技術指導原則(征求意見稿) （一）前言 （二）適用范圍 （一）研究目的 （二）基本原則 （三）非臨床研究的重要關注點 （一）藥理學研究 12（一）前言3體內基因治療產品一般選用適當的載體或轉染方式將4外源基因（或基因編輯工具）導入人體，通過替代、補償、5阻斷、修正特定基因以達到治療疾病的目的。腺相關病毒6（adeno-associatedvirus21隨著技術的發展、認知程度的深入和225和理化特性，經設計和重29品，由于其作用機制涉及30于風險相對較高的產品32非臨床研究可參考借鑒本35（一）研究目的40段）能否進入預期的靶細胞44預測人體可能出現的不良反347以確定擬開發產品在目標患者人群49制定以及產品上市提供AAV載體產品的非臨床安全性研究一般應當在經過藥59物非臨床研究質量管理規范（GLP）認證的機構開展，并遵66（三）非臨床研究的重要關注點468非臨床研究所用受試物應能代表臨床擬77過程中保持產品特性的一致性對于有效性和安全性至關重79當無法采用臨床擬用產品進行動物試驗而采用攜帶動82影響有效性和安全性的關鍵質量參數進行對比研83替代產品與臨床擬用產品的相似性及其對非臨床數據預測588選擇相關動物時需90組織趨向性、轉導效率及與人體的相似性2）動物對AAV91載體攜帶的目的基因的轉錄和/或表達可行性及其表達產物93載體產品的免疫耐受性4）動物的解剖學和病理/生理學特94征與擬定適應癥人群的相似性5）臨床擬用給藥途徑、給98品給藥后的體內暴露，進而影響對有效性和安全性的評價。106在某些情況下可以考慮使用動物源性替代產品，例如，107當來自目的基因的核酸或蛋白質由于生物活性的種屬差異6114導原則關于利用現有信息評估安全性的一些思路，但是，由118能對兒科人群發育中的器官系統帶來較大的安全性風險時，121非臨床研究中的給藥方式/途徑應能最大程度模擬臨床124130向性的差異會影響動物試驗對有效性和安全性的預測價值，131因此，謹慎將非臨床研究中獲得的動物數據直接外推至人。7132AAV載體產品攜帶的目的基因及其表133組織中的長期存續性，是該類產品起效的關鍵決定因AAV載體產品及其表達產物在非靶部位的存續則可能帶來139得性，某些非臨床試142理學試驗中。整合試驗設計有助于闡明藥代動力學、藥效、145（一）藥理學研究147作用機制，提示其在擬定患者人群中使用的生物學合理性。8158AAV載體產品的生物分布研究信息對提示其有效性和165體產品的分布特征更有意義，鼓勵在藥效學試驗中伴隨生物1759179生物分180AAV載體產品生物分布研究的組織應該至少包括給藥185藥途徑和同類品種信息所提示的潛在毒性靶器官增加其他189此外，197（三）非臨床安全性研究200體問題具體分析，總體目的是充分提示產品潛在的安全性風204體產品的安全藥理學試驗，一般包括中樞神經系統、心血管205系統、呼吸系統安全藥理學試驗208或不進行，應提供充分的理由。在212分析對具體神經功能影響的可能性，可單獨開展試驗評價，213也可結合在藥效學試驗或毒理學試驗中設置相應的檢測指217性和局部毒性、急性毒性219因素和安全性擔憂，采用222關于毒理學試驗動物種屬的選擇，應基于動物225特征，為人體安全性提供有價值226下，應獲得兩種相關動物種屬227齒類動物）的非臨床安全性信息。若僅采用一種相關動物，228應提供科學合理的依據。動物231通常采用雌雄兩種性別動物進行試驗。若采2332.2分組和劑量設計234通常情況下，一般毒理學試驗中的給藥237預期的有效劑量。高劑量一般為238的安全窗，高劑量的設置可241需結合處方組成和生產工藝，設置合243幫助確定試驗中發現的不良結246試驗中的給藥方案應最大程度地模擬臨床擬用給藥方248毒理學試驗的給藥次數一般基于擬定的臨床給藥次數250存續發揮作用，因此，一般253察期限設計的合理性。通常一般257估可能的急性毒性及其恢2602.4檢測指標263腦內給藥的神經毒性、眼內給藥264種發現的值得關注的安全性信265特異性的毒性檢測指標，并采用269況，為毒性試驗的結果解274先天性免疫和適應性免疫2784.遺傳毒性284能會導致宿主遺傳物質改變和后續不良生物學效285應進行基因組整合分析，當存286性時，需分析基因組整合289標準的嚙齒類動物致癌性試驗一般不適用于評價AAV294一般毒理學試驗中癌前病變或腫瘤發生相關的組織病理學295發現4）生產體系中可能存在的潛在致癌成分5）其他296可能與人體內腫瘤發生相299和擬用人群、一般毒理學300征等信息評估潛在的生殖和發育毒性風險。生殖毒性試驗的301研究策略和風險評估可參考309應基于產品特性及風險，考慮開展必要的其他試驗。313常在體內長期存續發揮314毒性或延遲毒性，因315在體內存續時間、目的基因及其表達產物表達的相關信息317的總觀察期限不短于6個月，但是在可行的情況下或者是為320另外，基于同類產品的毒理學321毒理學試驗結果提示具有特322物的該毒性風險是否進展或326需要通過多個解剖時間點來考察藥物引起的毒性反應特征328是，在一項試驗中不一定需要或能夠包括所有解剖時間點，329可以在不同觀察期限試驗336導致該組織或器官出現明顯毒性反應的時間點可能不一致，337因此需基于所要考察的預期毒性反應的特點設置合適的解342[2]NMPA.重組腺相關病毒載體類體內基因治療產品臨床試343驗申請藥學研究與評價技術345genetherapyproducts.2013.347bacteria-Basedgenetherapyandoncolyticproducts.2015.348[5]FDA.Recommendationsformicrobialvec350[6]EMA.Guidelineonnon-clinicaltestin351trans