妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepaticcholestasisofpregancy,ICP)，它以妊娠期出現搔癢及黃疸為特點，早產率及圍產兒死亡率高，其發病與雌激素有密切關系，現已廣泛地引起臨床的重視。概述早在1883年Ahlfeld首次報道一種發生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有復\o"查看圖片"

膽汁淤積癥發傾向的一種黃疸。直至1954年(Svanborg)及1955年（Thorling）進行了組織病理學。牛物化學及癥狀學的研究并作了較詳細的闡述后，有不少學者對ICP的流行病學及診斷學作了深入探討，1976年Reid明確提出ICp對母體雖無嚴重危害，但對圍產兒卻有不良影響，近年來不少專家正致力于ICP的早期診斷及處理方面的研究。關于ICP歷史上曾用過不少名稱，從對ICP的命名也反映了對它的認識過程。為開始是從同一個患者每次妊娠時發生黃疸而發現本病，命名為妊娠期復發性黃疸（recurrentjaundiceofpregnancy），后來又因其僅發生于妊娠期，且僅表現為良性過程，而又稱為特發性妊娠期黃疸（idopathiCjaundiceofpregnancy），60年代以后，根據ICP的病理特征而改稱為產科膽汁淤積癥（obstetric，cholestasis）。1960年Hammerli首次提出用ICP命名，70年代以后，絕大多數學者在文獻中普遍采用ICP為病名，以與其他膽汁淤積癥相區別。在我國，1964年胡宏遠等首次報道一例妊娠期復發性黃疽癥，以后又有陸續個案報道，致184年吳味辛對孟慶地區及1985年戴鐘某對上海地區的ICP作了較為詳細的報道后，國內報告者日多。ICP是一種重要的妊娠期并發癥，它以妊娠期出現瘙癢和黃疸為特點，早產率和圍產兒死亡率高，其發病與雌激素和遺傳有密切關系。ICP的臨床表現為妊娠中晚期出現瘙癢，或瘙癢與黃疸同時共存，分娩后迅速消失。ICP對妊娠預后的影響主要有：早產，胎兒窘迫，產后出血，產科并發癥等。發病機制近20年來很多學者致力于ICp的發病機制研究。目前其確切的發病機制尚未十分明確，但是根據大量的流計病學調查。臨床觀察及實驗事工作研究，可以認為其發病與雌激素及遺傳等同索女密切關系。（－）雌激素與ICP的關系1、流行病學證據在臨床上根據流行病學的觀點有很多表現提示雌激素水平過高可能是誘發icp的原因，現列舉如下：icP多發生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在雙胎中發生率較單胎中明顯增高，約5～6倍；應用含雌激素及孕激素的避孕藥物婦女中發生膽汁淤積的表現與ICP的癥狀十分相似；應用避孕藥的婦女妊娠時發生ICP再次妊娠時復發率較一般的更高；實驗室研究不少學會研究雌激素對動物膽汁分泌過程的影響，在對各種動物中發生膽汁淤積的研究，用雌激素后發生的變化則以鼠與人最為相似，因之選用鼠作為動物模型。膽汁分泌過程，包括肝細胞內膽鹽的生成，向肝細胞漿膜轉運、排入肝小管，還牽涉到肝竇狀隙膜向肝小管內運轉的過程；由于其過程復雜，20多年來，科研工作者已發表了大量文獻。根據Vore及Reyes的總結，對雌激素導致膽汁淤積可能通過以下途徑：膽樹的滲透性增加1969年Forker首先報告雌激素可導致膽汁流量和有機陰離子的排出減少，他提出除了轉運減少外并有逆向彌散增加，不少學者曾支持這種觀點；1987年Joeochb長時間用雌激素造成滲透性增加，但他認為這種變化可能是膽汁淤積的繼發變化。因此膽汁流量減少應該是細胞異常的結果。鈉、鉀一三磷酸腺苷酶活性下降膽鹽在經肝細胞傳運的過程中，首先是經肝竇間隙依靠鋼高于依賴性載體的轉運入肝細胞，然后在肝細胞內易位轉運，般輕度，有時僅角膜輕度參染。