四、血漿脂質轉運蛋白Lipidtransferprotein，LTPCholesterolestertransferprotein，CETPLTP是血漿中一類特殊蛋白質，促進PL、CE及TG在脂蛋白之間相互轉運及交換1.LTP的性質及結構將人血漿保溫，引起TG由VLDL向LDL及HDL轉移，而CE則由HDL及LDL向VLDL轉移64kD,25kb,16個外顯子，16q12-21,493aa,疏水性糖蛋白，疏水aa44％血漿脂蛋白2.作用機制及抑制劑CETP可能作為脂質的載體，在脂質供給體及接受體脂蛋白之間交換apoAI、apoE及去脂酸的Alb能抑制CETP活性，可與CETP競爭與脂蛋白表面位點的結合，或修飾CETP的結合位點。3.與脂蛋白的結合及在血漿中的分布與卵磷脂的磷酸膽堿及脂酸帶負電荷組分結合血漿脂蛋白4.LTP在脂蛋白代謝中的作用當CM及VLDL脂解時，PL從CM及VLDL轉移至HDL，PTP介導。在PL轉移至HDL后，游離膽固醇再從CM及VLDL表面轉移至HDL表面，這就為LCAT提供了所需的兩種底物。CETP是將LCAT催化膽固醇酯化生成的CE從HDL轉移至VLDL或IDL中CETP是使LDL及HDL轉變為小顆粒LDL及HDL的重要因素血漿脂蛋白5.CETP與高脂血癥CETP可參與膽固醇逆向轉運。體外實驗：CE在LCAT底物HDL中的聚集及增加，可抑制LCAT活性。此時，加入CETP可使LCAT重新活化，可見，CETP可調節LCAT的活性并促使膽固醇從組織逆向轉運。家族性高膽固醇血癥、伴動脈硬化的高甘油三酯血癥及Ⅱ型糖尿病人其CETP活性缺乏或顯著降低。CETP引起HDL合成的CE向LDL轉移，亦可能使動脈壁CE增加，并導致動脈粥樣硬化。反之，在高HDL-C個體中，可能CE由HDL轉移至VLDL及LDL的活性降低。血漿脂蛋白血漿脂蛋白第五節血漿脂蛋白代謝一、CM運輸外源性TG。脂肪消化吸收→再合成TG，連同PL、Ch，加上apoB48、AI、AⅡ、AⅣ→新生CM→淋巴管→血液→從HDL獲apoC及E，并將部分AI、AⅡ、AⅣ轉給HDL→成熟CM→apoCⅡ激活LPL→TG及PL水解→同時apoAI、AⅡ、AⅣ、C及PL、Ch離開CM形成新生HDL→CM變小→轉變為富含CE，apoB48及apoE的CM殘骸→apoE受體結合并被肝細胞攝取利用血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白二、VLDL主要運輸肝臟合成的TG至肝外組織肝細胞以Glu、FA合成TG→加上apoB100、E及PL、Ch→形成VLDL,分泌入血→從HDL獲apoC→apoCⅡ激活LPL→TG水解→同時apoCs、PL、Ch向HDL轉移，而HDL的CE又轉移到VLDL→顆?？s小，密度增加，apoB100及E含量相對逐漸增加→轉為IDL,IDL的Ch及TG含量大致相等，主要含apoB100及E→部分IDL為肝細胞E受體攝取代謝，剩余IDL的TG進一步水解，最后只剩下CE，同時其表面的apoE轉移至HDL僅剩下apoB100→IDL即轉變為LDL血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白三、LDL是VLDL在血漿中轉變而來，轉運肝臟合成的內源性膽固醇當血漿中的LDL與其受體結合后，受體聚集成簇，內吞入細胞與溶酶體融合。在蛋白水解酶作用下，LDL的apoB100水解為aa，CE被膽固醇酯酶水解為游離膽固醇及脂酸血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白四、HDL含蛋白質50～60％，apoAI60～70％，apoAⅡ10～20％，少量apoAⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E及J；含脂質45～50％，磷脂20～30％，膽固醇及酯18～20％，TG3～10％不均一。正常人血漿HDL2與HDL3攝取高膽固醇時，出現HDL1,富含apoE及膽固醇，又稱HDLc血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白主要由肝合成，小腸少量，CM及VLDL脂解時產生少量剛從肝臟或小腸分泌出來的HDL呈脂雙層圓盤狀，幾乎不含膽固醇，是外周細胞游離膽固醇的最好接受體。參與膽固醇的逆向轉運，即將肝外組織細胞的膽固醇，通過血循環轉運到肝，在肝轉化為膽汁酸后排出體外。血漿脂蛋白(1)膽固醇自肝外細胞包括動脈壁細胞如平滑肌細胞及巨噬細胞移出，前β-HDL是接受體(2)HDL所運載的膽固醇的酯化和CE的轉運:LCAT催化產生CE(3)HDL將肝外細胞膽固醇輸入肝細胞：①LDL-CE的清除：LDL受體；②HDL-CE的清除：HDL受體；③由apoE介導的清除途徑血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白第六節異常脂蛋白血癥高脂血癥：高Chol血癥，高TG血癥，高Chol合并高TG血癥高脂蛋白血癥：根據Chol及TG水平與電泳，WHO認同5型6類：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ缺點：不反映病因；低脂蛋白血癥無法納入趨勢：依病因分類血漿脂蛋白一、WHO高脂蛋白血癥分型TC、TG、脂蛋白電泳血清冰箱試驗:

