特殊情況下的抗菌藥物應用抗菌藥物在特殊生理與病理情況下的體內過程與一般正常生理條件下不同，因此其用藥劑量與給藥方案必須調整。否則，不僅影響療效，而且會增加藥物毒性反應。（1）腎功能減退時抗菌藥物的應用某些藥理特點突出的抗菌藥卻具有一定的腎毒性；凡是腎功能減退者易于感染；大多數的抗菌藥主要經腎排泄，這些都顯示腎功能減退者的抗菌藥物如何合理應用十分重要。合理用藥的原則：①根據患者腎功能損害程度、藥物的腎毒性、主要排泄途徑、感染嚴重程度、藥敏結果、是否血透或腹透等因素綜合決定抗菌藥的品種與劑量；②盡量避免使用腎毒性藥物，必須使用時應嚴格調整劑量；③劑量調整通常以減量法、延長間期法和二者結合三種方式調整給藥方案。減量法即將每次劑量減少，而用藥間期不變，該法的血藥濃度波動幅度較小。延長間期法每次給藥劑量不變，但間期延長，血藥濃度波動大，可能影響療效。減量法或減量與延長間期結合較妥當；④實行血藥濃度監測，個體化給藥是應用毒性明顯的藥物的安全有效方法。腎功能不全者宜選用的抗菌藥在衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》中已作闡述。藥物選擇也可根據致病菌的種類，盡量選擇表3（附后）中前二組藥物[9]。第一組藥物大多對腎臟無明顯毒性；且主要經肝膽系統排泄，或在體內代謝，或經腎與肝臟雙途徑排泄。在患者腎功能輕度損害時，可仍給常規劑量；當屬中度以上損害時劑量略減少或延長間期。第二組藥物大多無明顯腎毒性或具輕度腎毒性，主要經腎排泄。根據腎功能損害程度適當調整劑量。第三組藥物都具明顯的腎毒性，且主要經腎臟排泄，故通常避免選用。當適應證明確必須選用時，應按腎功能損害程度嚴格調整劑量，有條件的可作血藥濃度監測，實行個體化給藥。第四組藥物具不同類型的明顯毒性反應，腎功能不全者不予應用。①簡易法：按腎功能試驗結果估計腎功能損害程度調整劑量（表4）。其中內生肌酐清除率反映腎功能最具參考價值，血肌酐其次，血尿素氮影響因素較多。腎功能輕度、中度和重度損害時，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10，其方法簡明，適用于門急診用藥。②根據內生肌酐清除率調整用藥方案：可按附表3給藥，該法較準確。內生肌酐清除率測定較繁瑣，如未獲數據，可以公式粗略估算。表1.腎功能損害程度估算腎功能試驗正常值腎功能損害輕度中度重度內生肌酐清除率（ml/min）90～120>50～9010～50<10血肌酐μmol/L(mg/dl)88～132.6(1～1.5)132．6～176.8(1.5～2.0)176.～442(2.0～5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.2～5.35(9～15)7.14～12.5(20～35)12.～21.4(35～60)>21.4(>60)內生肌酐清除率(男)＝（140－年齡）×（標準體重kg）72×血肌酐值mg/dl(女)＝內生肌酐清除率(男)×0.85標準體重(男)＝50＋2.3×（實際身高英寸數－50）＝50+2.3×(實際身高cm/2.54-50)2．54標準體重(女)=45.5＋2.3×（實際身高英寸數－50）=45.5+2.3(實際身高cm/2.54-50)2．54③其它：可按藥物說明書上介紹的各種圖、表、公式調整用藥劑量與給藥間期。④個體化給藥：應用氨基糖苷類、萬古霉素類、兩性霉素B等藥物時，有條件的應進行血藥濃度監測，使峰濃度與谷濃度控制在有效而安全的范圍：慶大霉素、妥布霉素和奈替米星分別為5～8mg/L和0.5～1.5mg/L；阿米卡星和卡那霉素分別為20～25mg/L和1～4mg/L；鏈霉素分別為20mg/L和<5mg/L；萬古霉素分別為30～40mg/L和5～10mg/L；氯霉素（新生兒）分別為20mg/L和10mg/L。兩性霉素B的峰濃度不宜超過2mg/L。腎功能不全者應用磺胺甲噁唑、TMP或氟胞嘧啶時，也應盡量進行血藥濃度監測，其峰濃度分別不得超過115mg/L、3mg/L和80mg/L。