黃殖持續至分娩后數日內消退，個別可持續走產后1月以上；在將發生黃值的前后，患者尿色變深，糞便色變淺。其他癥狀發生嘔吐、乏力、胃納不佳等癥狀者極少。實驗室檢查SALT和SAST大多數ICP患者的SALT和SAST均有輕度升高，吳味辛報道的134例中測定SAIT的111例，異常者81例，平均為121U；戴鐘某報告的250僅中均作SALT檢查，升高者（＞4OU，賴氏法）216例（86，4%），平均在101.6U，其中超過200U者較少，Riszkowiski報告的43例中單純ICP29例，其SALT及SAST平均各為14lU及69U，ICP合并尿路感染者15例，SALT及SAST平均各為149U和73L。根據多數學者意見，SALT較SAST更為敏感。膽紅素在早期文獻中，ICP患者的血清膽紅素水平明顯升高，1966年Haemmerh報告29例血清膽紅素水平均有升高，總膽紅素最高者達137umol/L，直接膽紅素也達85．5umol/L；1968年Roszkowski報告的43例，血清總膽紅素平均為30．78unol/L，直接膽紅素為22．2umol/L。但在晚期對ICP的研究中，膽紅素升高者無如此之多，如吳味辛報告中作膽紅素測定者1門問，總膽紅素升高者66例，其中單純瘙癢者11例，兼有黃疸者55例，平均為37.45umol/L（18．47～218．88umol／L）；一分鐘膽紅素測定的89例中，升高者59例，其中單純瘙癢各8例，兼有黃疸者5l例，平均為16．93umol／L（4．62～52．33pnol/L）。戴鐘英報告的176例ICP－1．69mg％，最高者為50mg％，1分鐘膽紅素升高者28例問5．9％），平均為0．69mg％。堿性磷酸酶（AKP）ICP患者AKP值常升高，吳味辛報告的134例中曾測定AKP升高者98例，81例值升高，其中單純瘙癢者29例，兼有黃疽者52例。Friedl。ender（1967）報告103例中測定AKP者24例，升高者22例（92％）。但由于正常孕婦中AKP值升高者較多，其中部分為胎盤分泌的同功酶，因此該項測定在診斷ICP時并無明顯價值。膽汁酸\o"查看圖片"

妊娠期肝內膽汁淤積癥膽汁酸（bileacid）是膽汁中膽燒酸的總稱，人類的膽汁酸主要有兩種二膽酸（cholicacid）及鵝脫氧膽酸（henodexycholicacid，CDCA）；在結腸中，細菌可將膽酸轉變成脫氧膽酸（deoxycholicacid，DCA），并可將鵝脫氧膽酸轉變成石膽酸（lithocholieacid），脫氧膽酸和石膽酸都是次級膽酸。在肝細胞損傷或肝分泌功能減退時，膽酸排泄不暢，因之在周圍血清中積累。1966年Sjovall首次報道了妊娠癢患者的血清膽酸水平。70年代以來，因膽汁酸來研究ICP的文獻較多。Laatikainen（1977）及Heikkainen（98）報告在芬蘭的正常孕婦CA無明景變化，十均值為0．5～0．6umol／L；CDCA濃度則隨妊娠月份增加而逐漸上升，自妊娠16周的0．25umol/L．上升至妊娠4O周的0.7umol/LCA：CDA為I：1左右，DCA在妊娠期間無明顯變化（0．4～0．5umol／L）。故總膽汁酸濃度為1．7～3．4umol／L。ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30一32周后逐步升高，至妊娠40周時，各增加20倍及10倍，CA均值為9．64Pmol／L，CDCA為4.74umol/L，DCA為1．07umol/L，CA:CDCA=2：1。妊娠合并單純瘙癢而無肝功能損害者，CA均值有輕度升高，少數患者可高于正常值的上限。