盛世華研·2008-2010年鋼行業調研報告2023-2030年中美藥品雙報策略研究報告PAGE2服務熱線圳市盛世華研企業管理有限公司數據權威·全面·系統·深度+可落地執行實戰解決方案2030年中美藥品雙報策略2023-2030年中美藥品雙報策略研究報告報告目錄TOC\o"1-3"\u第一章報告核心觀點 10第一節中美藥品雙報驅動力分析 10一、產業驅動力 10二、關鍵成功因素 11第二節中美藥品雙報前景預測 13一、中美藥品雙報數量將繼續增加 14二、中美藥品雙報將更加注重創新性和差異性 14三、中美藥品雙報將面臨更多挑戰和風險 14四、中美藥品雙報將促進醫藥產業的國際合作和發展 15第三節醫藥行業中美雙報策略建議 15一、了解中美藥品申報法規和流程 15二、確定合適的臨床試驗方案 16三、優化藥品生產和質量控制 16四、加強與監管機構的溝通和合作 16五、尋求專業機構的支持和協助 17六、考慮市場因素和競爭狀況 17第二章2022-2023年中美藥品雙報情況分析 18第一節醫藥行業中美雙報發展現狀分析 18一、什么是中美雙報 18二、為什么中美雙報 18第二節中美雙報的現狀及成果 19第三節中美雙報需要考慮哪些問題與挑戰 22一、中美雙報的申報需要考慮哪些問題? 22二、中美雙報存在哪些挑戰? 22第四節中美雙報需要重點考量的因素 23一、以臨床需求為導向 23二、產品的研發周期與企業的資金支持 23三、其他因素 24第三章中美雙報成功與被拒案例分析 25第一節成功經驗和挫折教訓 25一、首個“中美雙報”成功上市，澤布替尼的研發采取了國際化路線 25二、CARVYKTI（西達基奧侖賽，LCAR-B38M）獲美國FDA批準用于多發性骨髓瘤 27三、和黃醫藥索凡替尼FDA被拒 27四、信達/百濟PD-1 27第二節中外雙報全球化典型案例剖析 29一、外企中國本土化：羅沙司他（琺博進&阿斯利康/安斯泰來） 29二、國內企業進軍海外：信迪利單抗（信達&禮來） 31三、起步聚焦國內外：澤布替尼（百濟神州） 32四、中外企業共同走：西達基奧侖賽（南京傳奇&強生） 33第三節中美雙報被拒之門外的創新藥 34一、omecamtivmecarbil中美同步上市夢斷 35二、FDA的四大門檻 36三、中美雙報 40第四節2022年19款藥物遭FDA拒批 42第四章中美雙報策略研究與建議 55第一節中美雙報策略建議 55一、利用中美兩國的孤兒藥政策加速藥物研發進度 55二、改良型新藥505（b）（2）途徑申報策略 56三、利用中美兩國審評時間和法規指導原則，尋找最優申報路徑 58第二節從立項到申報，中美雙報實操攻略 59一、從立項規劃中美雙報 59二、使用中國BE進行中美雙報 61三、注冊角度看中美雙報 65第三節中美伴隨診斷監管政策與注冊申報策略 69一、為什么要做伴隨診斷？ 70二、伴隨診斷的臨床研究 71三、伴隨診斷的臨床合規 74四、伴隨診斷注冊中美雙報策略 75第四節新藥開發中的藥物臨床伴隨診斷策略與趨勢 75一、哪些藥物特別需要伴隨診斷？ 76二、伴隨診斷的技術趨勢 77三、需要注意什么關鍵點？ 79四、臨床合規及中美雙報策略 80第五節出海藥企申報策略需衡量風險與成本 82一、未來發展方向廣闊，注意同質化問題 82二、CDE加速完善相關監管規則 84三、企業不應高估IIT的作用 85四、“中美雙報”需要衡量風險與成本 86第五章細分市場中美雙報策略建議 88第一節中美生物新藥審核差異分析 88一、FDA新藥申報 88二、CDE新藥評審流程 90三、中美雙報法規差異及策略 91（一）原材料的控制 91（二）細胞庫 92（三）申報批次 93（四）廠房 94（五）現場核查 94（六）藥學模塊及申報流程 95四、中國新藥申報 97第二節單抗申報IND之病毒安全性評價要點 99一、技術指南調研 100二、申報現狀與問題分析 103三、思考與建議 104第三節病毒去除或滅活驗證 105一、技術指南調研 105二、申報現狀與問題分析 109三、思考與建議 111第四節CGT藥物中美IND雙報異同 113一、申報流程 114二、申報資料內容 116三、申報遞交形式 117四、生產批次 117五、生產過程控制 118六、細胞庫和病毒庫 118七、輔料級別 118八、檢驗方法 119九、放行標準 119十、穩定性 119十一、方法學驗證 119十二、包裝容器 120十三、廠房信息 120第六章中美藥品申報要求以及審評關注點 122第一節法律法規體系異同及其背景原因分析 122一、法律法規的層級不同 122二、申報流程的差異 122三、藥品審批標準的不同 123四、背景原因 123第二節法規體系的差異對藥品審批的影響及其應對策略 123一、審批標準 124二、數據要求 124三、審批時間 124四、法規變化 124第三節中美監管對于新藥以及改良型新藥法規的要求以及審評關注點 125一、新藥審批要求 125二、改良型新藥審批要求 126三、審評關注點 126第四節仿制藥審批以及橙皮書制定和使用的差異分析 127一、申報要求 127二、審批程序 127三、橙皮書制定和使用 127第五節原輔包關聯審評以及DMF登記制度對行業的影響和應對 128一、加強內部管理 129二、提前準備申報文件 129三、加強合作與溝通 129第六節不同特殊審批途徑及其關注點 130一、中國特殊審批途徑主要關注點 130二、美國特殊審批途徑主要關注點 130第七節CTD資料以及美國QbR解讀 131一、中美藥品申報CTD資料 131二、美國QbR解讀 132第七章中美雙報難點分析及其解決方案 134第一節不同申報策略的分析以及挑戰 134一、法規差異 