CDK4/6抑制劑治療HR陽性HER-2陰性乳腺癌臨床應用專家共識(2023版)·細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑為激素受體(HR)

陽性、人表皮生長因子受體2(HER-2)陰性乳腺癌患者的臨床治療模

式帶來變革性的突破。中國已上市的CDK4/6

抑制劑包括瑞波西利、哌柏西利、阿貝西利和達爾西利。·對于HR陽性HER-2陰性局部晚期和轉移性乳腺癌，

CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已經成為標準方案，能夠延長患者的生存。在早期乳腺癌輔助治療階段，也已有CDK4/6

抑制劑取得陽性結果并獲批適應證。前言·目

前

，CDK4/6

抑制劑廣泛進入中國臨床實踐，為進一步提高CDK4/6抑制劑在中國的規范化應用，國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會在2021版《CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識》基礎上，組織相關領域專家，對該共識進行更新，系統性介紹CDK4/6抑制劑的藥理學特征、在晚期及早期乳腺癌中的適應證、患者用藥監測以及不良事件管理等，以期推進臨床決策的精準性，達到延長患者生存時間和提高生活質量的最終目標。前言·乳腺癌已經成為全球女性最常見的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預后。約70%的乳腺癌患者為激素受體(hormonereceptor,HR)陽性和人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor

2,HER-2)陰性。·細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin

dependent

kinase,CDK4/6)抑制劑獲批

及應用改變了HR+/HER-2-

晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得突破性改善。·自2015—2021年，美國真實世界臨床實踐中接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療的患者比例已從20%增至53%,<60歲的乳腺癌患者使用比例達到80%以上。前言·隨著藥物的不斷研發與上市，在中國CDK4/6

抑制劑聯合內分泌治療臨床應用較之前也有明顯增加，為了加深臨床醫師對此類藥物的認知，國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會在2021版《CDK4/6

抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識》基礎上，基于臨床研究證據，結合我國目前CDK4/6抑制劑藥物的可及性，組織相關領域專家，對該共識進行更新，旨在對CDK4/6抑制劑藥物進行系統性概述，從而為臨床醫師更好地了解和應用CDK4/6抑制劑藥物提供建議和參考。前言·CDK

是細胞分裂的重要調節劑，

CDK4

和CDK6

控制著細胞從G?

期到S期的轉變，且活性主要受D

家族細胞周期蛋白調節。

CDK4/6

抑制劑會抑制腫瘤細胞的增殖，直接誘導腫瘤細胞凋亡。血液系統腫瘤對CDK6

的依賴性更強，而乳腺癌細胞對細胞周期蛋白D1-CDK4的依賴性更強。CDK4/6

抑制劑歷經三代變革，從廣泛抑制CDK激酶到不斷聚焦CDK4/6

選擇性，療效和不良反應進一步改善。·目前上市治療乳腺癌的4種CDK4/6

抑制劑，均抑制CDK4和CDK6激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖，同時可抑制上游雌激素受體信號通路的表達，與內分

泌治療之間存在協同增效的作用，達到延緩和逆轉內分泌耐藥。也有相關研究表明，

CDK4/6抑制劑同樣具有免疫調節以及誘導細胞衰老等作用，該作用機

制可能與總生存獲益相關。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效(一)CDK4/6

抑制劑在絕經后HR+/HER-2-

晚期乳腺癌中的療效·晚期乳腺癌的治療目標包括緩解癥狀、延長生存及提高生活質量。總生存時間(overallsurvival,OS)是抗腫瘤藥物臨床試驗首選終點指標，是指南推薦治療方案的重要考量標準。1.

晚期一線研究：·CDK4/6

抑制劑聯合芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor,AI)的臨床研究中(MONALEESA-2研究、PALOMA-2

研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2)均入組絕經后一線治療的HR+/HER-2-

晚期乳腺癌患者(表1)。盡管每個研究的無進展

生存時間(progression-freesurvival,PFS)略有差異，但與AI單藥相比，

CDK4/6抑制劑聯合方案均顯著降低疾病進展風險近50%,HR

為0.51~0.56。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效·截至目前，僅MONALEESA-2研究報告有統計學意義的長期OS獲益，其他研究的OS結果尚未達到或差異無統計學意義。基于OS的獲益，美國國立綜合癌癥網絡指南在晚期一線治療中將瑞波西

利列為I

級證據進行推薦。·以中國人群為主的LEE011A2206、PALOMA-4

及MONARCHplus研究充分驗證了CDK4/6

抑制劑在中國人群的有效性及安全性

。MONALEESA-3

研究探索了瑞波西利聯合氟維司群的療效，其中約50%為接受一線治療的患者，

一線亞組OS

達到67.6個月。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效研究

例數治療方案中位PFS(月)PFS

HR(95%CI)

OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-2

668來曲唑+瑞波西利25.30.56(0.46~0.70)

63.90.76(0.63~0.93)研究[9-10來曲唑16.01

51.4

1PALOMA-2研究[1-12]

666來曲唑+哌柏西利來曲唑27.614.50.563(0.461~0.687)

53.90.956(0.777~1.177)151.21MONARCH-3研究[13-14]493非甾體類AI+阿貝西利非甾體類Al29.014.80.518(0.415~0.648)67.10.754(0.584~0.974)54.5

1DAWNA-2研究[15]

456來曲唑或阿那曲唑+達爾西利

來曲唑或阿那曲唑30.618.20.51(0.38~0.69)

NR

NRLEE011A2206研究[16]

154來曲唑+瑞波西利來曲唑NE18.50.400(0.26~0.62)1NR

NRPALOMA-4研究

340來曲唑+哌柏西利21.50.68(0.53~0.87)

NR

NR(亞洲人群)[1]來曲唑13.9MONARCH

plus研究463隊列A:非甾體類AI+阿貝西利；隊列A:28.3;14.7隊列A:0.476(0.348~0.649)NR

NR(亞洲人群)[18]非甾體類AI隊列B:氟維司群+阿貝西利；

氟維司群隊列B:11.4;5.61隊列B:0.480(0.322~0.715)MONALEESA-3研究

366瑞波西利+氟維司群33.60.55(0.42~0.72)

67.6

0.67(0.50~0.90)一線人群[19]氟維司群19.251.8

1CDK4/6

抑制劑作用機制及療效注：CDK4/6:

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:

激素受體；

HER-2:

人表皮生長因子受體2;PFS:無進展生存時間；OS:總生存時間；AI:芳香化酶抑制劑；NE:

未達到；

NR:

未報告表1

CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物一線治療HR+/HER-2-期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機對照研究2.

