系統性硬化癥診治進展

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系統性硬化癥(SSc)是一種以皮膚和內臟器官纖維化為主要特征的全身性自身免疫性疾病。皮膚、消化道、肺、心臟及腎臟等受累病因和發病機制不明確，女性多見，多數發病年齡在30～50歲。3可編輯課件PPT發病機制遺傳環境因素4可編輯課件PPT發病機制遺傳因素：已有研究明確多個位點上的單核苷酸多態性（SNP），尤其是位于MHCII上的SNP與SSc的易感性以及臨床亞型相關。環境因素：暴露于二氧化硅粉塵，乙烯基氯化物和有機溶劑則會導致部分風險增加。病毒或其他病原體可能是觸發因素之一，如皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒。5可編輯課件PPT6可編輯課件PPT發病機制內皮細胞損傷可致微血管功能和結構異常，釋放炎癥因子，促進炎癥反應的發生及免疫細胞活化。免疫細胞活化可直接或誘導產生促纖維化細胞因子和生長因子，從而促進纖維化發展免疫炎癥反應可進一步引起內皮細胞損傷，形成惡性循環。

7可編輯課件PPT血管病變微血管損傷和內皮細胞激活從而導致的血管損傷是SSc過程中最早發生也是最主要的病變；其可導致毛細血管的減少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔縮窄、發生組織缺氧以及氧化應激。此外，激活的內皮細胞可分泌一些炎癥因子，導致炎癥細胞的聚集。8可編輯課件PPT血管病變顆粒酶、內皮細胞特異性自身抗體、病毒、炎性因子或缺血再灌注過程中產生的活性氧自由基等導致血管內皮細胞損傷，從而引起內皮細胞活化和功能失調，進一步出現毛細血管通透性改變。微血管損傷的持續存在使血管發生重塑出現內膜和中膜增生、肥厚以及外膜纖維化，最終導致管腔進行性狹窄和阻塞，最終導致受累微血管的明顯缺失。9可編輯課件PPT血管病變血管損傷在SSc早期即可發生。最典型的臨床表現是雷諾現象，多為SSc的首發癥狀。其他：皮膚毛細血管擴張、甲襞微循環改變、肺動脈高壓、胃竇血管擴張以及伴有惡性高血壓的腎危象。10可編輯課件PPT免疫炎癥自身免疫反應和炎癥的證據包括在靶器官和組織中存在大量炎癥細胞和炎性特征。免疫細胞的數量和功能發生改變，在循環和細胞中出現I型干擾素（IFN）的信號以及多種自身抗體。

11可編輯課件PPT免疫炎癥--T細胞及其細胞因子SSc患者外周血及受累組織中均可發現激活的T細胞，血清中IL-2水平增高。Thl／Th2細胞因子失衡假說，Th2分泌的細胞因子可直接刺激膠原合成及肌纖維母細胞轉向分化，Thl分泌的IFNγ可阻斷這種反應；而SSc患者正是Th2分泌的細胞因子略占優勢，而血清中IFNγ下降。12可編輯課件PPT免疫炎癥--B細胞及其表面分子SSc患者皮膚中高表達多種B細胞相關基因。SSc患者外周血中，B細胞持續活化，高表達CD19，且與TLR-4有協同作用。在SSc中BAFF表達明顯升高，可能與其維持B細胞的活化有關。B細胞的持續活化可引起高球蛋白血癥、產生自身抗體和高表達促纖維化細胞因子。13可編輯課件PPTB細胞還可以直接或間接影響Th1／Th2平衡活化的B細胞可產生IL-6和IL-10，誘導Th2細胞免疫反應并可直接刺激成纖維細胞活化促進纖維化的發生；B細胞作為APC，高表達MHC-II類分子及共刺激分子，促進Th2細胞分化。活化的B細胞亦可產生TGF-β，通過與其他細胞因子復雜的相互作用，間接參與纖維化的發生。免疫炎癥--B細胞及其表面分子14可編輯課件PPT纖維化SSc的特征之一是纖維化基質在組織內聚集，包括膠原蛋白、彈性蛋白、糖胺聚糖和纖連蛋白。這一過程導致永久性的瘢痕化，以及正常組織結構被致密性強直的結締組織所代替。