〔診斷及鑒別診斷〕對ICP的診斷，具體可按以下標準：①在妊娠期出現以皮膚瘙癢為主的主要癥狀；②肝功能異常，主要是血清轉氨酶的輕度升高，谷丙及谷草轉氨酶大約達100單應左右，超過200單位以上者較少；③可以伴有輕度黃疸，血清膽紅素約在1．1～5mg／dl；④患者～般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不佳、虛弱及其他疾病癥狀；⑤一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正常；6、膽酸水平升高。在鑒別診斷上，主要是妊娠合并病毒性肝炎。治療早期診斷Heikkinen（1983）對正常孕婦及ICP患者CA、CDCAC及DCA血清濃度的研究中發現于癥狀出現前即已進行觀察的8例ICP，其CA、CDCA及DCA在妊娠32周已超過正常值的上限，CA：CDCA的比值大干1，此8例當CA開始升高時僅4例有輕度瘙癢，SALT增高者4例，故CA值的升高，CA：CDCA＞1及SALT活性增加對早期診斷有一定的意義，但其實用價值不大，難以在臨床上推廣。早期診斷上要依靠對ICP的重視，例如每次產前檢杏時醫師要常規詢問是否有瘙癢；如有瘙癢，及時跟蹤作SGPT檢查，這對早期診斷有較大意義，各個醫院產婦中ICP的發生率差異較大，很可能和產前檢查是否重視ICP以及細致地詢問、檢查有關。胎兒監護由于ICP孕婦的胎兒常在產前突然死亡，1976年Garoff8例ICP患者分別用尿E3、HPL及AFP對胎兒監護，發現結果正常者并不能除外發生胎兒窘迫的可能，而結果異常者則需作進一步觀察，故其價值有限。目前對ICP胎兒的監護，一般認為胎心監護比較可靠，1981年Ammala\o"查看圖片"

妊娠期肝內膽汁淤積癥報告用胎兒監護儀觀察胎心率（FHR）的短程變異（shorttermvariabilit）以預測ICP患者的胎兒窘迫。在64例ICP中，發生胎兒窘迫合5例。而FHR短程變異陽性者9例，其中屬真陽性（發生胎兒窘迫）4例，其敏感度為80％，預測值為44％，故有一定意義。1982年Shaw對ICP患者亦以NST作每H監護，測胎兒肺成熟及時引產，18例胎兒均存活。1984年Laatikainen對117例ICP患者亦以NST進行監護，妊娠35周前每周一次，35～37周時住院每日作NST監護直至分娩為主，該117例中僅發生死胎1例，圍產兒死亡率僅為0．75％，回顧10年和20年前，其圍產兒死亡率各為6．4％和24％，所以圍產兒死亡率的降低與監護有關。近年來對用NST監護亦有不同意見，1994年，Rioseco的研究表明，ICP患者NST異常發生率與對照組相同，因此在產前是否應按每周一次、兩次甚至在妊娠35周以后每日常規作NST監護尚待保留態度，另外1994年Guerr。等對ICP患者中有黃疽者。無黃渲者及正常孕婦的血液流速進行研究，他們發現子宮動脈、臍動脈及胎兒腦動脈的血流指數在以上3組孕婦小并無小者。問題是ICP患者的胎兒在宮內的變化往往十分突然，他們仍主張積極地監護，包括NST及胎動計數，根據多年的經驗，瘙癢嚴重，特別是黃疸明顯的孕婦，其胎兒死亡率高，因此，對該類患者住院后，我們便及早給以每日地塞米松10mg，靜脈注射，連續3犬，以后每周重復，當已達37周時即主動干預，以剖宮產終止妊娠，對上次妊娠因ICP而胎兒成新生兒死亡者采取更為積極的手段，當妊娠達35周時即考慮終止妊娠。因此，ICP因產兒死亡率逐年下降，1％4年時為67．6%，1985～1986年及1987～1989年各為33．1%及17%，至1990年后已無因CP而發生圍產兒死亡者，1994年Rrite及Rioseco等都認為及時積極干預有助了改善圍產兒的預后。藥物1．