134二、數據要求 134三、審評標準 135四、知識產權保護 135五、申報成本 135六、市場環境 135七、應對策略 136第二節申報受理的挑戰及其差異以及常見的拒絕受理的原因 137一、中美藥品申報受理的挑戰和差異 137二、常見拒絕受理原因 138三、藥企可以采取以下策略 138第三節CMC要求的關注點，原因以及常見解決方案 139一、深入了解兩國法規和審評標準 140二、提高CMC研究質量 140三、提供全面的申報資料 141四、加強與監管機構的溝通和合作 141五、尋求專業機構的支持和協助 141第四節使用已有臨床數據減免臨床試驗的可行性分析 141第五節國際多中心臨床申報以及中國參與的策略 143一、了解國際多中心臨床申報的要求和流程 143二、尋找合適的合作方 143三、制定科學的試驗方案 144四、加強數據管理和質量保證 144五、保護知識產權 144六、關注法規和政策變化 144第六節改良型新藥中美雙報尺度要求 145一、充分了解中美藥品注冊要求的差異 145二、選擇合適的原料藥供應商 145三、進行充分的制劑工藝研究 146四、進行充分的質量控制 146五、充分考慮制劑的穩定性 146第一章報告核心觀點第一節中美藥品雙報驅動力分析一、產業驅動力中美藥品雙報驅動力分析可以從以下幾個方面進行考慮：1.市場需求：中美是全球最大的藥品市場之一，藥品雙報可以使企業在兩個市場同時獲得批準，滿足市場需求。同時，中美藥品市場的巨大潛力也吸引了越來越多的企業參與藥品雙報。2.政策支持：中美兩國政府都非常重視藥品研發和注冊工作，為了促進藥品研發和注冊工作的順利進行，兩國政府都出臺了一系列政策和措施，鼓勵企業進行雙報。例如，中美藥品注冊雙報的政策框架已經逐漸完善，雙報的審批流程也越來越便捷。3.技術進步：隨著科技的發展和技術的進步，越來越多的藥品可以在中美兩個市場同時進行研發和注冊。同時，中美兩國的藥品研發技術和標準也在不斷接近，這為藥品雙報提供了技術基礎。4.經濟效益：藥品雙報可以使企業在兩個市場同時獲得批準，從而獲得更多的銷售收入和利潤。同時，雙報還可以降低研發和注冊的成本，提高企業的經濟效益。5.競爭壓力：在全球化的背景下，藥品市場競爭越來越激烈。通過進行藥品雙報，企業可以更快地進入中美市場，提高企業的市場占有率和競爭力。中美藥品雙報的驅動力主要來自于市場需求、政策支持、技術進步、經濟效益和競爭壓力等方面。隨著中美兩國藥品市場的不斷發展和合作的加強，藥品雙報的重要性和前景也將越來越廣闊。二、關鍵成功因素中美藥品雙報關鍵成功因素包括以下幾個方面：1.充分了解中美藥品注冊要求：中美藥品注冊要求存在差異，需要針對不同的國家或地區進行相應的申報策略。企業需要充分了解中美藥品注冊要求的差異，制定相應的申報策略，以確保申報的成功率。2.臨床需求：藥品的臨床需求是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要充分了解中美兩國市場的臨床需求，包括疾病的發病率、流行病特點、患者群體等，以便確定申報的適應癥和目標人群。同時，需要評估不同市場的臨床試驗難度和成本，制定合理的臨床方案。3.產品質量和穩定性：藥品的質量和穩定性是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要確保藥品的質量和穩定性符合中美兩國的法規和標準，包括原料藥的純度、晶型、雜質等指標，以及藥品的包裝、儲存、運輸等環節。同時，需要加強生產工藝的研究和優化，提高產品的質量和穩定性。4.臨床試驗方案：臨床試驗方案是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要制定科學、合規的臨床試驗方案，包括試驗設計、樣本量、對照組選擇、療效評估等方面。同時，需要選擇經驗豐富、技術實力強的臨床試驗機構合作，確保試驗的科學性和可靠性。5.注冊申報資料質量：注冊申報資料質量是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要準備詳實、準確的注冊申報資料，包括藥學研究資料、臨床試驗資料、生產工藝資料等。同時，需要遵循中美兩國的法規和標準，確保資料的合規性和完整性。6.選擇合適的原料藥供應商：選擇合適的原料藥供應商對于中美藥品雙報非常重要。需要選擇質量穩定、符合中美藥品注冊要求的原料藥供應商，以確保制劑的質量和穩定性。7.進行充分的制劑工藝研究：制劑工藝研究對于中美藥品雙報至關重要。需要進行充分的制劑工藝研究，包括原料藥的選擇、制劑工藝的設計、質量控制等方面。需要根據不同的劑型和中美兩國的要求，制定相應的制劑工藝方案。8.充分了解中美藥品市場需求：中美藥品市場需求存在差異，需要針對不同的市場進行相應的市場調研和產品定位。企業需要充分了解中美藥品市場需求的差異，制定相應的產品策略，以滿足不同市場的需求。9.充分協調中美藥品注冊和上市時間：中美藥品注冊和上市時間存在差異，需要充分協調中美兩國的注冊和上市時間，以確保產品在兩個市場的同步上市。10.溝通和合作：溝通和合作是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要與中美兩國的監管機構、專家學者、合作伙伴保持密切溝通和合作，了解最新的法規和政策動態，獲取專業指導和支持。同時，需要積極配合監管機構的審查和評估工作，確保申報的順利進行。第二節中美藥品雙報前景預測預測中美藥品雙報的前景需要考慮多個因素，包括政策環境、市場需求、技術創新和競爭狀況等。以下是對前景的一些可能預測：一、中美藥品雙報數量將繼續增加隨著中美兩國醫藥市場的不斷擴大和藥品研發技術的不斷提高，中美藥品雙報的數量可能會繼續增加。