清徹透明：正常血清、Ⅱa型

“奶油蓋”且下層清亮：Ⅰ型

“奶油蓋”且下層混濁：Ⅴ型無“奶油蓋”但血樣混濁：Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白1.Ⅰ型高脂蛋白血癥<1/10000TC多正常，TG極度升高，外觀極度混濁，上層奶油蓋，下層清亮，CM升高，LDLc和HDLc均降低臨床癥狀：①大多青少年時發??；②腹痛；③肝脾腫大；④皮膚疹狀黃色瘤；⑤脂血癥視網膜血漿脂蛋白原發性Ⅰ型高脂蛋白血癥主要見于LPL缺陷，繼發性該病可見于胰島素依賴性糖尿病，胰腺炎，系統性紅斑狼瘡。LPL活性測定以資鑒別血漿脂蛋白2.Ⅱ型高脂蛋白血癥又稱高β脂蛋白血癥，最常見β脂蛋白升高，TC升高，TG正常為Ⅱa型，TG升高為Ⅱb型無奶油蓋，Ⅱa型血漿清亮，Ⅱb型不同程度混濁，LDLc升高臨床特點：①黃色瘤；②脂性角膜環；③早發的動脈粥樣硬化血漿脂蛋白原發性主要見于LDL受體缺陷所致的家族性高Chol血癥繼發性可見于：甲狀腺功能低下，阻塞性肝病，腎病綜合征，糖尿病，腎上腺皮質功能亢進，骨髓瘤等血漿脂蛋白3.Ⅲ型高脂蛋白血癥VLDL具有β而非前β遷移率：β-VLDL。寬β病。1/5000極易患動脈粥樣硬化，一半合并冠心病、外周及腦血管疾病；治療效果滿意；寄予希望探明機制TC、TG均明顯升高，外觀混濁，模糊奶油蓋，寬β帶，Chol主要是以VLDL而不是LDL轉運血漿脂蛋白臨床特征：特有扁平狀掌部扁平黃色瘤；間歇性跛行；冠心病。常伴有痛風、糖尿病及甲狀腺功能低下發病機理：apoE－受體配體的功能缺陷apoE表型測定血漿脂蛋白4.Ⅳ型高脂蛋白血癥又稱高TG血癥，高前β脂蛋白血癥TC正常，TG升高，外觀不同程度混濁，無奶油蓋，前β脂蛋白帶增寬，HDLc降低病因復雜，由于VLDL生成過多或降解受阻主要診斷標準：①單純的高TG血癥；②家族其他成員也有；③成員不顯示有其他類型的高脂蛋白血癥。0.2%～0.3%，占60歲前AMI5％血漿脂蛋白5.Ⅴ型高脂蛋白血癥又稱高CM高β脂蛋白血癥，1/5000TG明顯升高，TC多升高，LDLc多正常，外觀渾濁，奶油蓋，下層渾濁，電泳有CM，前β脂蛋白帶增寬，HDLc降低臨床表現：腹痛（48～70％），胰腺炎（38～50％），皮疹性黃色瘤（37％～41％），肝脾腫大（24～57％），葡萄糖耐量異常（28～70％），高尿酸血癥（40～50％）和缺血性心臟?。?5～24％）等血漿脂蛋白病因復雜，可繼發于急性代謝紊亂，如糖尿病酸中毒，胰腺炎和腎病綜合征，也可為遺傳。Ⅴ型高脂蛋白血癥患者可占確診冠心病人的大約1～2％血漿脂蛋白血漿脂蛋白6.高HDL血癥超過1g/L.CETP缺陷：HDL上的CE蓄積，使HDL增多；HL活性降低：HDL被肝細胞攝取減少并使HDL2→HDL3減慢，濃度增加原發性：CETP缺損；HL活性降低繼發性：運動失調；飲酒過量；原發性膽汁性肝硬化；藥物血漿脂蛋白二、原發性異常脂蛋白血癥原發性異常脂蛋白血癥指多有遺傳基因缺乏或缺陷所形成的繼發性主要指由于其他疾病在病理改變過程中所形成的血漿脂蛋白1.家族性脂蛋白脂肪酶缺乏病LPL對于CM和VLDL的代謝具有關鍵作用。較罕見常染色體隱性遺傳病，兒童期發病，空腹血明顯CM，TG極度升高，表現為Ⅰ型臨床特點為經常的腹痛和反復的胰腺炎發作，皮疹性黃色瘤及肝脾腫大等，血LPL活性極度降低，而apoCⅡ正常血清外觀極度渾濁，CM存在，奶油蓋，下層透明，VLDL正?；蛏愿?