&-腺式基一L一蛋氨酸8一腺論基一L一蛋氨酸（S－Adenosyi－L－Meothionine，SAM）已經實驗證明可使小鼠對雌激素導致的肝臟膽汁淤積和結石生成有改善作用。對人類，SAMe可通過甲基化對雌激素的代謝物起義活作用，它刺激膜的磷脂合成，通過使肝漿股磷脂成分的增加防止雌激素所引起的膽汁淤積。1984年Freeza用800mg／d靜脈注射使瘙癢減輕，SALT及膽紅素均明顯下降，血清膽汁酸如顯著減低，停藥后大約1天有復發，如用SAMe200mg／d靜脈注射效果不著。1988年Freez。等又報告在自愿者人體試驗中證實SAMe可以保護雌激素敏感者的肝臟，并使膽固醇指數正常化，因此SAMe是一種生理解毒劑。1990年則masia等以SAMe800mg/d靜脈注射，16日為一療程，除減輕侵癢、改善肝功能外，并可降低早產率，他認為這是治療ICP的安全有效的首選藥物，但1991年RibanItk用SAMe并未獲得理想效果，因此該藥的效果尚待進一步評估。2．烏素脫氧膽酸烏索脫氧膽酸（ursodeoxy－chohcacid，UDCA）又名熊脫氧膽酸，其作用機制尚不明確，可能是改變膽汁酸池的成分，替代肝細胞膜片對細胞毒性大的有流水性的內原性膽汁酸，并抑制腸道對硫水性膽酸的重吸收，降低血膽酸水平改善胎兒環境。1992年Palma對第一組5名ICP每日口服UDCAIg，共20日，第二組另3名每日服1g，20日后間斷14日后。再服20日，患者的瘙癢，血中總膽鹽及轉氨酶均有明顯好轉，后一組在治療期間，瘙癢癥狀及肝功能均有明顯改善，停藥后又有反復，但第二療程時又有改善，該藥對母、兒均無副反應，產后5個月隨訪時，嬰兒表現良好，因之療改可以肯定。3．地塞米松，地塞米松（dexamethazone）能通過胎盤抑制胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，減少雌激素上成以減輕膽汁淤積，地塞米松還能促進胎肺成熟，以避免導產而發生的新生地呼吸窘迫綜合征，1992年Hirvioja報告對10例28～32妊娠周的ICP，每日口服12mg地塞米松，共7大，在后3天減量致全停藥，結果所有病員瘙癢都減輕或消失、用藥后1天，血清雌三醇即明顯減少，用藥后4人，血清雌二醇。總膽汁酸均明顯降低，因此，可以用為治療ICP的藥物。4．消膽胺消膽胺（cbJestyramine）是一種強堿的離子交換樹脂，在腸腔內它與膽酸結合，形成～種人被吸收的復合體，因此防止膽酸重復進入肝-腸循環，而使血清腿酸水平降低。Heikkinen曾用消膽胺18g/d，治療ICP患者，7例中5例瘙癢癥狀減輕，血CDCAA水平有所下降，且CA水平變化小，停藥后癥狀又復發。5．苯巴比妥本巴比妥是一種酶誘導劑，它比位肝細馳微粒體增加葡萄糖醛酸結合的能力及肝臟消除膽紅素的功能，使膽紅素下降，同時，它還可以增加膽小管膽汁酸分泌的速度，并通過改變膽固醇-7a一水解酶的活性以影膽汁的生成，1982年Heikkinen用苯巴比妥100mg／d治療12名ICP患者，6例瘙癢有不同程度減輕，SGPT輕度下降，但血CA和CDCA水平改變不大，Heikkinen認為它可能是神經通過的鎮靜作用而減輕瘙癢癥狀。預后直至70年代中期甚至80年代初期，不少婦產科或肝臟病專著還認為ICP對母嬰無不良影響，但實際上早在1960年Haenlnoe由總結文獻中復發性黃疽就提到早產及早產嬰死亡問題，70年代中期以后，學者們普遍注意到ICP對胎兒領后有一定影響。Reid明確提出ICP的早產雙胎窒息是危及胎兒生命的重要因素，他所報告的56例ICP中，圍產兒死亡率高達11％。ICP對妊娠預后的影響主要在以下幾方面：（－）早產1966年Haemmerh報告的18例ICP患者，共有43次妊娠，23次以早產為結局，其中22次早產集中干8名患者。