同時，隨著中美兩國醫藥監管體系的不斷完善和合作程度的不斷提高，中美藥品雙報的流程和審批效率也可能會得到進一步提高。二、中美藥品雙報將更加注重創新性和差異性隨著中美兩國醫藥技術的不斷發展和創新，中美藥品雙報將更加注重創新性和差異性，尤其是在治療罕見病、復雜病癥以及腫瘤等領域的創新藥物方面。同時，中美藥品雙報也將更加注重藥品的安全性和有效性，以確保藥品的質量和可靠性。三、中美藥品雙報將面臨更多挑戰和風險隨著中美藥品雙報數量的增加和復雜性的提高，中美藥品雙報將面臨更多挑戰和風險。例如，臨床試驗的難度和成本可能會不斷增加，藥品審批的周期也可能會延長。此外，中美兩國的法規和標準也存在差異，需要藥企進行適應和調整。因此，藥企需要加強技術研發和風險評估能力，以應對可能的挑戰和風險。四、中美藥品雙報將促進醫藥產業的國際合作和發展中美藥品雙報不僅有助于推動中美兩國醫藥產業的發展，也將促進醫藥產業的國際合作和發展。通過中美藥品雙報，藥企可以進一步拓展國際市場，提高自身的競爭力和影響力。同時，中美藥品雙報也將促進醫藥技術的國際交流與合作，推動醫藥技術的創新和發展。預測中美藥品雙報的前景需要考慮多個因素。雖然面臨一些挑戰和風險，但隨著中美兩國醫藥市場的不斷擴大和藥品研發技術的不斷提高，中美藥品雙報的前景仍然充滿機遇和潛力。第三節醫藥行業中美雙報策略建議對于中美藥品雙報的策略建議，可以從以下幾個方面考慮：一、了解中美藥品申報法規和流程在進行中美藥品雙報前，需要深入了解中美兩國的藥品申報法規和流程，包括申報資料的要求、審批流程、審評標準和技術要求等。這樣可以確保申報的策略符合兩國法規和要求，提高申報的成功率。二、確定合適的臨床試驗方案臨床試驗方案是中美藥品雙報的關鍵因素之一。藥企需要制定科學、合規的臨床試驗方案，包括試驗設計、樣本量、對照組選擇、療效評估等方面。同時，需要選擇經驗豐富、技術實力強的臨床試驗機構合作，確保試驗的科學性和可靠性。三、優化藥品生產和質量控制藥品的生產和質量控制是中美藥品雙報成功的關鍵因素之一。藥企需要優化藥品的生產工藝，提高產品的質量和穩定性。同時，需要加強質量管理體系的建設，確保藥品的質量符合中美兩國的法規和標準。四、加強與監管機構的溝通和合作在進行中美藥品雙報過程中，需要加強與中美兩國監管機構的溝通和合作，了解兩國的藥品申報要求和審查流程。同時，需要積極配合監管機構的審查和評估工作，確保申報資料的質量和合規性。五、尋求專業機構的支持和協助可以尋求專業的藥品申報咨詢機構或合同研究組織的支持和協助，幫助制定申報策略、設計臨床試驗方案、準備申報資料等。這樣可以提高申報資料的質量和效率，降低申報風險。六、考慮市場因素和競爭狀況在進行中美藥品雙報時，需要考慮市場因素和競爭狀況。藥企需要深入了解中美兩國的市場需求和競爭情況，制定相應的營銷策略和推廣方案。同時，需要關注競爭對手的動態和市場趨勢，及時調整自身的戰略和策略。對于中美藥品雙報的策略建議，需要了解兩國藥品申報法規和流程、制定合適的臨床試驗方案、優化藥品生產和質量控制、加強與監管機構的溝通和合作、尋求專業機構的支持和協助以及考慮市場因素和競爭狀況等方面。通過制定全面的申報策略和方案，可以提高申報成功率，加速藥品的研發和上市進程。第二章2022-2023年中美藥品雙報情況分析第一節醫藥行業中美雙報發展現狀分析一、什么是中美雙報用同一套項目研究資料，同時或分階段在中美兩國進行申報。中美雙報可以實現跨國開發，加快藥品上市的速度，同時盡量保證中美上市后的產品在質量上一致。由于中美兩國對于申報資料的要求不同，需要保證這套資料在藥學（Chemical，ManufactureandControl，CMC）、非臨床（臨床前藥理、毒理，Nonclinical）和臨床（Clinical）方面同時符合兩國的審評標準及技術要求。二、為什么中美雙報美國作為全球藥品監管水平最高且新藥銷售額最高的國家，進入美國市場也是中國醫藥企業的目標。當前，按照FDA的標準研發和申報新藥已經成為中國新藥開發的新趨勢。藥品審評政策的變化為創新藥中美雙報創造了積極的條件，一是新的藥品注冊分類將創新藥與改良型新藥區分開，引導研發機構和企業明確方向，為我國由仿制藥大國到創新藥強國的轉變奠定了基礎；二是進口仿制藥和國產仿制藥不再進行區分，兩者審評標準和質量要求基本統一，有利于中國醫藥產業融入全球醫藥產業鏈和供應鏈；三是建立了優先審評審批制度，縮短藥品審評時間，加快藥品上市，對推動創新藥研發有重要意義；四是開始接受境外的臨床數據，意味著國外已獲批的新藥無需再做全部臨床試驗，有利于國外的創新藥進入中國市場。第二節中美雙報的現狀及成果國內最早進行中美雙報的企業是恒瑞醫藥，2009年其向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請的創新藥瑞格列汀獲得美國臨床試驗批件。最近幾年，很多國內企業正在積極進行新藥中美雙報，百濟神州、恒瑞醫藥、亞盛醫藥、信達生物、榮昌生物等醫藥企業都獲得了一個或多個FDA臨床試驗批件。根據各公司官方網站、國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）臨床試驗登記信息及