晚期二線研究：·MONALEESA-3、PALOMA-3、MONARCH-2和DAWNA-1研究是關于CDK4/6抑制劑聯合氟維司群用于既往內分泌治療失敗人群的重要Ⅲ期研究(表2)。PALOMA-3和MONARCH-2入組的患者大部分為接受二線及后線治療的患者。·

與CDK4/6

抑制劑聯合AI研究結果類似，盡管入組人群不同，但CDK4/6抑制劑聯合氟維司群減少疾病進展的風險類似，疾病進展風險下降40%~50%,HR為0.42~0.59;死亡風險下降20%~30%,HR

為0.73~0.76。·MONALEESA-3

和MONARCH-2

研究意向治療人群(intention-to-treatpopulation,ITT)達到顯著的OS獲益，死亡風險下降23%~27%;PALOMA-3研究的OS

差異未達到統計學意義。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效研究例數治療方案中位PFS(月)PFS

HR(95%CI)OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-3研究[1920726氟維司群+瑞波西利

氟維司群20.612.80.59(0.49~0.71)153.741.50.73(0.588~0.897)

1PALOMA-3研究[21]521氟維司群+哌柏西利

氟維司群11.24.60.497(0.398~0.620)

134.928.00.81(0.64~1.03)1MONARCH-2研究[22]669氟維司群+阿貝西利

氟維司群16.99.30.539(0.449~0.647)

146.737.30.757(0.606~0.945)1DAWNA-1研究[23]361氟維司群+達爾西利

氟維司群15.77.20.42(0.31~0.58)1NRNRNRCDK4/6

抑制劑作用機制及療效注：CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:

人表皮生長因子受體2;PFS:無進展生存時間；

OS:

總生存時間；

NR:未報告表

2

CD

K4/6抑制劑聯合氟維司群治療HR+/HER-

2-

晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機對照研究(二)CDK4/6

抑制劑在絕經前HR+/HER-2-

晚期乳腺癌中的療效·雖然我國人口正處于老齡化的進程中，但乳腺癌的發病正呈現年輕化趨勢。我國乳腺癌患者，確診時2/3處于絕經前或圍絕經期。·10年(1999—2008年)多中心回顧性臨床流行病學研究顯示，中國整體乳腺癌中絕經前比例高達62.9%。中國國家癌癥中心(2004—2015年)數據顯示，

HR+/HER-2

-晚期乳腺癌中絕經前患者占53%。與絕經后患者相比，絕經前乳腺癌患者HR陽性比例更高。·另一方面，絕經前乳腺癌患者也具有特殊的疾病特征，腫瘤異質性以及惡性程度更高，侵襲性更強，可能導致更差的預后。絕經前人群應在設計臨床研究時單獨考慮這部分患者特殊的

臨床需求，臨床亟需兼顧療效與生活質量的優效方案，需要循證醫學最為充足的藥物延長患者生存，提高生活質量。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效·CDK4/6

抑制劑對于晚期絕經前人群的探索如表3所示。

MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制劑中唯一完全針對絕經前HR+/HER-2

-

晚期乳腺癌患者做出探索的大型Ⅲ期臨床研究，顯著延長中位OS

至58.7個月，并可顯著改善患者生活質量，歐洲腫瘤內科學會(European

Societyfor

Medical

Oncology,ESMO)臨床獲益幅度量表(magnitude

ofclinicalbenefitscale,MCBS)評分達到滿分5分。·其他CDK4/6

抑制劑的Ⅲ期臨床研究僅納入部分絕經前患者，絕經前亞組的PFS獲益如表3所示，無疾病進展風險下降49%~53%,HR為0.47~0.51。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效·以中國人群為主的LEEO11A2206

橋接研究納入絕經前隊列，結果顯示，瑞波西利聯合非甾體類芳香化酶抑制劑改善中國絕經前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的生存，中位PFS為27.6個

月，為中國絕經前HR+/HER-2

-晚期乳腺癌患者一線治療提供了臨床獲益證據。·另有一項Ⅱ期RIGHTChoice研究納入既往未接受過晚期系統治療，具有侵襲性疾病特征(如癥狀性內臟轉移、快速疾病進展或內臟危象、明顯的癥狀性非內臟疾病)的絕經前/圍絕經期患者，結果顯示，瑞波西利聯合內分泌治療與化療相比，PFS獲益約1年，差異有統計學意義(中位PFS分別為24.0和12.3個月；HR=0.54,95%CI:0.36~0.79,P=0.0007),提示瑞波西利聯合內分泌治療或可作為該類患者的治療選擇。·

其他CDK4/6抑制劑(阿貝西利、達爾西利、哌柏西利)均在臨床研究中納入部分絕經前/圍絕

經期乳腺癌患者，如表3所示。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效研究絕經前或圍絕經期患者例數(占ITT人群比例)治療方案中位PFS

(月)PFS

HR(95%Cl)OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-7672(100%)瑞波西利+他莫昔芬/阿那曲唑/來曲唑+23.80.55(0.44~0.69)58.70.763(0.608~0.956)研究[30-31戈舍瑞林他莫昔芬/阿那曲唑/來曲唑+戈舍瑞林