Fridelaender報告的103例ICP早產兒（＜2500g發生率為33%；，圍產兒死亡率高達19％。1976年Reid報告56例ICP，活產50例中早產18例，早產率36%；體重＜2500g者13例，圍產兒死亡率11％。我國吳味辛報告的134例中早產24例（18％），圍產兒死亡率為6%，1981年Heihinen報道30例子常妊娠的孕期為40．2周，45例ICP的孕期為38．2周，1984年Laatikainen報告的117例ICP平均孕期為33.5周；1987年戴鐘英等報告的250例ICP，平均孕期為38．7周，早產34例（13．60%），新生兒體重<2500g者21例（8．2O%）以上數字均說明ICP的早產發生率確有明顯增高。關于發生早產的原因，Laatikainen認為ICP孕婦婦的胎兒無能力將胎盤大量生產的16－a一羥基去氫表雄酮，轉變成情性較大的雌二醇，因此，大量的DHAS通過胎盤的其他途徑變成具有活性的雌2醇而導致早產。近來，動物實驗表明膽酸能增加小鼠的子宮肌收縮力，膽汁酸還可以促進前列腺素的釋放，以致誘發子宮收縮，發生早產。（二）胎兒窘迫Reid報告的56例中，6例死胎，圍產兒死亡率為11%。活產中5例因頭盆不稱作剖宮產，余45例中，羊水嚴重污染者12例（27%），胎心率＜100bpm者8例，其中妊娠瘙癢合并黃疸者的死胎和胎兒窘迫發生率遠較單純瘙癢者為高Garoff報告的84例ICP中，胎兒窘迫發生率為21%，羊水糞染者33%，胎兒心動異常者12%Aggar評分＜6者8％。吳味辛報告134例圍產兒死亡8例，其中死胎5例，均突然發生在臨產前死胎1例，胎兒窘迫需搶救者10例，1985年戴鐘英報告1984年其全年圍產兒死亡32例，圍產兒死亡率為15．67%，而74例ICP中有5例死于IC（67．6ryoo），其中4例為死胎或死產，均在臨產將開始前或臨產中死亡。根據以上資料可見ICP的胎兒窘迫發生率確較一般為高。1977年Laatikainen對86例ICP根據其血清膽酸水平的升高程度將其分為三組，發現膽酸水平E高，胎兒窘迫發生率亦愈高。1984年Laatikainen又報告117例ICP，再次證明血清膽酸水平愈高，胎兒窘迫率也愈高，因此動態地測定血清膽酸水平可以作為觀測ICP患者胎兒預后的一種有效方法。發生胎兒窘迫的原因至今未明確。Laatikainen（1975）研究ICP孕婦與胎兒血清膽酸水平的關系41例（1例雙胎）ICP中有胎兒窘迫表現者16例其對照組中臍血CA水平為0.94ug/ml，CDCA為0．88ug／ml，而ICP胎兒臍血CA為3．74ug／ml,CDCA為1．90ug／ml，與ICP孕婦血清CA及CDCA比較，ICP胎兒臍血的CA及CDCA雖低于ICP5婦，但問明顯地高于正常胎兒；ICP胎兒臍血CA高于3．74ug／ml的22例中，有胎兒窘迫12例，低于3．74ug／ml的20例中，僅4例有胎兒窘迫表現動物實驗也證明若予以口服或靜注射膽酸可導致且細胞損傷。因此，認為母體發生ICP，可使胎兒體內膽酸升高，對胎兒健康有不良影響，同時，胎兒固醇類物質代謝的改變亦可導致胎兒出現窘迫。1991年Sepulvea等報告用不同濃度的膽酸對游離的絨毛靜脈的作用作了研究，他們發現濃度與血管收縮有一定關系，高濃度時，血管收縮明顯，因此重度ICP（高膽酸血癥）可使血管痙攣阻力增加，血流量減少，氧交換下降而導致胎兒宮內窘迫。Reid則從ICP死嬰尸檢中發現其內臟嚴重缺氧，但胎兒并無宮內生長遲緩及胎盤血流灌注不足的表現，故缺氧可能因代謝障礙所致。但是近年來人們認為ICP患者的胎兒窘迫與絨毛間腔的減少有一定關系，1980年Costoya等通過光鏡及電鏡的觀察發現ICP患者的胎盤中合體細胞增多，絨毛基質稀疏水腫，合體滋養層增厚，細胞滋養層細胞數明顯增加。Costo