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網站披露的信息，本文總結了2015年1月—2021年8月中國本土企業中美雙報的情況，涉及中美雙報的共有52家醫藥企業。本次統計按照最后取得中國或美國新藥臨床試驗申請（IND）批件的時間來算，如康方生物AK104于2020年3月取得了美國IND批件，但是2021年1月才獲得中國IND批件，本文將其歸入2021年獲得批件的名單里。圖1表明自2017年開始，國內進行新藥中美雙報的產品數量相較之前幾年明顯增加。從圖2可看出，目前中美雙報的產品主要以小分子為主（50.41%），其次是單抗（28.10%），然后是雙抗（9.09%）及抗體偶聯藥物（ADC）（8.26%）。圖3列出了中美雙報產品的適應證類型，發現絕大多數為抗腫瘤藥物。國內企業的中美雙報目前還是主要以

IND

申請為主，新藥上市申請（NewDrugApplication，NDA）相對較少。中國企業第一個完全自主研發在FDA獲批的藥品是百濟神州研發的澤布替尼，該產品于2019年11月15日NDA獲批，用于治療復發性難治性套細胞淋巴瘤。2019年12月20日，石藥集團高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平片（玄寧）成為第二款在FDA獲批的中國創新藥，該產品是改良型新藥，通過FDA505（b）（2）途徑申報NDA獲批。2022年1月27日，石藥集團JMT601(CPO107）用于彌漫大B細胞淋巴瘤DLBCL獲得FDA授予快速通道資格。2022年3月億帆醫藥通告其子公司億一生物在研產品艾貝格司亭α注射液（簡稱“F-627”）用于預防及治療腫瘤患者在化療過程中引起的嗜中性粒細胞減少癥因旅行限制，FDA將推遲F-627上市申請批復，直到現場檢查完成。部分全球同步注冊國產品種；另外信達生物、君實生物、百濟神州、康方生物向FDA遞交PD-1單抗BLA。第三節中美雙報需要考慮哪些問題與挑戰一、中美雙報的申報需要考慮哪些問題?在進行中美雙報的時候，要求整體上需要十分熟悉兩國注冊申報法規，從而可以把控細節，例如對兩國注冊申報所需費用的評估、決定如何準備雙邊的CMC資料、選擇何種參比制劑、制定能被兩國專家認可的科學性的試驗方案、選擇符合國際標準的臨床試驗基地及CRO、試驗結束后的申辦文件的撰寫等等，進而制定合適的策略。二、中美雙報存在哪些挑戰?中美創新藥"雙報”應在ICH框架下同步開展兩國新藥開發，研發盡可能滿足兩國的法規要求。其可行性建立在中美藥品申報法規框架基本一致，但是在執行層面，中美還有明顯差異。如美國的NDA批準大部分情況下要求有2項關鍵性研究，中國通常只要求1個;美國接受全球的臨床數據，中國只接受ICH成員國家的臨床數據。中美雙報前，企業首先要把握這些審核標準的不同。試驗如何設計、如何開展才能同時符合中美兩地的標準，這些都是需要考慮的問題。第四節中美雙報需要重點考量的因素一、以臨床需求為導向項目立項前期，進行立項調查時應該充分考察開發產品的臨床需求，不僅包括中國市場，還應該考察美國甚至全球市場。由于疾病發病有一定的地域性特點，相同疾病在不同地區的發病率不同，藥品的臨床需求也會不同。例如，肝癌、食道癌在美國是罕見病，但在中國并不是，那么這兩種癌癥相關的藥物在中美市場的臨床需求完全不同。二、產品的研發周期與企業的資金支持目前，我國仍處在由仿制藥大國向創新藥強國轉變的時期，大多數企業的產品還是以仿制藥為主，在創新藥開發方面缺少經驗。一個新藥從發現到上市需要很長的時間，且期間還存在失敗的概率，這對以仿制藥為主的企業來說是巨大的挑戰。另外，企業的資金是否雄厚也是需要重點考量的因素，新藥從發現到上市需要投入巨額資金，中美雙報對公司的財力、時間投入都有較高的要求，企業在做決定時需慎重考慮。三、其他因素企業研發團隊的能力與新藥研發成功的概率密不可分，中美雙報還涉及到與FDA的溝通、海外注冊申報的經驗，對研發團隊在語言層面的要求更高等等。第三章中美雙報成功與被拒案例分析第一節成功經驗和挫折教訓一、首個“中美雙報”成功上市，澤布替尼的研發采取了國際化路線2014年，百濟神州在澳大利亞啟動澤布替尼治療B細胞惡性腫瘤的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，隨后2015年在美國和其他國家（地區）開展了擴展隊列研究。（BGB-3111-AU-003）2016年，在中國提交臨床試驗申請并與藥監部門達成共識，未來可以基于一項針對中國復發/難治（R/R）MCL患者的單臂Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-206的臨床結果有條件批準澤布替尼的上市申請。2017年，國內多中心臨床試驗BGB-3111-206開啟。2018年8月，百濟神州向NMPA提交了澤布替尼治療R/RMCL和R/RCLL/SLL的新藥上市申請。2020年6月，澤布替尼在我國獲得附條件批準上市。2018年8月，美國食品藥品管理局（FDA）同意百濟神州基于臨床試驗BGB-3111-AU-003、BGB-3111-206數據提交澤布替尼的上市申請。2019年6月，百濟神州在美國提交新藥上市申請（比在中國提交NDA的時間晚了10個月）；同年8月，澤布替尼被授予優先審評資格；3個月后（2019年11月），澤布替尼被加速批準R/RMCL適應癥。（NDA申請包含了相似的數據：療效分析數據主要來自關鍵研究BGB-3111-206中的86例患者和BGB-3111-AU-003研究中的32例R/RMCL患者。安全性分析數據還包括了來自于BGB-3111-1002、BGB-3111-205和BGB-3111-210研究，共511例B細胞惡性腫瘤患者。）批準的基礎：澤布替尼較為令人信服的療效數據以及在大量人群中具有良好耐受性的安全性證據。這是FDA首次根據主要來自中國患者的關鍵數據批準一個新藥。平均而言，FDA先前批準腫瘤藥所依據的關鍵試驗中大約包含22%的亞裔患者。