，LDLc和HDLc均明顯降低。載脂蛋白以apoCⅡ代償性增高為顯著特點，這是與apoCⅡ缺乏所致LPL活性降低的重要鑒別診斷血漿脂蛋白診斷有賴于實驗室：LPL活性和apoCⅡ缺乏的排除LPL活性測定：肝素后靜脈血，混有肝脂酶。硫酸魚精蛋白或1.0mol/LNaCl抑制LPL，計算差值；抗人肝脂酶抗體滅活肝脂酶apoCⅡ：ELISA和VLDL等電聚焦電泳無資料證明患動脈粥樣硬化危險，但胰腺炎及并發癥危險血漿脂蛋白2.家族性高膽固醇血癥受體介導途徑，受體結構和功能異常發病機制：LDL受體缺乏或缺陷：受體陰性；受體缺乏，功能受損；內入缺陷。34:28:2LDL在血液中蓄積，TC明顯升高。臨床特征：高TC血癥；黃色瘤及角膜環；早發的動脈粥樣硬化；陽性家族史診斷：組織細胞（皮膚成纖維細胞）LDL受體測定1/500雜合子，1/1000000純合子血漿脂蛋白3.家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥配體－載脂蛋白結構與功能改變病理機制是受體配體－載脂蛋白E的結構變異apoE存在于LDL以外的所有脂蛋白中，VLDL最豐富。3種異構體，E4受體結合活性最高，E3居中，E2最低患者E2/2表型91％，E4/2,E2/2血漿脂蛋白機制：apoE主要存在于VLDL，血液中VLDL殘基一部分通過apoE介導為肝臟重新攝取，另一部分則繼續受LPL的脂解轉變為IDL。IDL一部分通過apoE介導為肝臟攝取，另一部分進一步轉變為LDL。由于E2的受體結合活性明顯低下，使IDL生成增加，降解減少，血中蓄積，β-VLDL血漿脂蛋白只有大約2％的具E2/2表型的人才發展成為Ⅲ型高脂蛋白血癥。還涉及到其他的遺傳或環境條件。甲狀腺機能減退，肥胖，雌激素缺乏，葡萄糖耐量降低血漿脂蛋白三、繼發性異常脂蛋白血癥1.糖尿病胰島素水平降低胰島素功能：促進LPL活性，抑制激素敏感脂肪酶活性，促進肝臟VLDL的合成與分泌，促進LDL受體介導的LDL降解40％糖尿病患者并發異常脂蛋白血癥，其中80％高TC，冠心病發病率高3倍血漿脂蛋白2.甲狀腺機能減退調節機體的基因表達、組織分化、物質代謝、個體發育促進脂類合成，促進脂質降解，分解強于合成，激活膽固醇合成限速酶－HMG-CoA還原酶，促進LDL受體介導的LDL的降解，促進肝臟膽固醇向膽汁酸的轉化。TG、TC和LDLc升高；甲亢患者TC和LDLc降低血漿脂蛋白3.腎病綜合征TC、TG升高與Alb降低肝臟在增加Alb合成的同時，也刺激了脂蛋白尤其是VLDL的合成。VLDL富含TG，又是LDL前體，另一可能原因是VLDL和LDL合成增加，降解減慢血漿脂蛋白4.肝臟疾病肝臟參與脂肪酸合成與分解，血漿脂蛋白的合成、分泌和降解，肝臟是機體LDL受體最豐富的器官，也是機體合成膽固醇最主要的場所，它還能將膽固醇轉化為膽汁酸HDL：急性肝炎第一周末，HDLc極度降低，此后隨著病程的發展HDL逐漸升高直至正常。在病毒性肝炎和肝硬化患者，HDLc的降低主要表現為HDL3c的降低，HDL2c的變化較少。而且HDL3c越低，預后越差。血漿脂蛋白5.藥物(1)β腎上腺素能受體阻斷劑：導致TG升高和HDLc降低，血壓控制但總死亡率不變(2)利尿藥：TG和LDLc升高，與抑制磷酸二酯酶活性有關，該酶的抑制提高了cAMP的水平，促進脂解，游離脂肪酸增加，肝臟合成更多的VLDL(3)口服避孕藥：TG和VLDL升高血漿脂蛋白血漿脂蛋白第七節脂蛋白代謝紊亂與