（2）肝功能減退時抗菌藥物的應用目前臨床上常規應用的肝功能檢驗結果并不能確切反映肝臟對藥物代謝和排泄的能力，因此對肝功能減退者應用抗菌藥尚無較精確的劑量調整方法。總的來說，肝功能減退者應避免使用具肝毒性、或主要經肝膽系統排泄、在肝內代謝比例高、血藥濃度顯著增高的抗菌藥。肝損者避免使用的藥物包括四環素類、紅霉素酯化物、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥等。林可霉素、培氟沙星、異煙肼等可減量慎用。能以正常劑量用于肝功能減退者的藥物有主要經腎排泄或在肝內代謝比例低的品種，如青霉素與個別頭孢菌素類（頭孢唑啉、頭孢他定）、氨基糖苷類、萬古霉素類、多粘菌素，某些氟喹諾酮類（環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等）與磷霉素等。嚴重肝病患者使用經肝膽排泄比例較高的頭孢菌素（頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟）、廣譜青霉素類、紅霉素、克林霉素、甲硝唑和對肝臟有一定影響的氟胞嘧啶、伊曲康唑其劑量應減少慎用。肝、腎功能同時減退者在應用青霉素和頭孢菌素類時也應予減量。（3）抗菌藥物在老年人中的應用老年人抗菌藥的藥理特點：①腎功能生理性減退。一般35歲以后每增1歲其內生肌酐清除率約下降1ml/min，藥物的清除半減期延長，血藥濃度比正常人高，故用藥劑量需按腎功能減退程度調整。老年人的血肌酐值不能正確反映其腎功能狀態，特別是超過442μmol/L(5mg/dl)時更突出。②老年人的肝臟對抗菌藥的代謝、滅活和清除功能降低。③體液量減少，脂肪組織中的藥物濃度高；血清白蛋白減少，游離藥物濃度較高。總之，老年人的血藥濃度偏高，易造成藥物過量，易發生毒性反應。老年人細菌感染特點：①免疫功能降低，胃、膽汁和尿中常有細菌生長，易發生感染，常見感染通常依次為慢性支氣管炎、肺炎、尿路感染、皮膚軟組織感染、膽道感染、心內膜炎、菌血癥和敗血癥等。②常見致病菌為革蘭陰性桿菌，其次為金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬和真菌等。③常有心血管、呼吸道疾患、前列腺肥大、糖尿病等疾病基礎。抗菌治療原則：①宜選用殺菌劑，但盡量避免毒性明顯的藥物。常用青霉素類、頭孢菌素類等β－內酰胺類。②劑量宜低，一般為成人劑量的2/3～3/4。可按腎功能減退程度調整。青霉素劑量不宜過大，且需分次給藥，以防“青霉素腦病”。③有條件的應作血藥濃度監測個體化給藥，特別是必須選用毒性明顯的品種如萬古霉素類、氨基糖苷類時。④不良反應多見，且易于疏忽，需嚴密觀察主動發現，及時處理。⑤重視綜合治療，糾正水、電解質紊亂，密切注視心、肝、腎功能變化。（4）抗菌藥物在新生兒中的應用新生兒抗菌藥的藥理特點：①體內酶系統不成熟，影響藥物代謝滅活。②腎功能發育不全，經腎排泄的藥物清除減緩。③血漿白蛋白與藥物結合能力低，游離藥物濃度高。④胞外液容量大，藥物清除相對緩慢，清除半減期延長。這些因素大多使血藥濃度增高，毒性反應增多。抗菌治療原則:①通常宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。②劑量應按體重計算。新生兒的藥動學過程隨日齡而變化，故應按日齡調整劑量與用藥方案。③避免使用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素、萬古霉素、呋喃類、四環素類、磺胺藥等。必須應用氨基糖苷類、萬古霉素類抗菌藥時，應作血藥濃度監測。氟喹諾酮類通常不選用。④避免肌注給藥，以免藥物刺激致疤痕形成影響步行。在兒童中規范應用抗菌藥比成人確有更多的難處，主要表現在：①作為發熱性的疾病，兒科感染其鑒別診斷的范圍雖然比成人小得多，但從病史、體檢、實驗室等輔助檢查各方面獲得陽性結果從而作出診斷的難度較大。②規范收集臨床標本、明確病原的難度大，即使作痰培養、中段尿培養都有相當難度。③國內缺少小兒致病菌耐藥長期監測的資料以指導合理選藥。④某些抗菌藥在兒童中應用的資料不全，常不能明確可否使用或明確具體用藥方案，不良反應的發現也較成人困難。