FDA在受理以中國人為主的臨床數據時，考慮的主要因素包括人口代表性、種族差異以及足夠的白人患者安全性數據。同樣，NMPACDE在接受境外數據時也強調會著重考慮種族敏感性分析、數據可外推性和研究之間的一致性。作為快速批準的一個條件，兩個監管機構都要求百濟神州繼續在III期試驗（BGB-3111-306；NCT04002297）中確認澤布替尼的療效。百濟神州全球研發負責人汪來介紹，2018年底，百濟神州啟動澤布替尼頭對頭伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼當時在美國對慢性淋巴細胞白血病的治療費用大約在12萬美元/年，且入組的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，許多患者需要用藥幾年，買藥的費用加上臨床本身的費用十分巨大。2022年10月12日，百濟神州宣布在全球頭對頭3期ALPINE試驗的一項終期分析中，經獨立評審委員會（IRC）及研究者評估，澤布替尼對比伊布替尼，取得無進展生存期（PFS）的優效性結果。澤布替尼總體耐受性良好，本次分析顯示的安全性結果與既往報告中一致。澤布替尼在慢淋（CLL）頭對頭的直接PK中完勝伊布替尼。二、CARVYKTI（西達基奧侖賽，LCAR-B38M）獲美國FDA批準用于多發性骨髓瘤關鍵性臨床1b/2期CARTITUDE-1研究結果[一項在美國和日本開展的注冊臨床研究（編號為NCT03548207）]。97例R/RMM患者出現了深度持久的緩解，總緩解率（ORR）高達98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者獲得了嚴格的完全反應（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18個月的中位隨訪時間中，中位緩解持續時間（DOR）為21.8個月（95%CI，21.8-無法預估）。CARTIFAN-1研究是cilta-cel治療中國復發/難治多發性骨髓瘤患者的關鍵研究N=48。三、和黃醫藥索凡替尼FDA被拒2022年5月2日，和黃醫藥宣布，FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發出完整回復函。FDA指出當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。四、信達/百濟PD-1信達信迪利單抗1LNSCLCOrient-11中國研究1.MRCT問題，中國人群數據是否可以代表美國人群數據2.對照組問題，美國的標準治療已經為”帕博利珠單抗±chemo”，而Orient-11選擇了化療作為對照組3.終點選擇問題，FDA批準NSCLC1L適應癥都是基于OS獲益，而Orient-11用了PFS作為主要終點百濟替雷利珠單抗2L+NSCLC，國際III期研究Rationale-303FDA反饋：提交的研究必須是全球性的，有適當數量的美國患者，并且符合美國治療實踐和標準。諾華2022年半年報稱，根據美國食品與藥品監督管理局（FDA）的反饋意見，諾華將放棄該藥物單藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的美國上市申請計劃。一個是MRCT問題，美國患者人數不足，另一個是不符合美國臨床實踐。在美國，NSCLC一線多數已經用上PD-1抑制劑，二線及后線單藥PD-1已經不適合臨床應用。Rationale-303入組PD-1抑制劑、經化療進展的患者，與臨床實踐不符。君實生物特瑞普利單抗，美國罕見病-“鼻咽癌”，收到FDACRL，內容主要為CMC相關問題，以及因疫情FDA無法現場審核中國工廠等。過去跨國藥企把中國放到全球多中心試驗里是為了加速在中國審批，未來中國加入試驗，主要是能夠加快全球的獲批速度。之前MRCT在中國報批，考慮中國患者人數的要求；現在也要考慮美國患者人數的要求。第二節中外雙報全球化典型案例剖析從當前創新藥研發數據可以看到，全球化已成為藥品研發的未來趨勢。采取何種全球研發策略，需要綜合考慮法規環境、產品特點、自身條件等多方面因素。本次課程選取了四個采用不同全球開發策略的案例進行分析，包括：外企中國本土化、國內企業進軍海外、起步聚焦國內外、中外企業共同走。一、外企中國本土化：羅沙司他（琺博進&阿斯利康/安斯泰來）2018年12月，琺博進公司治療腎性貧血的新藥羅沙司他膠囊在中國獲批上市，這是中國首次成為全球第一個批準全新作用機制1類創新藥的國家。從基礎研究發現缺氧誘導因子（HIF）的作用，到缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶（HIF-PH）抑制劑的開發，再到羅沙司他作為該靶點首個藥物獲批上市，已經經歷三十年時間。而該藥物最早是在歐美國家研發，2009年開始在中國的研發注冊歷程，隨后轉為國內本地化生產，按國產新藥申報注冊，直至2018年末獲批，可謂十年磨一劍。琺博進公司在全球化研發中采取不同國家區域與不同公司合作開發的模式，在歐美國家進行國際多中心臨床研究，在中國和日本則獨立開展I-III期臨床研究，因此羅沙司他在全球開展了40余項臨床研究，超過10000例受試者接受了治療。各國監管機構的要求存在一定差異，研究設計也不盡相同，關鍵III期研究完成的時間和申報上市的時間也有所不同。最終，中國和日本分別于2018年、2019年先后批準上市。而2021年美國FDA給出完全回應函（CRL），主要是因為在歐美國家完成的關鍵III期研究匯總的安全性數據提示與對照組相比，羅沙司他治療組存在心血管安全性風險增加趨勢，這也是美國FDA既往在促紅細胞生成素類藥物(ESA)特別關注的問題。