13.0148.01MONARCH

2114(17%)阿貝西利+氟維司群+GnRH激動劑

28.60.477(0.30~0.76)NR

NR研究[22氟維司群+GnRH激動劑

10.26PALOMA-3108(21%)哌柏西利+氟維司群+戈舍瑞林

11.20.50(0.40~0.62)NR

NR研究[21]氟維司群+戈舍瑞林

4.61DAWNA-J[23]160(44%)氟維司群+達爾西利

NR0.68(0.41~1.14)NR

NR氟維司群DAWNA-2研究[Is]120(39.6%)達爾西利+來曲唑/阿那曲唑+戈舍瑞林30.60.51(0.38~0.69)NR

NR來曲唑/阿那曲唑+戈舍瑞林18.21RIGHTChoice672(100%)瑞波西利+來曲唑/AI+戈舍瑞林24.00.54(0.36~0.79)NR

NR研究(Ⅱ期)[32醫師選擇的聯合化療方案

12.31A2206研究絕經前隊列瑞波西利+NSAI+戈舍瑞林27.60.672(0.448~1.009)NR

NR(中國人群)[16]156(100%)安慰劑+NSAI+戈舍瑞林

14.71CDK4/6

抑制劑作用機制及療效注

：CDK4/6:

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2;人表皮生長因子受體2;ITT:

意向治療人群；

Al:

芳香化酶抑制劑；NSAI:非甾體芳香化酶抑制劑；

PFS:無進展生存時間；

OS:

總生存時間；

NR:

未報告表

3

CD

K4/6抑制劑聯合內分泌治療絕經前HR+/HER

-

2

-

晚期乳腺癌的臨床隨機對照研究及部分亞組數據CDK4/6抑制劑作用機制及療效(三)CDK4/6

抑制劑在HR+/HER-2

-

晚期乳腺癌進展后的再使用·

隨著CDK4/6

抑制劑藥物的陸續上市和可及性提高，進展后再使用的跨線治療成為研究熱點。Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，對于在晚期階段經哌柏西利或其他

CDK4/6

抑制劑治療后進展的患者，繼續使用瑞波西利聯合內分泌治療相比內

分泌單藥可以改善患者的PFS(分別為5.29和2.76個月，

HR=0.57,P=0.006)。·另外一項Ⅱ期PACE

研究顯示，在既往CDK4/6

抑制劑聯合AI進展后使用哌柏西利聯合氟維司群與氟維司群單用相比，未改善PFS(分別為4.6和4.8個月，

HR=1.11,雙側P=0.62)

及OS(分別為24.6和27.5個月，

HR=1.02),但其中90%患者既往使用的CDK4/6

抑制劑為哌柏西利，因此最佳的跨線模式仍待探索。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效(四)CDK4/6

抑制劑在HR+/HER-2

-早期乳腺癌中的療效·PENELOPE-B

研究、PALLAS

研究、monarchE

研究以及NATALEE

研究均對比CDK4/6

抑制劑聯合內分泌治療與單純內分泌治療用于HR+/HER-2

-

早期乳腺

癌輔助治療的有效性(表4)。目前monarchE

和NATALEE研究取得陽性結果，而

PENELOPE-B及PALLAS

研究結果均未顯示統計學差異。·monarchE

研究納入淋巴結陽性的HR+/HER-2-

早期高危乳腺癌患者，與內分泌治療相比，2年阿貝西利(150mg,

每天2次)聯合內分泌輔助治療取得無浸

潤性腫瘤復發生存(invasivetumordisease-freesurvival,IDFS)率顯著獲益，

在中位隨訪42個月時，4年IDFS

率研究組和對照組分別為85.8%和79.4%,組

間差異6.4%;復發風險降低33.6%(HR=0.664,P<0.001)。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效·Ki-67

仍然具有預后意義，但無論Ki-67指數如何，阿貝西利的治療獲益都是相似的。基于monarchE研究的4年數據，國家藥品監督管理局已批準阿貝西利聯合內分泌治療擴大適應證，適用于HR+HER-2-

淋巴結陽性、高復發風險(≥4枚陽性淋巴結，或1~3枚陽性淋巴結合并至少以下1項：腫瘤大小≥5cm、

組織學分級3級或Ki-67≥20%)的早期乳腺癌成年患者的輔助治療。·這一擴大的輔助治療適應證取消了患者的Ki-67評分要求。無論Ki-67評分如何，符合阿貝西利治療條件的高風險患者可以僅根據淋巴結狀態、腫瘤大小和腫瘤分級來確定。目前，阿貝

西利是唯一獲批用于輔助治療的CDK4/6抑制劑。·NATALEE

研究納入了具有復發風險的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者，與對照組內分泌單藥相比，研

究組采用3年瑞波西利聯合內分泌治療，顯著提升iDFS,中位隨訪27.7個月，研究組和對照組3年iDFS率為90.4%和87.1%,降低復發風險25%(HR=0.748,95%CI:0.618~0.906,P=0.0014)。CDK4/6

抑制劑作用機制及療效研究患者類型例數

治療方案iDFS率

(%)iDFS

HR(95%CI)monarchE研究[39]≥4枚陽性腋窩淋巴結或1~3枚陽性腋窩淋巴結且至少符合以下情況之一：組織學分級3級，腫瘤大小≥5cm或Ki-67≥20%5637阿貝西利(2年)+5年內分泌輔助治療85.8;79.4°安慰劑(2年)+5年內分泌輔助治療0.664(0.578~0.762)NATALEE研究[%Ⅱ期包括：IB期；IA期N1;IA期NO+G3;ⅡA期NO+G2+Ki-67≥20%或基因檢測高危Ⅲ期5101

瑞波西利(3年)+5年內分泌輔助治療90.4;87.1b安慰劑(3年)+5年內分泌輔助治療0.748(0.618~0.906)Penelope-B研究[7新輔助治療后未達pCRCPS-EG得分≥3或2分且淋巴結