15可編輯課件PPT纖維化皮膚和肺臟分泌的細胞因子和生長因子如TGF-β、CTGF、PDGF及內皮素-1可活化原位成纖維細胞，促進膠原、蛋白多糖、纖維連接蛋白以及彈性蛋白的累積。TGF-β誘導成纖維細胞分化為平滑肌樣成肌纖維細胞，成肌纖維細胞也可促進細胞外基質硬化，進一步加工基質分子和促纖維化因子，并可抑制其凋亡，它們在病變組織的累積和持續存在促進了纖維化的進展。16可編輯課件PPTSSc臨床亞型

17可編輯課件PPT纖維化成纖維細胞、內皮細胞、PDGF受體的特異性抗體可能直接活化成纖維細胞或內皮細胞，造成組織損傷并促進纖維化的發生。SSc內皮細胞特異性抗體誘導黏附分子在內皮細胞的表達，PDGF受體的特異性抗體促進成纖維細胞編碼膠原基因的表達。18可編輯課件PPTSSc臟器損傷源于血管病變和纖維化

19可編輯課件PPT間質性肺炎和肺動脈高壓是最突出的死亡原因20可編輯課件PPT彌漫型SSc與局限型SSc患者臨床表現與實驗室檢查的比較—EUSTAR北京協和醫院數據庫21可編輯課件PPT皮膚纖維化通常采用修正Rodnan皮膚評分（mRSS）對皮膚纖維化的范圍進行定量評估。mRSS可對身體皮膚表面17處皮膚厚度進行評分，從輕到重每一處范圍為0-3分，總分為51分。22可編輯課件PPT雷諾現象和指（趾）端潰瘍約70％的患者首發癥狀為雷諾現象，雷諾現象可先于硬皮病的其他癥狀數年或與其他癥狀同時發生。嚴重雷諾現象可發生指（趾）端潰瘍、壞死。23可編輯課件PPTEUSTAR項目中684例DU患者合并癥分析24可編輯課件PPT消化道受累消化道受累在SSc中常見，僅次于皮膚受累和雷諾現象。消化道受累包括口、食道、胃、腸道、肝臟、胰腺，其中食管受累最為常見。糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難。1/3硬皮病患者食管可發生Barrett化生，發生狹窄和腺癌等并發癥的危險性增高。25可編輯課件PPT間質性肺炎（ILD）發生率約40%，僅次于雷諾現象、消化系統、關節受累。ILD常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎期，HRCT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發現灌洗液中細胞增多。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應性降低，氣體彌散量減低。26可編輯課件PPT間質性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并沒有呼吸系統相應癥狀。ILD呈進行性發展，對治療反應不佳。對于SSc患者，應早期并且定期進行肺部HRCT、肺功能檢查，以便早期發現ILD。27可編輯課件PPT肺動脈高壓(PAH)PAH是由于肺間質與支氣管周圍長期纖維化或小動脈內膜增生的結果。EUSTAR研究表明有12.5％PAH患者沒有相應的臨床表現。PAH預后差，應早期、定期對SSC患者進行超聲心動圖的檢查，從而能夠早期發現、早期治療，改善預后。28可編輯課件PPT心臟受累和腎危象心臟受累，尤其是LVEF降低和心臟傳導阻滯以及腎危象并不少見。但中國患者中，出現嚴重心臟受累和腎危象患者很少見，可能與種族有關。對36例加拿大的中國后裔SSc患者進行回顧性分析，并與300例歐洲后裔進行對比，發現中國的患者中沒有出現腎危象者，且病情相對較輕。29可編輯課件PPT外周血管病變肱踝指數是診斷下肢動脈疾病的一個有效的工具。中國EUSTAR資料顯示，SSc患者較健康人肱踝指數明顯降低，更可能出現外周血管病變。國外有關SSc患者下肢大血管病變發生率是否增加的研究結果是有爭議的。30可編輯課件PPT自身抗體在幾乎所有SSc患者血清中均可檢測到高度特異的自身抗體。盡管SSc相關自身抗體作為診斷標志物具有臨床應用價值，但其參與臨床表現的機制仍不清楚。31可編輯課件PPTSSc相關的自身抗體32可編輯課件PPTEUSTAR中國135例SSc患者的硬皮病