值得注意的是，歐盟管理當局審評中同樣注意到心血管事件增加的潛在風險，但認為數據存在一定偏倚導致結論并不肯定，且在接受ESA治療的人群中相對其獲益來講風險是可以接受的。由此可見，即使基于同樣的數據，各國獲益風險評估結論也有可能不同。同樣，中國監管機構在審評過程中始終關注心血管事件的問題，但來自中國人群的數據并未顯示風險增加，而且不同國家的慢性腎病貧血疾病背景不同，貧血治療和透析管理實踐不同，國外人群數據并不一定適用中國人群，因此給出了正向的結論，并提出了明確的上市后安全性研究和劑量優化的要求。該案例采用進口轉國產化的注冊策略與當時的法規環境有關，如今在鼓勵全球化開發的政策下，采用本地化生產來加速在中國上市并非適宜路徑。更重要的是，開發全球首個創新機制的產品，存在諸多的風險和挑戰，保有持續突破的耐心、恒心與勇氣才是當下最難能可貴的。對于HIF-PH抑制劑仍然存在較多疑問，比如在歐美研究中觀察到的心血管風險是與人群相關？與靶點相關？還是與化合物或劑量相關？目前仍有多個HIF-PH抑制劑正在研發中，羅沙司他上市后研究也在繼續進行，需要等待更多的數據來回答這些問題。二、國內企業進軍海外：信迪利單抗（信達&禮來）2022年2月10日，美國FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），就信達生物和禮來公司共同申請的信迪利單抗注射液（PD-1）用于一線非小細胞肺癌的上市申請審評問題進行討論并投票。專家委員會以14票贊成、1票反對的投票結果，建議FDA拒絕批準信迪利單抗。3月24日，FDA也發出了完全回應函（CRL）要求進行額外的臨床試驗以證明對美國人群和美國醫療實踐中的適用性。信迪利單抗是信達生物自主研發的PD-1單抗，在2018年獲得中國加速批準霍奇金淋巴瘤適應癥，在2021年基于關鍵III期研究ORIENT-11的結果獲得中國NMPA批準非小細胞肺癌一線治療適應癥，也是中國第一個獲批該適應癥的PD-1抑制劑。該研究也是遞交FDA上市申請中的關鍵數據，僅以來自中國人群的數據申報上市。FDA對該研究的對照藥、研究終點提出質疑，因為對照藥不是美國當前的標準治療，而且未采用OS終點，與美國既往批準同類藥物該適應癥的研究不同。因此認為，該研究結果并不能證明對于美國人群的適用性。但究其根本原因，與未滿足的臨床需求的迫切程度及臨床獲益大小有關。美國已經批準了多個PD-1/PD-L1產品用于非小細胞肺癌一線治療，面對一個未顯示突出臨床獲益，并且僅有中國人群數據的產品，決策自然是謹慎的。信迪利單抗出海失敗案例，也給我們帶來許多思考。在制定全球化研發策略時，應充分考慮國內外的臨床差異、臨床需求及臨床價值的動態變化，提前與監管部門的充分正式的溝通；應持續地用發展的眼光看問題，始終聚焦全球范圍內疾病臨床需求、產品臨床價值、產品創新程度，踏實做足研究才是未來國產創新藥出海的王道。三、起步聚焦國內外：澤布替尼（百濟神州）2019年11月，澤布替尼獲得美國FDA加速批準上市用于復發難治的套細胞淋巴瘤（MCL）適應癥，隨后于2020年6月獲得中國NMPA有條件批準復發難治的套細胞淋巴瘤和慢性林巴細胞白血病適應癥。因百濟神州公司的全球化背景，澤布替尼一開始就走的全球化研發的路徑，如今已經在全球40多個國家上市。澤布替尼作為中美同步開發并上市的首個國產BTK抑制劑，具有重要的里程碑意義。它是首個美國FDA主要基于來自中國的數據批準的來自中國制藥企業的產品、首個在中美均獲得加速批準上市的產品、首個先在美國獲批后在中國獲批的國產產品。該品種的獲批也為全球同步開發提供一個值得討論的典型案例。同樣是以中國人群的關鍵研究數據支持，卻能獲得FDA加速批準上市。主要是由于MCL適應癥的可選治療不多，澤布替尼也體現出較現有治療明顯的優勢，并且因為一開始采取全球開發策略，該產品已經積累了較多國外人群的數據解答了種族差異和國外人群適用性的問題。更為重要的是，與監管部門積極的溝通交流，該產品從國外到國內、再到全球的臨床研發策略，研發階段與監管機構的充分溝通都值得后來者研究借鑒。四、中外企業共同走：西達基奧侖賽（南京傳奇&強生）2022年2月，西達基奧侖賽作為全球第二款BCMACAR-T，獲得美國FDA批準上市，隨后在2022年5月也獲得歐盟批準上市。該產品最早由中國南京傳奇生物研發，也是中國首個申請臨床試驗的CAR-T治療。2017年6月，早期臨床數據驚艷亮相ASCO（美國臨床腫瘤學會年會），由此引來強生集團與其簽署合作協議，在全球范圍內共同開發、生產及商業化推廣。為什么該產品可以通過FDA“大考”？復發難治性多發性骨髓瘤仍然存在的未滿足的臨床需求、符合FDA標準的臨床試驗設計（包括終點）、來自全球多中心的臨床試驗數據、同類最優的臨床數據（ORR98%和sCR83%）是其能夠被FDA獲批的主要原因。然而值得注意的是，我們從FDA審評報告中可以看到，盡管是強生與傳奇合作開發，但臨床研發卻是各走各的路，并沒有進行包括中國的國際多中心臨床研究，在FDA申報中也并未出現中國的臨床研究數據，這與細胞治療產品特點有關。與傳統藥物不同，細胞治療產品制備工藝個體化特點，很難用一個產地供應不同國家。而全球開發的臨床數據使用或者數據的互認，需要建立在藥學可比性的基礎上，但細胞制劑開發過程中不可避免的藥學變更；藥學方面質量關鍵屬性指標檢測方法和標準與臨床療效的相關性的不確定，均使得很難進行同步的臨床研發，還有待將來技術的進步。第三節中美雙報被拒之門外的創新藥美國作為全球藥品監管水平最高且新藥銷售額最高的國家，不管是美國本土藥企，還是其他國家的藥企，新藥研發成功在美國市場上市是很多藥企的目標。