⑤病家對規范用藥不能完全接受，增加了醫務人員的壓力。面對現況，更需要在規范用藥上下功夫。國內大系列關于兒童常見致病菌的種類及其藥敏的報道很少，更缺乏相應細菌耐藥性監測網絡定期發布的信息，因此難以全面系統的歸納。總體上，從城市兒科醫院收集的標本測定結果看，常見致病菌及其藥敏狀況與成人有許多相似之處，少數致病菌存在特異。革蘭陰性菌的比例約60％。革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌超過三分之二，其中一半以上為大腸桿菌，常是呼吸道分泌物、尿培養等最多見的細菌。三分之二的大腸桿菌對氨芐西林呈耐藥，對一代、二代和某些三代頭孢（噻肟）的耐藥率可超過40%。與成人相似，對β－內酰胺酶抑制劑復合劑、碳青霉烯類和阿米卡星非常敏感，但對環丙沙星的耐藥率很低，這與兒童中忌用氟喹諾酮類抗菌藥有關。至于克雷伯菌屬、變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌等對上述抗菌藥的敏感率一般比成人為高。近十余年腹瀉患兒大便培養以志賀菌屬最多見，以往鼠傷寒桿菌比例增多的狀態已改變，志賀菌屬對氨芐西林、一代頭孢、慶大霉素、磺胺等耐藥明顯，對部分三代頭孢、氨曲菌等的耐藥率也見增長（12.5～50%）,對頭孢他定、阿米卡星等仍很敏感。腸桿菌科細菌所以耐藥，產超廣譜β－內酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中以克雷伯菌屬、大腸桿菌屬產酶率為突出，產酶率可達40％以上，對酶抑制劑復合劑、碳青霉烯類等呈高度敏感，對頭孢高度耐藥。嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌的培養條件特殊，規范獲取標本要求嚴，因此，這些細菌所占的比例僅約十分之一，要比實際比例為低。流感桿菌對復方磺胺的耐藥率高，其產酶率已近30%,對氨芐西林的耐藥率也近30%。對二代頭孢敏感率見下降，有10～20％對頭孢克羅耐藥。對氯霉素敏感，對三代頭孢、阿奇霉素、碳青霉烯類極為敏感。絕大多數卡他莫拉菌產酶，對二代、三代頭孢、阿莫西林/克拉維酸、大環內酯類、SMZ-TMP等敏感。成人中極為常見的銅綠假單胞菌在兒童中致病明顯為少。在闌尾炎膿液標本中常可分離到，但對頭孢他定、四代頭孢、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素等極敏感。不動桿菌、產堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等其他非發酵菌在兒科尚未成為重要致病菌。革蘭陽性菌的比例稍比成人高（約40%）。分離到的葡萄球菌中以凝固酶（－）葡萄球菌為多，這與成人中以金葡菌為多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）葡萄球菌（MRCNS）為高（約70％），耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（約15％）明顯低于成人（60～80%）。MRSA和MRCNS對萬古霉素、替考拉寧、全部敏感，對利福平、磷霉素耐藥率低。大多MRSA對SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多對SMZ－TMP耐藥。大多數甲氧西林敏感的葡萄球菌對耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷類、新大環內酯類、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。腸球菌屬多來自尿路，以糞腸球菌為多。對萬古霉素、替考拉寧全敏感，對氨芐西林、呋喃妥因也較敏感，對慶大霉素的耐藥率見增長。屎腸球菌較耐藥。肺炎球菌中值得重視的是耐青霉素（PRSP）和不敏感菌株（PISP）。雖然PRSP目前僅≥10％，但PISP的比例高，不少城市已超過50～60%。PSSP對青霉素、頭孢等均敏感，但對大環內酯類、林可霉素類耐藥率已增高。