陽性(ypN+)1250哌柏西利(1年)+5年內分泌輔助治療

73;72.4安慰劑(1年)+5年內分泌輔助治療0.93(0.74~1.17)PALLAS研究[38]Ⅱ~Ⅲ期5600哌柏西利(2年)+5年內分泌輔助治療84.2;84.5“

安慰劑(2年)+5年內分泌輔助治療0.96(0.81~1.14)CDK4/6

抑制劑作用機制及療效注：CDK4/6:

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:

人表皮生長因子受體2;pCR:病理完全緩解；

CPS-EG:臨床和病理分

期-雌激素受體狀態和腫瘤分級；iDFS:無浸潤性腫瘤復發生存；“4年iDFS率；3年iDFS

率表

4

CD

K4/6抑制劑聯合內分泌治療HR+/HER-

2-

早期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機對照研究(一)適用人群1.

適應證·CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療可用于絕經后HR+/HER-2-局部晚期和(或)轉移性乳腺癌患者。目前CDK4/6

抑制劑在中國獲批的適應證，按照患者類型和疾病階段分為晚期絕經前HR+/HER-2-

乳腺癌患者一線治療、晚期絕經后HR+/HER-2-

乳腺癌患者一線/二線治療以及早期高危HR+/HER-2-乳腺癌患者的輔助治療。具體適應證見表5。臨床應用指導藥物名稱適應證哌柏西利阿貝西利適用于HR+、HER-2-的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療早期乳腺癌：聯合內分泌治療(他莫昔芬或芳香化酶抑制劑)用于HR+、HER-2-、淋巴結陽性，高復發風險的早期乳腺癌成人患者的輔助治療局部晚期或轉移性乳腺癌：適用于HR+、HER-2-的局部晚期或轉移性乳腺癌：(1)與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療；(2)與氟維司群聯合用于既往曾接受內分泌治療后出現疾病進展的患者達爾西利聯合氟維司群，適用于既往接受內分泌治療后出現疾病進展的HR+、HER-2-的復發或轉移性乳腺癌患者；聯合芳香化酶抑制劑作為初始治療，適用于HR+、HER-2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者瑞波西利適用于HR+、HER-2-局部晚期或轉移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯合用藥作為女性患者的初始內分泌治療；使用內分泌療

法治療絕經前或圍絕經期女性患者時應聯用黃體生成素釋放激素激動劑臨床應用指導注：CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:人表皮生長因子受體2表

5

CD

K4/6抑制劑藥物在中國獲批的適應證2.

特殊人群(1)內臟危象·內臟危象是通過癥狀和體征、實驗室檢查和疾病快速進展評估的器官功能障礙。基于既往的臨床實踐，化療仍然是具有侵襲性疾病特征的晚期乳腺癌的標準治療方法。·隨著RIGHTChoice研究數據的公布，提示對于侵襲性較強包括內臟危象的絕經前患者(伴有癥狀性內臟轉移、疾病快速進展或即將發生內臟損害、伴有明顯

的癥狀性非內臟轉移),CDK4/6抑制劑瑞波西利聯合內分泌治療是具有臨床獲益的治療選擇。臨床應用指導(2)老年人群：用于老年人群時，哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利均無需調整劑量，達爾西利數據應用有限，建議在醫師指導下使用(3)腎功能損傷患者：各CDK4/6

抑制劑在腎功能損傷人群應用原則如下。①哌柏西利：輕度、中度或重度腎損傷患者(肌酐清除率≥15ml/min)

無需調整哌柏西利的劑量。需要血液透析患者的數據不充分，無法對該人群提供任何劑量調整建議。臨床應用指導②阿貝西利：輕度或中度腎功能損傷患者使用阿貝西利無需整劑量。尚無在重度腎功能損傷、終末期腎臟疾病或接受透析的患者中阿貝西利的用藥

數據。重度腎功能損傷患者應慎用阿貝西利，并密切監測不良反應體征。③瑞波西利：輕度或中度腎損害患者無需調整劑量。對于重度腎損害患者，推薦的起始劑量為本品200mg。

尚未在重度腎損害乳腺癌患者中研究本品。④達爾西利：鑒于中度或重度腎功能不全患者使用達爾西利的安全性和優效性尚不明確，不建議中度或重度腎功能不全患者使用達爾西利。臨床應用指導(4)肝功能損傷患者：各CDK4/6

