關于藥物性肝損害1概念

由于藥物及代謝產物的毒性作用或機體對藥物產生過敏反應，對肝臟造成損害引起肝組織炎癥即為藥物性肝損害第2頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物性肝損害的發生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。占所有黃疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，藥物性肝病的比例可達20％以上。暴發性肝衰竭患者中，20～50％與藥物有關。流行病學統計：第3頁,共55頁，星期六，2024年，5月2代謝藥物肝細胞P450酶系

氧化、還原和水解反應

極性、水溶性高而活性低的代謝物

少量毒性代謝物

結合物第二相反應

結合反應第一相反應

需借助各種轉移酶與乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等結合分子量大于400～500者直接從膽汁排泄分子量小于300者進入血液，從腎臟排出

第4頁,共55頁，星期六，2024年，5月2代謝肝細胞P450酶的反應流程

第5頁,共55頁，星期六，2024年，5月2代謝

影響藥物代謝的因素藥酶的遺傳多態性藥酶的誘導和抑制年齡、性別營養狀態飲酒第6頁,共55頁，星期六，2024年，5月3發病機制藥物代謝異常所致肝損害3.13.2免疫介導所致肝損害

第7頁,共55頁，星期六，2024年，5月藥物代謝異常所致肝損害3.13.1.1直接毒性作用3.1.23.1.3干擾細胞代謝間接毒性作用第8頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.1.1藥物及其代謝產物的直接毒性

肝細胞膜及細胞骨架被破壞

核酸轉化和突變

肝細胞壞死可預測、與劑量、療程有關特點第9頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.1.1撲熱息痛＋葡萄糖醛酸

葡萄糖醛酸結合物排出體外＋90％10％藥酶細胞色素p450

乙酰對苯醌＋GSH催化谷胱甘肽轉移酶

結合物≤2g/日安全請見下頁服用過多

第10頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.1.1服用過多谷胱甘肽耗竭乙酰對苯醌與肝細胞蛋白結合肝細胞死亡一般情況特殊情況一次服用10g致大范圍肝組織壞死甚至肝衰竭一次服用6g一次大量或經常飲酒嚴重營養不良致谷胱甘肽嚴重不足忌用撲熱息痛第11頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.1.2干擾細胞代謝的某些環節：如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過程造成肝功能降低如氟甲酰胺：可抑制線粒體呼吸和影響三磷酸苷生成而導致肝細胞損傷第12頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.1.3有酶誘導劑作用的藥物可加速藥物本身及其他藥物的代謝產生更多毒性產物而損害肝細胞有酶抑制劑作用的藥物可提高其他藥物的濃度，增加其毒性或使藥物在肝內蓄積造成肝損害。第13頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.2免疫介導所致肝損害3.2.1機制

藥物及其代謝產物引起過敏反應，通過細胞免疫或體液免疫，造成肝細胞被免疫系統識別殺傷，損害肝功能，甚至造成重癥肝炎。非甾體消炎鎮痛藥在體內的中間代謝產物可與肝細胞蛋白質結合，獲得抗原性，通過變態反應機制而導致肝組織損傷。第14頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.2免疫介導所致肝損害①不可預測性；②僅發生在某些特異體質的人；③與藥物劑量和療程無關；④具有免疫異常表現；⑤可有肝外組織器官損害的表現。3.2.2特點第15頁,共55頁，星期六，2024年，5月4分類4.1按發病急緩4.14.1按病理類型按發病機制第16頁,共55頁，星期六，2024年，5月4.1按發病急緩急性肝損害慢性肝損害急性肝細胞損傷急性膽汁淤積

脂肪變性肝炎肝硬化膽汁淤積血管病變（肝靜脈栓賽、肝經脈阻塞癥）

腫瘤第17頁,共55頁，星期六，2024年，5月4.2按病理類型肝炎型

瘀膽型

單純壞死型

脂肪肝型

混合型第18頁,共55頁，星期六，2024年，5月4.3按發病機制中毒性肝損害免疫介導性肝損害

第19頁,共55頁，星期六，2024年，5月5臨床特點潛伏期臨床表現實驗室檢查不同肝損害特點常見肝損害藥物及特點第20頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.1潛伏期2周內發病者占50～70%；8周內發病者達80～90%；3個月以上發病者很少。第21頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.2臨床特點發熱，約57～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現不規則的發熱。

消化道癥狀（約60%）；皮膚瘙癢（約35～65%）；黃疸（約25～60%）；皮疹（約30～45%）。第22頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.3實驗室檢查以血清轉氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點；

其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉肽酶、血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少尿三膽（+）等。血象常有白細胞總數和嗜酸粒細胞總數增加，后者增加10%以上者約占15～30%。第23頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4不同肝損害特點5.4.1急性肝損害5.4.15.4.15.4.15.4.1慢性肝損害瘀膽性肝炎中毒性肝損害免疫介導性肝損害第24頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4.1急性肝損害