PISP、PRSP對三代、四代頭孢、萬古霉素、碳青霉烯類、利福平非常敏感，已出現耐三代頭孢的菌株。其他鏈球菌屬絕大多數為A組β溶血性鏈球菌，對青霉素、頭孢菌素、酶抑制劑復合劑、林可霉素類很敏感，但常對大環內酯類耐藥。（5）抗菌藥物在孕婦中的應用妊娠期抗菌藥的藥理特點：①血漿容量大，藥物分布容積增加，血藥濃度較妊娠前為低，故劑量應采用常規量上限。②孕婦對某些藥物的毒性作用較敏感，如四環素和紅霉素酯化物易致肝毒性。③氯霉素、四環素類、磺胺藥、TMP、呋喃類、氟喹諾酮類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、萬古霉素、異煙肼等易透過胎盤，對胎兒產生不良反應。抗菌治療原則：孕婦任何感染需用抗菌藥時必須考慮對母體和胎兒的影響，我國參照美國FDA對抗菌藥在孕期應用時的危險性分類規定來選藥。即①B類藥：動物研究無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但對人類研究未見危險性，孕婦有明確指征時慎用。包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉素/β－內酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利褔布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等。②C類藥：動物實驗顯示毒性、人類研究資料不充分，其應用對孕婦益大于危險性，故孕婦在確有用藥指癥時，充分權衡利弊決定是否選用。包括亞胺培南、氯霉素、克拉霉素、萬古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺-TMP、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異菸肼、吡嗪酰胺類等。③D類藥：已證實對人類有危險性、孕婦避免應用，但確有應用指征、且益大于可能風險時嚴密觀察下慎用，藥物包括氨基糖苷類、四環素類。④X類藥：對人類致畸，危險性大于受益，孕婦禁用，藥物包括奎寧、乙硫異煙胺、利巴韋林。綜上所述，孕婦最適選用B類藥，忌用X類，避免用D類。確需用氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素、磺胺、氟胞嘧啶時，必須作血藥濃度監測以調整給藥方案。（6）抗菌藥物在哺乳婦女中的應用在乳汁中藥物濃度高、且對乳兒有影響的品種有磺胺藥、TMP、四環素類、氨基糖苷類等，故乳婦應用時應暫停哺乳。青霉素類與頭孢菌素類在乳汁中的濃度低，口服吸收率不高，對乳兒安全，以往曾推薦哺乳婦使用，且可繼續授乳。但現今考慮到少量藥物仍對乳兒帶來潛在影響，出現不良反應，故哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。（7）免疫缺陷患者的感染獲得性免疫缺陷多由創傷、營養不良、腫瘤、藥物、脾切除及某些病原體感染所致，糖尿病、肝、腎功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下。免疫缺陷患者感染發生率高，臨床表現不典型，真菌、分枝桿菌等病原多、多重耐藥菌感染多、混合感染機會多，且由于病原體的殺滅主要借助于外來抗感染藥物，而抗感染治療的療效遠不如免疫功能正常者，故感染常難控制。免疫缺陷患者感染常見病原體中，細胞免疫缺陷者感染以李斯德菌、各種胞內感染（如軍團菌、結核桿菌與其它分支桿菌、病毒、弓形體等）、真菌、耶氏肺孢子菌等多見；中性粒細胞減少者感染以條件致病菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、葡萄球菌）、具莢膜的細菌（肺炎球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌）及真菌為主；體液免疫缺陷者感染以具莢膜的細菌和病毒為主；而腫瘤及使用導管、異物者發生的感染以局部寄殖菌與革蘭陽性菌為主。總的規律為革蘭陰性桿菌為