抑制劑在肝功能損傷人群應用原則如下。①哌柏西利：輕度或中度肝損傷患者(Child-PughA級和B級)無需調整哌柏西利的劑量。重度肝損傷(Child-Pugh

C級)患者的推薦劑量為75mg,每天1次，采用3/1給藥方案。②阿貝西利：輕度(Child-Pugh

A級)或中度(Child-PughB級)肝功能損傷患者使用阿貝西利無

需整劑量。在重度(Child-Pugh

C級)肝功能損傷患者中，建議降低給藥頻率至每日1次。③瑞波西利：輕度肝損害(Child-Pugh

A級)患者無需調整劑量。本品在中度(Child-PughB類)和重度肝損害(Child-Pugh

C級)患者中的暴露量可能增加(低于2倍),本品推薦起始劑量為400

mg每日1次。④達爾西利：鑒于中度或重度肝功能不全患者使用達爾西利的安全性和優效性尚不明確，不建

議中度或重度肝功能不全患者使用達爾西利。臨床應用指導3.CDK4/6

抑制劑耐藥進展·臨床研究顯示，

HR+/HER-2-

晚期乳腺癌患者對聯合治療方案原發性耐藥的比例約21%~40%。然而，對CDK4/6

抑制劑的原發性耐藥的預測性生物標志

物和機制亟待進一步探索。·Rb

功能喪失、細胞周期蛋白E-CDK2軸的過度活躍、CDK6

表達上調、TK1的激活、S6K1擴增等PI3K/AKT/mTOR

通路激活以及ESR1

突變可能是導致CDK4/6

抑制劑耐藥的潛在原因。·

目前CDK4/6

抑制劑耐藥相關生物標志物的確證性研究較少，未來仍需更多的基礎及臨床轉化研究探索明確CDK4/6

抑制劑的耐藥及獲益人群。臨床應用指導藥品名稱商品名劑型血藥濃度達峰時間

(h)半衰期

(h)用法少和起始劑量劑量調整服用方法代謝瑞波西利凱麗隆片劑1~432整片吞服，600mg/次，

1次/d,服用3周后停1周根據個人安全性和耐

受性調整，可中斷和隨食物或空腹口服肝CY

P3A4哌柏西利愛博新膠囊4~1229±5整粒吞服“,125mg/次，

1次/d,服用3周后停1周(或)減少劑量同上應與食物同服，最好

隨餐服藥以確保哌

柏西利暴露量一致肝CYP3A4阿貝西利唯擇片劑818.3整片吞服，150mg/次，2次/d連續使用(聯用內分泌治療)同上隨食物或空腹口服肝CYP3A4達爾西利艾瑞康片劑3.5~451.4整片吞服”,150mg/次，

1次/d,服用3周后停1周同上服用前、后1h禁食肝CY

P3A4注：CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;“男性或絕經前和圍絕經期女性接受聯合方案時，必須進行睪丸或卵巢去勢或使用促黃體生成激素釋放激素類似物達到絕經后狀態；聯合內分泌治療推薦用藥為芳香化酶抑制劑、氟維司群；“整粒(片)吞服，吞服前不得咀嚼、壓碎和掰開；如果出現包裝破損、藥物裂紋或其他不完整的情況，則不得服用；如果患者嘔吐，當天不得補服；如果漏服也不允許第2天加倍服藥，應照常進行下

次服藥；“避免合并使用強效CYP3A抑制劑或誘導劑，與中效抑制劑或誘導劑聯用時建議嚴密監測可能增加的相關不良反應，CYP3A抑制劑和誘

導劑詳見藥物相互作用(二)藥物介紹表

6

CD

K4/6抑制劑藥物名稱及藥代動力學和用法用量臨床應用指導(三)藥物相互作用·CDK4/6

抑制劑主要被肝藥酶CYP3A

代謝，

CYP3A

抑制劑、誘導劑和敏感底物可能與CDK4/6

抑制劑存在著相互作用。·CYP3A

抑制劑會降低CDK4/6

抑制劑的代謝，使藥物濃度增加，導致不良反應增加，

CDK4/6抑制劑應避免和強效CYP3A抑制劑聯用，如不能避免同時使用，應降低CDK4/6

抑制劑的使用劑量或暫停使用。·CYP3A

誘導劑會加快CDK4/6抑制劑的代謝，可能會影響CDK4/6抑制劑的療效，因此，CDK4/6抑制劑應避免和強效CYP3A誘導劑聯用。臨床應用指導·

因CDK4/6

抑制劑會增加CYP3A敏感底物的暴露量，

CDK4/6抑制劑與治療指數較窄的底物聯合使用，可能會導致敏感底物的毒性

增加，所以聯用時可能需要降低CYP3A敏感底物的劑量。·葡萄柚汁的成分喃香豆素主要被細胞色素酶P450

系統中CYP3A4代謝，同時也能抑制CYP3A4的活性，從而抑制藥物的氧化代謝。

因此在服用CDK4/6抑制劑時應該避免同時服用葡萄柚及葡萄柚

汁等產品。聯合用藥的類型和CDK4/6

抑制劑使用的注意事項詳見表7。臨床應用指導聯合用藥的類型藥品名稱CDK4/6抑制劑使用注意事項CYP3A強效抑制劑“包括但不限于克拉霉素、茚地那韋、伊曲康會增加藥物不良反應，避免聯合使用。如不能避免同時使用，應降低唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、

奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑CDK4/6抑制劑的使用劑量或暫停使用，哌柏西利降至75mg/次，瑞波西利降至400mg/次，阿貝西利降至100mg/次或50mg/次，暫停達爾西利。停止使用強效抑制劑時(3~5個半衰期后),應將CDK4/6抑制劑增加至使用強效CYP3A抑制劑前的劑量CYP3A中度或輕度抑

制劑包括但不限于齊拉西酮、氯洛他唑、替格瑞與哌柏西利、瑞波西利或阿貝西利聯用無需調整劑量，建議增加不良洛、阿瑞匹坦、奈妥匹坦、昂丹司瓊、多潘立酮

反應監測頻率；尚未開展達爾西利與CYP3A4中等抑制劑的體內相互作用研究，如合并使用，可能會降低達爾西利的暴露量，應密切監

測不良反應CYP3A強效誘導劑包括但不限于卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、

避免聯合使用利福平和圣約翰草(貫葉連翹)CYP3A中效誘導劑包括但不限于依法韋侖、波生坦、莫達非尼可以與哌柏西利或瑞波西利聯用，尚未開展達爾西利與CYP3A4中等誘導劑的體內相互作用研究，如合并使用，可能會降低達爾西利的

暴露量治療窗狹窄的CYP3A

敏感的底物包括但不限于米達唑侖、阿芬太尼、環孢素、

雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司CDK4/6抑制劑會增加敏感CYP3A底物的暴露量，聯用時治療指數較窄的敏感底物要減量臨床應用指導注：CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6;“CYP3A強效抑制劑還包括葡萄柚或葡萄柚汁表