FDA是全世界科學性最權威、水平最高、審核及管理最嚴格的食品及藥品管理機構，任何一種藥物，如果不能獲得FDA的許可，是不可能作為藥物在美國市場進行銷售的。被FDA批準上市相當于藥品拿到了全球通行證。然而，FDA嚴格的門檻，無形間將很多創新藥拒之門外。一、omecamtivmecarbil中美同步上市夢斷Cytokinetics宣布Omecamtivmecarbil的上市申請收到FDA的完全回復函（CRL）。FDA認為三期臨床GALACTIC-HF的數據沒有建立充分的有效性證據，不足以支持其獲批上市。FDA要求進行一項額外的臨床試驗來建立Omecamtivmecarbil的有效性證據。Omecamtivmecarbil是一種新型的選擇性小分子心肌肌球蛋白激活劑，作為同類首創（First-In-Class）的靶向肌節的在研新藥，可直接靶向作用于心臟的收縮機制，在收縮過程中結合并增加與肌動蛋白相互作用的心肌肌球蛋白頭部區域的數量。omecamtivmecarbil旨在增加每個心動周期中的肌動蛋白-肌球蛋白活性橫橋的數量，從而在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者中增強受損的心肌收縮力。臨床前研究顯示，omecamtivmecarbil可增強心肌收縮力，且不增加心肌細胞內的鈣濃度或心肌耗氧量。2021年12月，箕星藥業從Cytokinetics引進omecamtivmecarbil的大中華區權益，箕星藥業支付5000萬美元預付款和2000萬美元股權投資以及最高3.3億美元的額外里程碑付款外加一定比例銷售分成，協議總金額高達4億美元。2022年11月，箕星藥業和Cytokinetics已經在國內遞交了omecamtivmecarbil的上市申請，并獲受理。圖源：藥監局官網據悉，自Cytokinetics公司首次開始開發omecamtivmecarbil至今，已經歷十五年的漫長研發征途。如今，Omecamtivmecarbi在中國上市審批已啟動，在美國FDA門前卻吃了“閉門羹”，著實是無緣中美同步上市了。創新藥的研發向來九死一生，此次omecamtivmecarbil遭FDA拒絕，難免讓Cytokinetics頻增“壯志難酬”之感。再一次驗證FDA的鐵面無私，向來以以高標準、高要求來審批，全然無關于被審批藥物投入多少的時間和財力物力。二、FDA的四大門檻正所謂FDA手握“生殺大權”，大則決定著眾多Biotech的生死，小則決定著眾多藥企的發展運勢及商業化進程。正如此次Cytokinetics的股價在omecamtivmecarbil被拒絕批準后出現小幅滑。Omecamtivmecarbil被FDA拒絕主要是因為其臨床數據有效性不足，FDA要求其進行一項額外的臨床試驗來建立Omecamtivmecarbil的有效性證據。根據高特佳投資統計，近兩年近30款藥物上市申請被FDA拒的原因主要歸納為四點：臨床獲益不明確，即有效性不足(46%)；安全性數據存疑，即藥物毒副作用不耐受(12%)；缺乏國際多區域臨床試驗(MRCT，15%)；藥物生產記錄及設施存在問題(27%)。FDA新藥上市申請拒批原因來源：高特佳投資據不完全統計，2022年FDA共批準37款新藥，但至少也拒絕批準了19款藥物，除少數幾款新藥FDA并未披露其被拒原因，其余有盡數一半被FDA拒絕都是因為臨床獲益不明確，有效性不足，從而被FDA要求進一步實驗提供更有效的數據。來源：藥智頭條不難看出，這19款被拒藥物中，出現了兩款國產創新藥的身影，即信迪利單抗和索凡替尼，且這兩款新藥在FDA碰壁的的原因競相差無幾：其中FDA拒絕批準信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC患者一線治療的BLA申請，FDA建議開展一項信迪利單抗聯合化療vs目前標準療法一線治療轉移性NSCLC的多區域非劣效性臨床試驗，并以總生存期為主要終點；另外FDA拒絕了索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請，要求和黃醫藥開展納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。我們知道信迪利單抗和索凡替尼均已在國內獲批上市，這兩款創新藥之所以闖關FAD，是因為背后的本土藥企不再局限于國內市場，而是積極參與全球競爭，嘗試將自主研發的創新藥“走出去”。FDA作為全球最權威的藥品管理機構，這四個被拒主要原因，也是FAD的“四大門檻”，任何一個國家的任何一款新藥想要闖關FAD，減少碰壁幾率，那毋庸置疑必須在如何跨過這四大門檻上下功夫了。近年來，國內藥企對新藥的定義由“中國新”提升到“全球新”，欲將每一款研發新藥的版圖拓展到其他國家，通過FDA審批獲得“全球通行證”，是藥企實現新藥商業價值最大化的事半功倍的“捷徑”，這也間接推動了中美雙報的發展。三、中美雙報自2017年中國加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)，中美雙報逐漸成為本土企業創新藥申報的新趨勢。國內中美雙報的先行者是恒瑞醫藥，2009年其向FDA申請的創新藥瑞格列汀獲得美國臨床試驗批件。最近幾年，很多國內企業正在積極進行新藥中美雙報，如百濟神州、恒瑞醫藥、亞盛醫藥、信達生物、榮昌生物等醫藥企業都獲得了一個或多個FDA臨床試驗批件。伴隨著科技的發展、藥物研發技術的進步，藥品市場的日趨成熟，美國FDA的法規政策和針對藥品的審評體系也在不斷變化，國內藥企需不斷研究其變化，以便制定有利、有效的中美雙報策略。