動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（AS）主要損傷動脈內壁膜，嚴重累及中膜是動脈管壁膽固醇酯大量堆積成粥樣硬化斑塊，使血管壁纖維化增厚和狹窄的一種病理改變。凡能增加動脈壁內Ch內流和沉積的脂蛋白如LDL、β-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素凡能促進膽固醇從血管壁外運的脂蛋白如HDL、X-HDL，則具有抗AS作用血漿脂蛋白AS形成過程參與因素：①細胞因素。有血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、血液中單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等；②代謝物因素。有作用于平滑肌的增殖因子、游走因子、脂蛋白受體、凝血纖溶因子、血小板因子等；③物理學因素。如剪切應力等。血漿脂蛋白一、LDL與ASAS的主要脂類危險因素氧化或乙?；?。巨噬細胞的清道夫受體可以大量攝取oxLDL而不受細胞內膽固醇含量的調控，從而導致膽固醇積聚而逐漸形成泡沫細胞巨噬細胞分泌的生長因子和白細胞介素能刺激平滑肌細胞增生oxLDL還有細胞毒性，可以抑制內皮舒張因子，引起內皮功能障礙血漿脂蛋白二、CM與VLDL顆粒大，經LPL水解后的殘粒可以在內膜下被巨噬細胞清除而形成泡沫細胞，IDL也能直接致AS（Ⅲ型）高TG血癥也是危險因素。高TG時，小而密LDL生成增多，HDLc下降血漿脂蛋白三、Lp(a)與ASLp(a)能沉積于細胞外基質，存在于動脈內膜下及AS斑塊中，Lp(a)在內膜下易于與纖維連接蛋白和蛋白聚糖結合。Lp(a)可以與LDL相互作用形成聚合物，因此延長在內膜下的存留時間，增加氧化修飾的機會，終于被巨噬細胞所攝取，促進泡沫細胞形成Lp(a)能抑制纖溶酶原激活，抑制血液凝塊溶解，延緩血管壁損傷的修復，加速AS的進程。血漿脂蛋白四、HDL與ASHDL有抗AS形成的作用，因為它能移除巨噬細胞的Ch，防止內膜下Ch沉淀?？寡趸饔?，抑制內膜下oxLDL生成，抑制內皮細胞粘附因素，防止單核細胞粘附，誘導內皮細胞NO合成，減輕AS早期不正常的血管收縮，促進內皮細胞前列環素的合成，抑制oxLDL引起的單核細胞遷移等，起到抗AS作用。血漿脂蛋白五、LPL與AS血管壁的LPL使含TG的CM和VLDL水解后，自身變成殘粒，不僅被血管壁攝取，其水解產物脂肪酸又增加了Ch的溶解度，加快Ch進入血管壁的速度，促進AS血漿脂蛋白第八節脂蛋白和脂質測定