7

CD

K4/6抑制劑和其他藥物聯合使用的注意事項(四)用藥期間常規臨床監測指標和時間·根據美國食品藥品監督管理局(Food

andDrug

Administration,FDA)及國家藥品監督管理局藥品說明書，CDK4/6

抑制劑的臨床監

測指標、頻率和相關管理建議見表8。·CDK4/6

抑制劑均需監測血常規，尤其是在前2個治療周期，多重化療后的患者或者老年患

者建議每周監測血常規。阿貝西利和瑞波西

利還需要監測肝功能，瑞波西利需要監測心

電圖和血清電解質。藥物

血常規監滑血電解質監測肝功能監測度瀉苷理建議心電圖監測靜脈直檢栓室

疾病管理建議開開管理建議端波(1)治療開始韻需查血常西利規：(2)前2個周期每2周(1)前6個周期每次治療開始時(1)治療前監測；無(

2

)

前

2

個

周

期(1)開始治療前評估心電圖，僅在Q

Te值<450

m的患者中開始治療；

(2)第1個周期第14天和第2個周期油療開始時，以及有臨床指征時重復進行監測無

無無

無監測

患

者

是(1

)

治

療

前否具有靜脈監測：(2)治血

栓

形

成

和

療

第1

個

月

肺栓塞的癥

每2周監測：狀和體征，必(3)后續2個要時進行適周期每個月

當的治療

1次無

無1次：(3)后續4個周期每次治療開始前監測；(4)有臨床指征時增加監周順次和有臨床指征時每2周1次；(3)進行監測；(2)包后續4個周期治括押、鈣，磷和膜療開始時以及有

臨床指征葉增加

監測鎮次吸柏(1)治療開始前均需查血

無西利常規；(2)前2個用期每2周1次，有臨床指征時增加險測頻次；(3)對于前6個油療周期內發生最高嚴重程度為1或2級中性粒維胞減少的患者，其后續每3個月監測1次：(4)有臨床指任時增加監測頻次(1)治療前監測；建議患者在首次不需要(2)前2個周期

出現稀便時開始每2周1次：(3)

抗覆瀉治療，增后續2個周期每

加口服神液，井通知醫師進行進一步指學和適當隨訪建議患者在首次不需要電理桃師葉開驗抗腹海治療，增加口服補液，并1次，直至腹瀉療開始時以及有通知醫師進行進緩解

臨床指征時增加一步指導和適當監測頻次

隨訪臨床應用指導專家建議，如果

出現≥2級的腹瀉

需

監

測電

解

質，至少每周期1達爾油療開始前、每個周期開專家建議，如果(1)治療前監測：個月1次以及出

現臨床指征時次，直至腹瀉緩

解限是

(1的療開地數需查電壹西利規；(2)前2個周期每2周1次；(3)后續2個周期每次油療開始前監測；(4)后出現》2級的厘

(2)前2個周期渾需監測電解

每2周1次；(3)

質，至少每周期一后續4個周期治西利始時，前2個治療周期的第15天以及出現臨床指征時監測全血維胞計數注：CDK4/6;細胞周期蛋白依檢性激商4/6;·多重化療后的患者或老年患者建議每周監測血常規無無

不需要表8使用CDK4/6抑制劑患者的臨床監測指標頻率和管理建議續在出現臨床指征時進行

監測(五)生活質量管理·確診為乳腺癌會對患者造成重大的身體、精神和經濟壓力，可感知的不良反應如腹瀉等也可能對生活質量產生一定影響。晚期患者注重療效的同時，同樣需

要關注其治療相關不良反應和生活質量。根據WHO的定義，生活質量被定義為個人對生活的感知和滿意度，以及對其功能健康水平的總體評價。·對于絕經前/年輕乳腺癌患者，情緒和身體健康與生存期呈正相關，但疾病的發生也對于這些患者的生活質量造成較大影響，特別是在身體疼痛、社會功能

及心理健康這三方面。面對這部分患者特殊的臨床需求，臨床亟需兼顧療效與

生活質量的優效方案。臨床應用指導·CDK4/6

抑制劑關鍵Ⅲ期臨床研究中生活質量數據見表9。MONALEESA-7研究及PALOMA-3研究顯示，瑞波西利和哌柏西利可改善HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的整體生活質量。且MONALEESA-7研究證實瑞波西利是目前唯一報告可改善一線患者的生活質量且維持工作效率的CDK4/6

抑制劑。·ESMO-MCBS

使用合理的、結構化的一致的方法得出預期的有臨床意義獲益幅度的相對排序

，瑞波西利MONALEESA-7研究ESMO-MCBS評分為滿分，反映出療效和生活質量的雙重獲益。表9CDK4/6抑制劑關鍵Ⅲ期研究的生活質量數據臨床應用指導研究名稱藥物總體生活質量身體功能情感狀態社交功能疼痛癥狀腹瀉癥狀維持工作效率MONALEESA-7研究[47]瑞波西利改善改善改善維持改善未報告改善PALOMA-3研究[48]哌柏西利改善維持改善維持改善維持未報告MONALEESA-2研究(49)瑞波西利維持維持維持維持改善維持未報告MONALEESA-3研究[50]瑞波西利維持維持維持維持維持維持未報告MONARCH2研究[51]阿貝西利維持改善改善改善改善惡化未報告MONARCH

3研究[52]阿貝西利維持維持維持維持維持惡化未報告PALOMA-2研究[53]哌柏西利維持維持維持維持改善未報告未報告注：CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(六)不良反應管理·CDK4/6

抑制劑相關研究證實，其治療療效優異，不良反應與患者預期相當或優于預期，可以耐受。研究數據顯示，哌柏西利、瑞波西利和達爾西利治療最常見的不良反應為中性粒細胞減少，阿貝西利最常見不良

反應為腹瀉。服用CDK4/6

抑制劑都可能出現3~4級的肝轉氨酶升高。·阿貝西利有2%～6%的患者出現靜脈血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE),

