關于藥物微粒分散系的制備技術第一節概述分散系(dispersesystem)：一種或幾種物質分散在另一種介質中所形成的體系稱為散體系。分散系分散質直徑溶液<1nm（能透過半透膜）膠體1nm～100nm亞微粒、亞微乳100～1000nm懸濁液1～100μm（不透過濾紙）乳濁液第2頁,共41頁，星期六，2024年，5月微粒分散體系在藥劑學中的意義①粒徑小，可提高藥物的溶解速率及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②改善藥物在體內外的穩定性；③不同大小微粒在體內分布具有一定的選擇性；④具有一定的緩釋作用，減少劑量和降低副作用第3頁,共41頁，星期六，2024年，5月第二節聚合物膠束一、概述聚合物膠束（polymericmicelles）是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體溶液。第4頁,共41頁，星期六，2024年，5月聚合物膠束在醫藥中的應用：增溶疏水性藥物溶解度（增溶）實現靶向給藥實現大分子藥物的口服給藥運送藥物通過血腦屏障在醫學影像中作為造影劑第5頁,共41頁，星期六，2024年，5月例：難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物膠束，溶解度可提高到5g/L，是原來溶解度的1萬倍。將P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物膠束進行藥理對照實驗，阿霉素中毒劑量是30mg/kg，而其聚合物膠束是600mg/kg，即膠束使其毒性大為降低。第6頁,共41頁，星期六，2024年，5月二、聚合物膠束的載體材料兩親性聚合物親水區材料：聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）疏水區材料：聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、短鏈磷脂等。這兩類材料可以構成各種二嵌斷（AB）或三嵌斷（BAB）兩親性共聚物。第7頁,共41頁，星期六，2024年，5月三、聚合物膠束的分類1.嵌段聚合物膠束：兩親性嵌段聚合物在水性環境里自組裝形成的聚合物膠束。2.接枝聚合物膠束：通常由疏水骨架鏈和親水支鏈構成的兩親性接枝聚合物膠束。第8頁,共41頁，星期六，2024年，5月三、聚合物膠束的分類3.聚電解質膠束：將嵌段聚電解質與帶相反電荷的另一聚電解質混合時，形成以聚電解質復合物為核，以溶解的不帶電荷的嵌段為殼的水溶性膠束。4.非共價鍵膠束：一種基于大分子間氫鍵作用，促使多組分高分子在某種選擇性溶劑中自組裝形成膠束的方法。第9頁,共41頁，星期六，2024年，5月四、聚合物膠束的形成原理1.與表面活性劑分子締合形成膠束的機理相似—疏水核心與親水區2.臨界聚集濃度（CAC）小，疏水核心更穩定，故聚合物膠束可以經稀釋而不易解聚合，因而可以用作藥物載體。第10頁,共41頁，星期六，2024年，5月五、聚合物膠束的形態濃度稍大于CAC時，呈球形；濃度增加，變為棒狀、六角束狀；濃度更大時，成為平型排列的板層狀與表面活性劑膠束相似第11頁,共41頁，星期六，2024年，5月六、聚合物膠束的載藥方法和釋藥機制（一）載藥方法1.物理包裹法（1）直接溶解法（2）透析法：兩親性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入難溶于水的被載藥物，攪拌過夜，再將混合溶液置透析袋中，用水透析5-9h，透析后冷凍干燥即得。第12頁,共41頁，星期六，2024年，5月（3）乳化-溶劑揮發法將難溶藥物溶于有機溶劑，同時將聚合物以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續攪拌使有機溶劑揮發，濾去游離的藥物及其它小分子后，冷凍干燥即得。此法所得的聚合物膠束載藥量比透析法略高。（4）自組裝溶劑蒸發法將材料與藥物溶于有機溶劑中，再逐漸加到攪拌的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機溶劑蒸發除去，即得。第13頁,共41頁，星期六，2024年，5月2.化學結合法