目的

(1)發現高脂血癥

(2)評價患CHD的危險度

(3)監測飲食或藥物療效血漿脂蛋白一、血漿脂蛋白測定

1.超速離心法

2.電泳法

3.沉淀分離法

4.遮蔽直接測定法二、血清總脂質測定

1.脂質抽提法

2.脂質直接測定法

血漿脂蛋白

遮蔽直接測定法：

利用脂蛋白中某種特異抗體及某些化學物質，先將其他的脂蛋白包裹起來，使其不受測定膽固醇試劑的影響，而直接測定未包裹的脂蛋白膽固醇。

HDL-C、LDL-C測定原理

血漿脂蛋白

膽固醇酯＋H2O膽固醇酯水解酶膽固醇＋游離脂肪酸

膽固醇＋O2膽固醇氧化酶

Δ4-膽甾烯酮＋H2O2

2H2O2＋4-氨基安替比林＋酚過氧化物酶醌亞胺＋4H2O

三、總膽固醇測定血漿脂蛋白

(1)影響因素：①年齡與性別；②飲食；③遺傳因素；④其他。

(2)高CHOL血癥是冠心病主要危險因素之一。

(3)病理狀態下高CHOL有原發的與繼發的兩類。原發的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性apoB缺陷癥、多源性高CHOL、混合性高脂蛋白血癥；繼發的見于腎病綜合征、甲狀腺機能減退、糖尿病、妊娠等。

總膽固醇臨床評價血漿脂蛋白

（4）低CHOL血癥也有原發的與繼發的，前者如家族性的無β或低β脂蛋白血癥；后者如甲亢、營養不良、慢性消耗性疾病等。

（5）嚴重肝病患者血清膽固醇酯占總CHOL的比例可低達50％以下。總膽固醇臨床評價血漿脂蛋白

甘油三酯+3H2O脂蛋白脂肪酶甘油＋脂肪酸

甘油＋ATP甘油激酶＋Mg++3-磷酸甘油＋ADP

3-磷酸甘油＋O2磷酸甘油氧化酶磷酸二羥丙酮＋H2O2

H2O2＋4-氨基安替比林＋4-氯酚

苯醌亞胺非那腙＋2H2O＋HCl

四、甘油三酯測定過氧化物酶血漿脂蛋白

(1)冠心?。–HD）危險因子分析；

(2)是否甘油三酯過多導致HDL-C降低；

(3)確定急性胰腺炎發展的相對危險度；

(4)確定暴發性黃色瘤、脂血性視網膜炎和手掌黃瘤是否為富含甘油三酯的脂蛋白升高的結果；

(5)確定降壓藥、降血膽固醇藥和其他藥物是否能導致繼發性高甘油三酯血癥；

甘油三酯的臨床評價

血漿脂蛋白(6)作為隨訪測定，以檢查降低血中甘油三酯