其中3~4級發生率在1%~3%之間。達爾西利、哌柏西利及瑞波西利治療的患者中出現QT

間期延長，其中出現≥3

級QT間期延長的比例為0~4%。臨床實踐中不良反應相關管理見表10。臨床應用指導表10使用CDK4/6抑制劑乳腺癌患者的臨床監測指標頻率和管理建議不良反應

CDK4/6抑制劑的劑量調整

CTCAE

50分級標準

干預管理措施中性粒細胞(1)用藥前檢查血常規，頻率為2周1次，若出1級；<正常值下限-150/mm3或<正常標準支持治療；CDK4/6抑制劑出現

發熱性中性粒細胞減少比例<2%,所

以臨床研究設計不允許將G-CSF作為一級預防；如果出現4級中性粒細

腦減少，可考慮使用G-CSF治療脫瀉與脫水和感染相關，腹瀉在治療第1個月發生率最高。癥狀最初出現時即需積極進行抗腹瀉冶療(如洛

哌丁胺),提高口服液體攝入量避免與已知具有延長QT間期潛在風險的藥物聯用，尤其是抗心律失常

藥物和其他已知可延長QT問期的藥物告知患者應立即報告血栓的任何體征或癥狀，如四肢疼痛或腫賬、呼吸

短促、胸痛、呼吸急促和心動過速減少腹瀉現≤2級中性粒組胞減少，或第1次出現3級中性粒細胞減少，無需調整劑量；出現3級中性粒細胞減少伴發熱或4級中性粒細胞減少，立制停藥，恢復至≤2級中性粒細胞減少之后降低1個劑量水平繼續治療；(2)若下1個周期用藥前仍為3級中性粒細胞減少，推遲1周給

藥；(3)若3級中性粒細胞減少再次出現，建議CDK4/6抑制劑減量，不建議常規使用G-CSF治療(1)1或2級腹瀉：無需調整劑量(若腹瀉超過24h,則中斷治療直至腹瀉緩解);若≥2級腹瀉再次出現，中斷治療直至恢復至≤1級腹瀉。降低1個劑量水平再繼續治療：(2)3或4級腹瀉或需要住院；中斷治療直至恢復至≤1級瘦瀉，降低1個劑量水平再繼續泊療值下限-L5×10°/L;2級：<1500-100Vmm2或<(15-10)×10/L;3級：<100-50/mm2或<(1,0-0.5)×10/L?4級；<500/mm3或<0.5×10/L(較基線)1級；<4次/d,造癭口排出物輕

度增加；2級；4-6次/d;造癭口排出物中

度增加；借助于工具的日常生活活動受限；3級：>6次/d;需要住院治療；與基線相比，造縷口排出物重度增加；自理性日

常生活活動受限；4級；危及生命，需要緊

急治療QT間期延長(1)QTe>48)m,中斷治療，直至恢復至QTe<1級：平均QFe450~480ms;2級；平均VTE481m,再降低1個劑量水平繼續治療；(2)QTe>800ms或相對于基線值的變化>60m且同時伴有尖端扭轉型室性心動過速或多形性

室性心動過速或嚴重心律失常的體征/癥狀，

需永久性終止治療(1)如確診VTE,立即中斷治療并請相關科室

進行干預；(2)如果VTE沒有危及生命，可以

繼續抗腫瘤治療，結合抗血栓治療QTe481~500ms;3級：平均QTe

≥501ms;比基線期>60mm;4級：尖端扭轉型室速，陣發性室性心動過速，嚴重心律不齊體征/癥狀1級：不需要醫學干預(如淺表性血檢形成);2級：需要醫學干預；3級；需要緊急醫學干預(例如肺栓塞或心臟腔內栓塞);4級：件有血流動力學或神經性障礙的危

及生命后果；5級：死亡臨床應用指導不良反應CDK4/6抑制劑的劑量調整CTCAE50分級標準干預管理措施肝不良反應出現1-2級不伴隨總膽紅素>2倍ULN,不需要調整劑量；出現持續性或復發性2級，或3級不伴隨總膽紅素>2倍LLN,暫停給藥，直至降

低至基線或1級。重新開始給藥時應降低1個

劑量水平；在沒有膽汁淤積的情況下，天門冬氨

酸氨基轉移酶和(或)谷氨酸氨基轉移酶升高>

3倍ULN,作總膽紅素>2倍LLN或者發生4級肝不良反應時，終止治療天門冬氨酸氨基轉移酶和(或)谷氨酸氨(1)注意患者合并用藥，酒精使用狀基轉移酶分級：1級：(1-3)×ULN;2級：(3-5)×ULN;3級：(5-2D)×LLN;4級>20*LLN況以及肝炎病史；(2)可參考《藥物

性肝損傷診治指南》給子水飛簡素、甘草酸制劑，N-乙酰半胱氨酸等保肝

治療；(3)如使用某種CDK4/6掉制劑后出現肝不良反應不能耐受，建議告試換另外一種肝不良反應性小的

CDK4/6抑制劑：(4)對于CDK4/6抑制劑治療前已存在因腫瘤導致的肝功能異常的肝轉移患者，在治療期

阿應嚴密監到肝功能，檢查結果應與治療前對比，如各項指標或癥狀體征

異常比治療前加重，必要時進一步行

影像學檢查，判斷是腫瘤進展還是藥

物導致的肝不良反應HD或肺部

出現1級或2級ILI

√軸部炎癥，不需要調整制1級(輕度);無癥狀，僅影像學表現，2級炎癥量；若采取最大支持措施后未在7d內降低至(中度);有癥狀，但不干擾日常生活活動；基線或1級的持續性或復發性2級不良反應，3級(重度);有癥狀，且干擾日常生活活動暫停給藥，直至毒性降低至基線或1級，重新開或有吸氧指征；4級(危及生命或政殘):

mg后，每周減少5mg直至停止；(2)額外給子赫孢子菌肺炎預防用藥直至停用潑尼松龍；(3)在等待實驗室

診斷結果時，可結合經驗性抗菌治療出現1級或2級肌肝升高，不需要調整劑量；采1級；(1.0-L5)×LLN;2級：(L5-3.0)×取最大支持措施后未在7d內降低至基線或1LLN;3級：(30-6.0)×LLN;4級；>6.0×級的持續性或復發性2級不良反應，以及出現LLN3級或4級肌酐升高時，暫停給藥，直至不良反應降低至1級或以下。重新開始給藥時應降低1個劑量水平注：CDK4/6:細胞周期蛋白體賴性激酶4/6:G-CSF:粒細胞集落刺激因子；VTE;靜脈血栓栓富；ULN;正常值上限；1LD;間質性肺疾病：