利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團發生化學反應，將藥物共價結合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束。3.靜電作用藥物與帶相反電荷的聚合物膠束疏水區通過靜電作用結合，將藥物包封在膠束內。制備簡單，制的膠束穩定。第14頁,共41頁，星期六，2024年，5月（二）膠束釋藥機制1.擴散；2.膠束解離；3.化學鍵斷裂。第15頁,共41頁，星期六，2024年，5月七、聚合物膠束的影響因素1.聚合物材料的種類及組成2.溫度3.外加電解質第16頁,共41頁，星期六，2024年，5月八、聚合物膠束的質量評定1.形態和粒徑及分布形態表征：電鏡(TEM,SEM),原子力顯微鏡。粒徑分布：激光散射粒度分析儀。2.CAC的測定CAC的測定多用熒光探針法，芘。3.載藥量與包封率測定：參考藥典4.有機溶劑的限度第17頁,共41頁，星期六，2024年，5月第三節納米乳與亞納米乳納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統。透明或半透明，可濾過除菌、熱壓滅菌。亞微乳(submicroemulsion)粒徑在100-1000nm之間，外觀不透明。第18頁,共41頁，星期六，2024年，5月二、常用乳化劑與助乳化劑（一）乳化劑1.天然乳化劑如多糖類的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等第19頁,共41頁，星期六，2024年，5月2.合成乳化劑納米乳常用非離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性）、聚山梨酯(親水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（親水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。第20頁,共41頁，星期六，2024年，5月合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：聚氧乙烯脂肪醇醚類＞聚氧乙烯脂肪酸酯類＞聚山梨酯類；聚山梨酯類中，溶血作用的順序為：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.第21頁,共41頁，星期六，2024年，5月（二）助乳化劑助乳化劑的作用：1.使乳化劑具有超低表面張力，有利于納米乳的形成和熱力學穩定。2.改變油水界面的曲率3.增加界面膜的流動性，降低膜的剛性，有利于納米乳的形成。第22頁,共41頁，星期六，2024年，5月助乳化劑應為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二醇、聚甘油酯等。第23頁,共41頁，星期六，2024年，5月三、納米乳的形成（一）納米乳的相圖和結構1.偽三元相圖：乳化劑/助乳化劑作為三角形的一個頂點，水和油作為三角形的另外兩個頂點。用滴定法制備偽三元相圖。第24頁,共41頁，星期六，2024年，5月2.分類（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆蓋一層乳化劑和助乳化劑分子構成的單分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）雙連續相型：是納米乳特有的結構。第25頁,共41頁，星期六，2024年，5月（二）納米乳的形成機制1.混合膜理論納米乳能自發形成的原因，是表面活性劑和助表面活性劑的混合膜可在油－水界面上形成暫時的負界面張力。油相和水相分別在表面活性劑兩側，形成水膜和油膜兩個界面，稱雙成膜。第26頁,共41頁，星期六，2024年，5月2.增溶理論增溶作用是納米乳自發形成的原因之一。納米乳是油相和水相分別增溶與膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍形成的。3.熱力學理論當分散過程中的熵變大于分散體表面積增加所需的能量時，就會發生自乳化。第27頁,共41頁，星期六，2024年，5月四、納米乳的處方設計和制備1.納米乳的處方設計1.納米乳的形成條件(1)需要大量乳化劑

一般為油量的20％～30％。而普通乳劑低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化劑才能乳化。第28頁,共41頁，星期六，2024年，5月(2)需加助乳化劑：助乳化劑插入到乳化劑的介面膜中形成復合凝聚膜提高膜的牢固性和柔順性，又增加乳化劑的溶解度，進一步降低界面張力，有利于微乳的穩定。W/O型微乳所需乳劑HLB值3～6，O/W微乳所需乳化劑HLB值8～18

第29頁,共41頁，星期六，2024年，5月（二）納米乳的制備1.制備納米乳的步驟（1）確定處方：油、水、乳化劑和助乳化劑。當油、乳化劑和助乳化劑確定了之后，可通過三相圖找出納米乳區域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無關。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。第30頁,共41頁，星期六，2024年，5月第31頁,共41頁，星期六，2024年，5月2.制備方法高能乳化法：高速攪拌器、高壓均質機和超聲波發生器低能乳化法：相變溫度法(PIT)、相轉變發法第32頁,共41頁，星期六，2024年，5月3.制備實例環孢素前納米乳軟膠囊【處方】環孢素100mg；無水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油380mg；精制植物油320mg。【制備】環孢素粉末溶于無水乙醇中，加乳化劑聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油和助乳化劑1,2-丙二醇，混勻得澄清液體，測定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均勻得澄清油狀液體。由膠皮軋丸機制的環孢素前納米乳軟膠囊。第33頁,共41頁，星期六，2024年，5月五、影響納米乳和亞微乳形成的因素1.穩定劑的影響：穩定劑可增大膜的強度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的ξ電位絕對值升高，有利于亞納米乳的穩定。2.混合乳化劑的影響單獨使用一種乳化劑時，不能得到穩定的乳劑，使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復合凝聚膜，進而提高乳劑的穩定性。第34頁,共41頁，星期六，2024年，5月六、納米乳與亞微乳的質量評價（一）理化性質1.黏度：黏度的要求因給藥途徑而異；2.折光度：納米乳的折光度一般使用阿貝折光儀，恒溫20℃條件下測定。3.電導率：電導率是鑒別納米乳結構類型的重要方法。第35頁,共41頁，星期六，2024年，5月（二）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是衡量靜脈注射用的亞納米乳的質量指標之一。已報道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產品的平均粒徑小于1μm，無聚集合并現象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15μm的乳滴不多于2粒，無大于15μm的乳滴。乳滴粒徑的常用測定方法：1.電鏡法：①透射電鏡（TEM）法②掃描電鏡（SEM）法③TEM冷凍碎裂法2.其他方法：光子相關光譜法和計算機調控的激光測定法等。第36頁,共41頁，星期六，2024年，5月（三）影響穩定性的因素1.乳化劑:加入乳化劑可提高穩定性。2.分散相比例：納米乳分散相的質量分數一般小于50%.3.貯存溫度與時間：提高溫度和貯存時間會使納米乳的分散逐漸不穩定。4.黏度：高粘度的分散相減緩乳滴的聚集。5.其它：乳化時的溫度、機械力、時間、內外相和表面活性劑的混合順序等，均對納米乳的穩定性有影響。第37頁,共41頁，星期六，2024年，5月（四）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應干擾測定。第38頁,共41頁，星期六，2024年，5月七、作為藥物載體的應用（一）口服給藥系統納米乳和亞納米乳可以提高口服難溶性藥物的溶解度。（二）注射給藥系統納米乳和亞納米乳粒徑小