臨床表現：乏力、嘔惡、食欲不振、黃疸、瘙癢、發熱、皮疹等，重者可表現急性肝衰竭特征，包括深度黃疸、出血傾向、腹水、昏迷、死亡。

理化檢查：ALT、AST、AKP升高，膽紅素升高；自身抗體（＋）、嗜酸性粒細胞增多、淋巴細胞增多等。＋異煙肼、苯妥英納、氟烷四環素、解熱鎮痛藥等

第25頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4.2慢性肝損害一般有長期服藥史

臨床表現：與慢性肝炎相似鑒別：自身免疫性肝炎第26頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4.3瘀膽性肝炎

氯丙醇、激素類、鎮靜藥抗精神病、抗甲狀腺藥抗生素、解熱鎮痛藥等

黃疸、瘙癢、發熱、高膽固醇血癥、皮膚黃瘤、膽管硬化、膽汁性肝硬化

。第27頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4.4中毒性肝損害

劑量依賴、可預測

潛伏期：數天至數月

臨床表現：

多為肝細胞損傷特點。第28頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.4.5免疫介導性肝損害無劑量依賴不可預測與體質有關

特點：50％以上潛伏期：1～4周，數天至數月

發熱、黃疸、瘙癢、皮疹；外周血象嗜酸性粒細胞增多第29頁,共55頁，星期六，2024年，5月5.5常見肝損害藥物及特點

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制抗生素類大環內酯類：阿奇霉素、螺旋霉素、紅霉素、利君沙

多發于成年人，孕婦禁忌。首次使用多在10～20天發生肝損害，再次使用48小時內迅速出現損害。發熱、腹痛、黃疸。肝細胞損傷和膽汁淤積。

藥物直接毒性、過敏反應四環素類：四環素土霉素

4～10天發生。包括肝損害、氮質血癥、胰腺炎。病死率較高。

藥物直接毒性喹諾酮類：環丙沙星氧氟沙星1%肝細胞損傷和膽汁淤積

藥物直接毒性表1第30頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制抗生素類Β-內酰胺類：頭孢菌素、青霉素類

5%

潛伏期1～6周。肝細胞損傷和膽汁淤積。

特異質反應磺胺類：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%

在14～30天出現損害，發熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細胞增多。

病死率10％。

免疫介導的過敏反應

抗結核類抗結核藥：利福平異煙肼12.9%易感因素：年齡、聯合用藥、劑量。多在1～2月后發生，以消化道癥狀為主要表現，病死率超過10％。利福平可影響膽紅素的代謝，臨床多伴黃疸。

毒性代謝產物表2第31頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制解熱鎮藥：撲熱息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等14.1%

與劑量過大、醉酒有關，潛伏期1天至數月。病死率高，美國10％自殺者服用。以肝細胞損傷為主。胃黏膜損傷、胃潰瘍、出血

藥物直接毒性、特異質抗腫瘤藥：絲裂霉素、環磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤藥、抗嘧啶藥14.9%

細胞損傷與膽汁淤積。慢性肝損害可見：肝硬化、血管損害、腫瘤。

藥物直接毒性抗甲亢藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等2.12%2～4周出現。除外丙硫氧嘧啶，大部分為膽汁淤積型。

與甲亢性肝炎鑒別藥物直接毒性、過敏反應表3第32頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制降糖藥：優降糖、拜糖平、曲格列酮等，

(磺酰脲類)

55%

潛伏期1－6個月之間。肝細胞損傷和膽汁淤積。與糖尿病性肝病鑒別

藥物直接毒性（硝基苯基）

過敏反應女性激素與口服避孕藥：40%

消化道癥狀、瘙癢、黃疸。腫瘤、血管損害、膽石癥。

細胞損傷與膽汁淤積。

藥物直接毒性抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜1~2%1～5周出現、瘙癢、黃疸、發熱、消化道癥狀。淤膽多見。多1～2月痊愈。

免疫介導的過敏反應抗驚厥、癲癇藥物：苯妥英納、卡馬西平、丙戊酸鈉

潛伏期1周～4年不等。發熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細胞增多。病死率30％

免疫介導的過敏反應表4第33頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制

抗抑郁藥：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝細胞損傷與膽汁淤積

藥物毒性鎮靜藥：安定佳樂定

少

以膽汁淤積多見。

心血管用藥抗心律失常藥奎尼丁、異搏定、胺碘酮

9.8%

肝細胞損傷與膽汁淤積

與心源性肝病鑒別

中毒及免疫損傷抗高血壓藥：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂藥：苯氧芬酸類表5第34頁,共55頁，星期六，2024年，5月

藥物種類

發病率臨床特點

發病機制

麻醉類藥：氯仿、氟烷異氟醚

55%

由于手術中經常出現缺氧、休克、輸血反應感染，往往掩蓋了肝損傷的發生。多急性發作，病死率高約50％。常表現發熱、黃疸等。

中毒及免疫性損傷中草藥：黃藥子、雷公藤、首烏、柴胡、大黃、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合歡皮、貫眾、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、澤瀉、寄生、蒼耳子等。

