糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾StructuralModificationofGlucocorticoids**醫(yī)學(xué)院**臨床用途和適應(yīng)癥哮喘鼻炎

皮炎免疫抑制(非典、新冠肺炎)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)和副作用高血糖胃潰瘍

水腫骨質(zhì)疏松藥物依賴精神癥狀向心性肥胖糖皮質(zhì)激素一類個(gè)性突出的傳奇藥物

糖皮質(zhì)激素的發(fā)展概況1946$12000/g1955$3.5/g

我看到我們國(guó)家做出了可的松，非常地高興，我這顆螺絲釘終于發(fā)揮作用了。

——黃鳴龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾的先導(dǎo)物用常規(guī)方法進(jìn)行酯化，只有C21位羥基能被酯化，

位阻原因使C11和17位羥基難以被酯化。C21位的酯化修飾不改變藥物活性。可增加口服吸收率、改善溶解性或成為長(zhǎng)效藥物。1.C21位修飾——酯化以氫化可的松為先導(dǎo)化合物，在C1,2位脫氫得到氫化潑尼松(潑尼松龍,強(qiáng)的松龍)。抗炎活性比氫化可的松大4倍，而鈉潴留副作用不變。2.C1,2位修飾——脫氫C1,2位引入雙鍵后，藥物構(gòu)象從半椅式變?yōu)榇?，增?qiáng)與糖皮質(zhì)激素受體的親和力，改變了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在A環(huán)1,2位引入雙鍵是一種成功的修飾方法，后來研發(fā)的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素分子中均具有1,2位雙鍵。椅式半椅式船式2.C1,2位修飾——脫氫在氫化可的松C9位引入α-氟取代得到氟氫可的松：抗炎活性比氫化可的松強(qiáng)10倍以上；但由于鈉潴留副作用增加更多(約50~80倍)，內(nèi)用易引起水腫，通常作為治療皮膚病的外用藥。引入9位氟可以增加相鄰11位羥基的離子化程度，從而增強(qiáng)與受體的親和力，強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素幾乎都有C9位氟取代。3.C9位修飾——氟取代單純C9位氟取代導(dǎo)致抗炎活性和鈉潴留副作用同時(shí)增加，無較大應(yīng)用價(jià)值。在患腎上腺癌病人的尿液中發(fā)現(xiàn)氫化可的松的16α-羥基代謝產(chǎn)物，抗炎活性依舊保持，而鈉潴留副作用明顯降低。4.C16位修飾——羥基在16-羥基氫化可的松的基礎(chǔ)上，將C1,2位雙鍵和C9α-氟取代一并引入，得到鈉潴留副作用進(jìn)一步降低的曲安西龍，將C16α-和17α-羥基制成縮酮即為曲安奈德，作用時(shí)間延長(zhǎng)。因此在16位同時(shí)引入基團(tuán)可以抵消9位氟取代的鈉潴留副作用。4.C16位修飾——羥基將曲安西龍的16α-羥基用16α/β-甲基替換，由于立體位阻而使17位羰基側(cè)鏈氧化代謝受阻，可顯著增強(qiáng)抗炎活性，減弱鈉潴留副作用。由此得到地塞米松和倍他米松，均為強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。4.C16位修飾——甲基地塞米松的C21位酯類衍生藥物C6位為代謝位點(diǎn)之一，在C6位引入氟取代可以提高藥物的代謝穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)活性。在曲安奈德的基礎(chǔ)上，在C6位引入α-氟取代，得到氟輕松。抗炎活性增強(qiáng)，但由于鈉潴留副作用增加更多，而只能局部用于皮膚消炎、抗過敏等。5.C6位修飾——氟取代C6位引入

-氟提高藥物代謝穩(wěn)定性，增加糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性(后者更多)。C1,2位引入雙鍵能增加糖皮質(zhì)激素活性，不增加鹽皮質(zhì)激素活性。C11位引入β-羥基才具有糖皮質(zhì)激素活性。C16位引入

-羥基保持糖皮質(zhì)激素活性；C16位引入

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-甲基增加糖皮質(zhì)激素活性；兩者均降低鹽皮質(zhì)激素活性。C9位引入

-氟，既增加糖皮質(zhì)激素活性，又增加鹽皮質(zhì)激素活性(后者更多)。C21位羥基成酯作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加。經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系糖皮質(zhì)激素新進(jìn)展：吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)在地塞米松C6位引入α-氟取代，將C17位β-羰基側(cè)鏈用硫酯替代，再將C17α-羥基丙酸酯化得到丙酸氟替卡松，作為吸入性糖皮質(zhì)激素，用于過敏性哮喘和鼻炎的短期或維持治療。拓展藥物：丙酸氟替卡松拓展藥物：丙酸氟替卡松由于分子脂溶性較高，因此吸入過程中少數(shù)進(jìn)入胃腸道的藥物難以被吸收；同時(shí)由于硫酯易被水解，被胃腸道吸收的藥物和少數(shù)進(jìn)入肺毛細(xì)血管的藥物很容易被代謝失活。氫化潑尼松氫化可的松16α-羥基氫化可的松氟氫可的松曲安奈德地塞米松倍他米松氟輕松丙酸氟替卡松糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾總結(jié)曲安西龍除本節(jié)課學(xué)習(xí)的藥物外，請(qǐng)查找三個(gè)臨床上常用的糖皮質(zhì)激素藥物，闡述他們各自的結(jié)構(gòu)