CTCAE:常見不良反應術語評定標準臨床應用指導危及生命或需要時吸機支持；5級(致死性);死亡始給藥時應降低1個劑量水平；出現3級或4級時，終止治療(1)如需進一步干預，可在治療開始

時口服潑尼松龍40mg,每日1次。每2周減少10mg的測量，減至20避免與已知具有肌酐不良反應潛在風險的藥物聯用，定期檢測相關指標續表10:肌酐升高1.

中性粒細胞減少：·中性粒細胞減少是CDK4/6

抑制劑最常見的不良反應類型，其中哌柏西利、瑞波西利和達爾西利3~4級中性粒細胞減少的比例分別為65%~69%、53%～61%和65%~84%;阿貝西利3~4級中性粒細胞減少的比例為24%~27%。·盡管臨床研究數據顯示，CDK4/6

抑制劑引起中性粒細胞減少的發生率較高，但中性粒細胞減少性發熱的發生率僅為1.8%~2%。CDK4/6抑制劑引起骨髓抑制的機制不同于化療，

CDK4/6抑制劑引起細胞周期阻滯，不引起細胞凋亡，停藥后骨髓細胞恢復增殖，中性粒細胞減少是可逆的，對生活質量影響較小。臨床應用指導·

推薦意見1>建議患者在中性粒細胞計數≥1000/mm3

開始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個周期的第1天和第15天監測血常規。>如果出現≤2級中性粒細胞減少，無需調整劑量；>如果出現3級中性粒細胞減少伴發熱或者4級中性粒細胞減少，需要立刻停藥，待恢復至≤2級后，可降低1個劑量給藥，可考慮使用粒細胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)治療；>首次出現3級中性粒細胞減少，無需調整劑量，如果3級中性粒細胞減少再次出現，需要停藥，待恢復至≤2級中性粒細胞減少后，降低1個劑量給藥。>多重化療后的患者或老年患者建議每周監測血常規。臨床應用指導2.

腹瀉：·阿貝西利最常見的不良反應為腹瀉，全球研究中3級以上腹瀉發生率為

10%~13%,以中國人群為主的Ⅲ期臨床研究MONARCH

plus中2個隊

列患者的3級腹瀉發生率分別為3.9%和1.9%,低于全球人群；無4級腹

瀉發生，無患者因腹瀉終止治療。腹瀉的發生率在治療的第1個月內最

高，隨后降低。3級腹瀉的中位持續時間6~8d。·CDK9

作為一種轉錄調節蛋白，可能介導了阿貝西利治療引起的腸道不良反應和腹瀉。腹瀉對患者的生活質量有不良影響，但可以通過止瀉藥

物治療和劑量調整進行管理。臨床應用指導·

推薦意見2>應在第1次出現稀便時開始止瀉藥物治療，例如洛哌丁胺。>1~2級不需要調整劑量，如果出現2級腹瀉且不良反應未在24

h內降低至1級或以下，暫停給藥直至恢復，盡管采取最大支持措施，但仍持續不緩解的2級不良反應，或者在以相同劑量重新開始治療后復發的2級不良反應，以及3或4級需住院的患者，暫停給藥，直至不良反應降低至1級或以下。重新開始給藥時應降低1個劑量水平。>腹瀉患者治療全程均需評估液體狀態，保證充足的液體攝入量，避免脫水和電解質紊亂。口服攝入不足時應進行靜脈補液進食軟質易消化的食物，癥狀嚴重時及時就醫。臨床應用指導3.QT

間期延長：·達爾西利(6.7%~15.6%)、哌柏西利(14.9%)及瑞波西利(6.2%~11%)治療均可能導致QT間期延長，大多數為1~2級，出現≥3級QT間期延長的

比例僅為0~4%。

MONALEESA-7研究顯示，出現QT間期延長的患者

均未出現臨床癥狀/心律失常，因QT

間期引起的停藥比例≤1%。·根據說明書相關規定，瑞波西利治療時，為了監測心臟事件，需要在治療前、第1個周期的第15天以及第2個周期的第1天監測心電圖和血清電

解質，避免與已知具有延長QT

間期潛在風險的藥物聯用，尤其是抗心

律失常藥物和其他已知可延長QT

間期的藥物。臨床應用指導·

推薦意見3>對于接受CDK4/6

抑制劑治療的患者，應進行心電圖檢查，并在開始用藥前、第1個周期的第15天以及第2個周期第1天進行檢查。>在治療過程中，當出現懷疑QTc延長的癥狀、新的心血管并發疾病、聯合潛在QTc延長藥物時，也應重復進行心電圖監測。同時避免聯合使用同樣具有潛在QTc延長風險的藥物。>當480ms<QTc<500ms,應暫停用藥直至QTc<480ms方可繼續用藥；如果QTc

間期>500ms,

則中斷給藥直至QTc間期<481ms,

然后再以下調1個較低劑量水平重新開始給藥。如果QTc間期延長>500ms或相比基線的變化>60ms并伴有尖端扭轉型室性心動過速或多形性室性心動過速或嚴重心律失常的體征/癥狀，則永久停用。臨床應用指導4.VTE:·VTE

事件包括深靜脈血栓、盆腔靜脈血栓、腦靜脈竇血栓、鎖骨下和腋靜脈血栓，下腔靜脈血栓以及肺栓塞。

一項Meta

分析對比了CDK4/6

抑制劑或內分泌

單藥治療晚期乳腺癌，