相關自身抗體

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SSc相關自身抗體與預后相關EUSTAR中國數據庫顯示，抗Scl-70抗體陽性組患者病程顯著縮短，提示該類患者病情發展較為迅速。與之相反，ACA陽性的患者病程更長，提示病情進展緩慢。34可編輯課件PPT2013年ACR-EULAR標準新的診斷標準敏感性0.91，特異性0.9235可編輯課件PPTSSc治療SSc發病機制復雜，目前尚未闡明。因此SSc一直缺乏有效的治療方法。SSc治療隨著早期診斷、早期干預的理念在不斷發展。但目前仍處于臨床證據的積累階段。36可編輯課件PPTSSc治療原則37可編輯課件PPT免疫調節治療2009年EUSTAR基于循證醫學證據提出了SSc的治療建議，免疫調節治療方面：(1)MTX推薦用于治療早期彌漫型SSc患者的皮膚損害。(2)CTX推薦用于治療SSc相關ILD。38可編輯課件PPTSSc-ILD：CTXRCT研究美國，13中心，158例SSc患者治療組口服CTX≤2mg/kg/d或安慰劑一年NEnglJMed，200639可編輯課件PPTCTX改善呼吸功能、呼吸困難分數和生活質量Theslopeoftheregressionissignificantintheplacebogroup(?2.01%ofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.006)butnotinthecyclophosphamidegroup(0.96percentofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.26);thedifferenceintheslopesbetweenthetwogroupswassignificant(P=0.009).40可編輯課件PPTCTX改善呼吸功能、呼吸困難分數和生活質量41可編輯課件PPTCTX治療不良事件42可編輯課件PPTSSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者CTX每月600mg/m2治療6月，此后AZA維持治療6月（2.5mg/kg/d）強的松20mg隔天ArthritisRheum,200643可編輯課件PPTCTX治療后肺功能變化44可編輯課件PPTSSc-ILD鑒于兩項高質量RCT研究-盡管有毒性，CTX用于SSc-ILD。（A級）45可編輯課件PPT血管病的治療46可編輯課件PPTSSc相關性雷諾現象：

二氫吡啶類鈣拮抗劑薈萃分析ArthritisRheum,201147可編輯課件PPTSSc相關性雷諾現象：

二氫吡啶類鈣拮抗劑薈萃分析納入8項臨床研究，7項為隨機對照雙盲1項為非盲法對照研究，均為交叉研究病例數10-52例均包含SSc患者，其中SSc7-27例治療時間1-16周ArthritisRheum,201148可編輯課件PPT二氫吡啶類鈣拮抗劑減輕雷諾現象：

meta-分析（硝苯地平、尼卡地平）49可編輯課件PPT硝苯地平減輕雷諾現象：

meta-分析（109例SSc）50可編輯課件PPTSSc相關性雷諾現象：伊洛前列素

meta-分析納入332例SSc患者五項評價靜脈伊洛前列腺素；一項為口服；一項為Cisaprost；伊洛前列腺素：靜脈每分鐘0.5-3ng/kg，持續三天；口服50-150mg，一天兩次；6周伊洛前列腺素能顯著降低缺血發作頻數，改善雷諾嚴重程度CochraneDatabaseSystRev.

2000

51可編輯課件PPTSSc相關性雷諾現象：伊洛前列素vs硝苯地平

隨機對照研究

23例患者，年齡51vs53歲病程17±4vs15±4yIIOPROST（0.5-2ng/kg/min*6-8周）vs硝苯地平（30mg/d，4周，60mg/d，4周）52可編輯課件PPTSSc相關性雷諾現象：伊洛前列素vs硝苯地平

隨機對照研究53可編輯課件PPTSSc相關雷諾薈萃分析提示：二氫吡啶類鈣離子拮抗劑硝苯地平和靜脈伊洛前列腺素可以降低SSc相關雷諾現象發作的頻數和嚴重性。(A級)54可編輯課件PPTSSc相關雷諾鑒于費用和可行性，專家建議：-鈣拮抗劑（主要是硝苯地平）是治療SSc首選的治療(一線用藥)；-若鈣拮抗劑治療失敗或嚴重者，尚推薦靜脈類前列腺素治療（主要是伊洛前列腺素）55可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變-指趾潰瘍EUSTAR：加拿大數據-684例出現指趾潰瘍-47.6%需住院治療-34.2%合并感染-26.3%指趾壞疽-9.5%導致截肢56可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變-指趾潰瘍鈣通道阻滯劑：