發病多隱匿。臨床可表現為急、慢性肝損害、膽汁淤積、肝硬化、腫瘤。

中毒及免疫性損傷表6第35頁,共55頁，星期六，2024年，5月祖國醫學對藥毒的認識《素問。五常政大論》“病有新久，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果蔬，食養盡之，無使過之。”《儒門事親》：“凡藥皆毒也，非止大毒、小毒謂之毒，雖甘草、人參不可不謂之毒，久服必有偏勝。”第36頁,共55頁，星期六，2024年，5月祖國醫學對藥毒的認識1。“藥”、“毒”相通：“藥”即是“毒”，“毒”即是“藥”，“毒藥”是藥物的統稱。《景岳全書》：“毒藥者，總括藥餌而言，凡能治病皆可稱為毒藥》”《醫學問答》：“夫藥本毒物，故神農辨本草謂之嘗毒。”2。“毒”指藥物的偏性：《類經》：“藥以治病，因毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也“3。“毒”指藥性的峻猛：《素問。五常政大論》4。“毒”指祛邪藥物的總稱：《神農本草經序錄》：“上藥120種為君，無毒，多服不傷人。欲不老延年，本上經。中藥120種為臣，無毒有毒，斟酌其宜。欲遏病補贏者，本中經。下藥120種為左使，多毒，不可久服，欲除寒熱邪氣，破積聚，本下經。”5。指藥物的毒性：半夏有小毒，烏附有大毒。第37頁,共55頁，星期六，2024年，5月祖國醫學預防藥毒的措施劑量控制：細辛不過錢。炮制控制：姜半夏、炒生地、附子先煎。配伍控制：十八反、十九畏。劑型控制：丸、散、煎劑的不同。療程控制:適當的療程。第38頁,共55頁，星期六，2024年，5月存在的問題

目前所知的具有藥毒作用的中藥大多是根據藥理、毒理實驗得來的，少部分是通過臨床發現的。大多單味藥的致毒成分較清楚，但是缺乏復方的致毒研究。其他如劑量的相關性、配伍的相關性、療程的相關性都有待進一步研究探討。第39頁,共55頁，星期六，2024年，5月6診斷由于發病時間存在很大差異，臨床表現與用藥關系隱蔽，故難以診斷。藥物性肝損害診斷標準第40頁,共55頁，星期六，2024年，5月藥物性肝損害診斷標準1用藥與臨床癥狀出現的時間關系2除外其他原因（病毒性肝炎、酒精性肝炎脂肪肝、阻塞性黃疸、自身免疫性肝病、心衰、中毒性肝炎、妊娠、肝豆狀核變形、甲亢等）3肝外癥狀（發熱、皮疹、關節痛白細胞減少、外周血象嗜酸性粒細胞增多）4有意或無意再用藥5所用藥物是否有肝損傷報告第41頁,共55頁，星期六，2024年，5月6.1用藥與臨床癥狀出現的時間關系（1）用藥至癥狀出現或檢查異常時間①4d～8W

3分

②4d以內或8w以后1分

（2）從停藥至癥狀出現時間

①0～7d3分

②8～15d0分③＞16d

－3分

（3）停藥至檢查正常的時間①膽汁淤積＜6M或肝細胞損傷＜2M

3分②肝細胞損傷＞2個月0分第42頁,共55頁，星期六，2024年，5月6.2除外其他原因病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、阻塞性黃疸、自身免疫性肝病、中毒性肝炎、心衰、妊娠、肝豆狀核變形、甲亢等①完全除外3分②部分除外1分

③可能有其他原因-1分④可疑其他原因

-3分有困難：合并、不明第43頁,共55頁，星期六，2024年，5月6.3肝外癥狀發熱、皮疹、關節痛、白細胞減少、外周血象嗜酸性粒細胞增多①4項以上陽性

3分

②2～3項陽性1分

③1項陽性2分④無0分

第44頁,共55頁，星期六，2024年，5月6.4有意或無意再用藥①出現癥狀

3分

②無癥狀0分

第45頁,共55頁，星期六，2024年，5月6.5所用藥物是否有肝損傷報告①有

3分

②無（上市5年內）1分

③無（上市5年以上）-3分第46頁,共55頁，星期六，2024年，5月最后判斷：＞17確診14～17可能性大10～13有可能6～9可能性小＜6除外

第47頁,共55頁，星期六，2024年，5月7.治療第48頁,共55頁，星期六，2024年，5月7治療7.1立即停藥

7.2臥床休息+飲食療法

7.3退黃：靜滴維生素C、茵梔黃

7.4解毒劑：谷胱甘肽、硫普羅寧、多稀磷脂酰膽堿、甘草甜素類藥物等。

7.5激素治療：Dex、強的松。7.6暴發性肝衰竭:人工肝。7.7特殊解毒劑；撲熱息痛引起肝壞死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒；煙肼引起的藥物肝炎，可用大劑量的維生