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文檔簡介

單基因病的發病機理

單基因病的本質

絕大多數單基因病是由于基因所編碼的蛋白質的質和（或）量的改變所引起。

線粒體基因組中幾個基因的突變則是通過直接影響tRNA的功能而致病。失去功能（lossoffunction）13獲得功能（gainoffunction）2顯性負性效應（dominantnegativeeffect）3獲得新特性（gainofnovelproperty）4

單基因病的發病機理異時或異地基因表達（heterochronicorectopicgeneexpression）51.失去功能基因缺失蛋白質減少或完全缺如。如，α地中海貧血

中國人群α珠蛋白表達降低最常見的缺失突變

α-基因缺陷程度不一，α-鏈合成減少至消失α雜合缺失，

α鏈減少，β鏈多余，β4（HbH）

α純合缺失，胎兒期α2γ2因缺乏α鏈而形成γ4（HbBarts）1.失去功能基因突變（1）編碼區

導致蛋白質功能部分喪失或完全喪失。成骨不全多是由于I型膠原蛋白合成障礙導致。I型前膠原分子由3條α鏈螺旋形成，編碼這3條α鏈的基因發生突變會導致I型膠原蛋白合成障礙。而3條α鏈的正確折疊需要一系列酶的修飾，這些酶發生突變也會導致I型膠原蛋白合成障礙。基因突變（2）調節區

降低基因的表達。

脆性X綜合征—FMR1基因5’非翻譯區三核苷酸（CGG）重復

擴增和異常甲基化所致。

1.失去功能2.獲得功能基因拷貝數增加

導致基因產物增加而使基因的功能增強。

進行性腓骨肌萎縮癥1A型多由17p11.2區包括周圍髓鞘蛋白（PMP22）基因在內的1.4Mb的正向串聯重復導致PMP22拷貝數增加，基因的產物增加而使基因的功能增強，且PMP22重復越多，表型越重。2.獲得功能突變蛋白質某種活性增強

單位數量的突變蛋白的某些活性比同一單位數量的正常蛋白更強。CRZ重復，導致該調控子產物增多，活性增強，影響SHH的表達。3.顯性負性效應

某些情況下，突變的蛋白質不僅自身不能發揮其正常生理功能，還影響其正常蛋白質而使正常蛋白質也不能正常地發揮功能。主要通過和野生型形成多聚體的形式實現。如，軟骨發育不全。FGFR3c.1138G>Ap.380甘氨酸>精氨酸活化激活轉錄因子親水殘基引入α螺旋形成障礙二聚體磷酸化障礙影響軟骨增殖和分化4.獲得新特性有的基因突變使蛋白質獲得一種新的特性，而這種新特征賦予突變蛋白致病性。如，亨廷頓病，鐮刀狀紅細胞貧血癥。亨廷頓病是由于HTT基因突變（CAG）重復擴增而導致huntingtin蛋白（Htt）的N端大量多聚谷氨酰胺重復擴張，重復擴張的多聚谷氨酰胺持續改變著正常Htt功能，而這種變異的蛋白（Htt）本身是有毒性的。4.獲得新特性

鐮刀狀紅細胞貧血癥β珠蛋白基因一個堿基改變β珠蛋白鏈中第6位谷氨酸（親水）被纈氨酸（疏水）取代Hbs分子外部出現一個疏水區，溶解度下降Hbs自動凝集（新特性）細胞呈鐮刀形，氧運輸能力降低容易破裂，患溶血性貧血正常紅細胞鐮刀形紅細胞5.異時或異地基因表達有的基因突變影響基因的調節區而導致基因在不適當的時間或不適當的細胞

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