松弛血管平滑肌，解除動脈痙攣降低周圍血管阻力和增加血流量伊洛前列素：人工合成的穩定的前列腺素類似物

擴張血管和抑制血小板聚集抗氧化的作用內皮素-I拮抗劑：內源性的血管收縮劑和促細胞分裂劑

抑制血管收縮，抑制血管內皮細胞增生、平滑肌細胞肥大、肺血管壁肥厚57可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素RCT研究樣本量Wigley(1992):iloprostvsplacebo7vs4Wigle(1994,RCT):iloprostvsplaceboRademaker(1989):iloprostvsnifedipineScorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine64vs6712vs1123vs2358可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素vsplacebo手指皮膚損害：73例-35例接受伊洛前列腺素，38例接受安慰劑-方法：輸注0.5-2.0ng/kg/min，6h/d，5d，iloprost或placebo-評價：第9周時手指損傷減少50%人數，新發潰瘍等AnnInternMed,199459可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變：指趾潰瘍

伊洛前列腺素vsplacebo伊洛前列腺素placebo損傷減少50%

基本治療一致3-week6-week9-week

新發潰瘍

9-week手指損傷治愈9-week20.0%28.1%25.7%16/64(25%)15%5.4%15.2%18.4%22/67(32.8%)25%P>0.2060可編輯課件PPTSSc相關指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素vs硝苯地平皮膚損害（潰瘍、甲溝炎、裂紋）：伊洛前列腺素降低皮膚損害伊洛前列腺素治療前后比較：13.26+/-2.05vs9.26+/-1.32，p=0.002；硝苯地平治療前后比較：10.83+/-2.09vs12.17+/-3.02，p=n.s;伊洛前列腺素vs硝苯地平：p=0.016ScorzaR，200161可編輯課件PPTSSc相關血管病變治療

-指趾潰瘍治療伊洛前列腺素顯著改善指趾潰瘍（A級）伊洛前列腺素療效優于硝苯地平（A級）硝苯地平治療指趾潰瘍的療效不確定62可編輯課件PPTSSc相關手指潰瘍：

波生坦（RAPIDS-2,2011,188例SSc）手指潰瘍愈合的生存分析AnnRheumDis,201163可編輯課件PPTSSc相關血管病變-指趾潰瘍治療波生坦：活動性手指潰瘍治愈、完全/部分愈合時間，所有活動或不活動潰瘍愈合、愈合時間均未優于安慰劑潛在的肝損，致畸形波生坦和鈣離子拮抗劑尚未被證實有效治療SSc患者活動性手指潰瘍64可編輯課件PPTSSc相關血管病變-指趾潰瘍預防

波生坦(RAPIDS-1和2,均為SSc患者)AnnRheumDis,201165可編輯課件PPTSSc相關血管病變-指趾潰瘍預防

波生坦(RAPIDS-1和RAPIDS-2)波生坦治療4周（RAPIDS-1:210SSc）新發損害下降48%66可編輯課件PPTSSc相關血管病變-指趾潰瘍預防

鈣離子拮抗劑缺乏高質量研究：硝苯地平-兩項小樣本研究：Rademaker（1989，樣本量10例）；Scorza（2001，ClinExpRheumatol）46例，治療前10.83+/-2.09治療后12.17+/3.02,p=n.s;-30mg/d治療10例，6周，結果降低50%新發潰瘍，NNT3.3Thomas，BrJDermatol198767可編輯課件PPTSSc相關血管病變-指趾潰瘍預防兩項高質量RCT研究（RAPIDS-1和RAPIDS-2）證實波生坦可以預防彌漫性SSc手指潰瘍，尤其多發潰瘍者(A級)波生坦62.5mg每日二次，共4周，125mg每日二次，共12周在治療方面，當鈣拮抗劑和類前列腺素治療失敗的，可以應用波生坦治療。Seibold，ArthritisRheum2005;AnnRheumDi