來看Omecamtivmecarbil、信迪利單抗和索凡替尼這三款新藥，都是在國內獲批上市，但是被FDA駁回，說明中國和美國在藥品監管和要求上存在很多差異。例如中美兩國對于申報資料的要求不同，需要保證這套資料在藥學（CMC）、非臨床（臨床前藥理、毒理，Nonclinical）和臨床（Clinical）方面同時符合兩國的審評標準及技術要求。CDE關注安全性及有效性數據，FDA更關注體外安全性數據及動物實驗數據。中美創新藥"雙報”應在ICH框架下同步開展兩國新藥開發，研發盡可能滿足兩國的法規要求。其可行性建立在中美藥品申報法規框架基本一致，但是在執行層面，中美還有明顯差異。如美國的NDA批準大部分情況下要求有2項關鍵性研究，中國通常只要求1個美國接受全球的臨床數據，中國只接受ICH成員國家的臨床數據。中美雙報前，藥企首先要把握這些審核標準的不同，再重點斟酌試驗如何設計、如何開展才能同時符合中美兩地的標準。此外，項目立項前期，進行立項調查時應該充分考察開發產品的臨床需求，不僅包括中國市場，還應該考察美國甚至全球市場。由于疾病發病有一定的地域性特點，相同疾病在不同地區的發病率不同，藥品的臨床需求也會不同。例如，肝癌、食道癌在美國是罕見病，但在中國并不是，那么這兩種癌癥相關的藥物在中美市場的臨床需求完全不同。正如去年信迪利單抗和索凡替尼被FDA拒絕的原因如出一轍：被要求增加國際多中心臨床試驗。盡管FDA對于新藥審批逐漸嚴格，我國創新藥在出海上也遇到了一些挫折，但仍有藥物憑借優異的療效及安全性優勢獲得FDA批準上市，如百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼、傳奇生物的BCMACAR-T療法、石藥集團高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平片等。一款創新藥的誕生往往非一朝一夕之功，期間風險和機遇并存。目前，我國仍處在由仿制藥大國向創新藥強國轉變的時期，大多數企業的產品還是以仿制藥為主，在創新藥開發方面缺少經驗。一個新藥從發現到上市需要很長的時間，且期間還存在失敗的概率。與此同時，企業的資金是否雄厚也是需要重點考量的因素，新藥從發現到上市需要投入巨額資金，中美雙報對公司的財力、時間投入都有較高的要求，企業在做決定時杜都需慎重考慮。闖關FDA雖然并非創新藥全球化的必經之路，但確是藥企們心中能讓新藥打開全球市場大門，實現創新藥高投入、高回報這一閉環的“捷徑”。但是FDA一次的拒批并不代表這些藥物的研發不成功，例如FDA拒批的部分藥物卻在歐洲或其他醫藥市場獲批，如gefapixant在日本獲批，Somatrogon在日本和歐洲獲批，Oleogel-S10在歐洲獲批。對于國內創新藥企來說，如果希望自己的藥品走出國門，無疑要多總結以往藥企們在FDA闖關的經驗，時刻關注臨床格局的變化，從藥品可及性，療效安全性、生產問題等方面全面提升自己的產品，我們也期待更多中國創新藥走向世界。第四節2022年19款藥物遭FDA拒批新藥研發九死一生，任何一個階段都可能面臨失敗的風險。藥物闖過臨床試驗進入監管審評審批階段后若不能順利獲批上市，這將意味著巨額的資金投入和時間打水漂。新藥的獲批固然會引發高度欣喜關注，但那些未能一次成功的藥物也值得關注，它們雖然失敗了，但卻會給后繼者帶來新的啟發。據不完全統計，2022年FDA共批準37款新藥，但至少也拒絕批準了19款藥物，詳見下表。拒批藥物涉及5款罕見病藥物（Somatrogon、bardoxolone、Oleogel-S10、NurOwn和帕羅伐汀），而這些藥物拒批的原因無外乎生產制造問題、安全性和有效性需要更多的臨床試驗數據來驗證。2022年FDA拒絕批準的藥物資料來源：公開資料（不完全統計）值得一提的是，2022年拒批的zandelisib、Vadadustat對同靶點藥物的開發影響深遠。近年來PI3K抑制劑、HIF-PH抑制劑的開發并不順利，這兩類藥物因安全性多款產品進展不順。2022年拒批的19款藥物中有兩款國產創新藥，即信迪利單抗和索凡替尼，而這兩款藥物均已在國內獲批上市。此外，FDA拒批的部分藥物卻在歐洲或其他醫藥市場獲批，如gefapixant在日本獲批，Somatrogon在日本和歐洲獲批，Oleogel-S10在歐洲獲批01Gefapixantgefapixant是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，通過作用于存在氣道迷走神經C纖維上的P2X3受體抑制細胞外ATP信號，并減少感覺神經激活和咳嗽。2022年1月在日本被批準用于治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。然而，該藥在美國的NDA卻遭到FDA拒絕，FDA在CRL中表示拒絕gefapixant與藥物的安全性風險無關。02somatrogonsomatrogon是一種每周給藥一次的長效重組人生長激素，被開發用于治療兒童生長激素缺乏癥（GHD）。2022年1月，FDA針對somatrogon的BLA發布一封完整回應函（CRL）。不過，somatrogon卻在日本和歐盟被批準用于治療因生長激素分泌不足而出現生長障礙的3歲及以上兒童和青少年GHD患者。03bardoxolonebardoxolone是一款每日一次的口服Nrf2激活劑。Nrf2作為一種轉錄因子，通過恢復線粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號等多個分子通路，促進炎癥的消退。2021年4月，FDA受理bardoxolone治療Alport綜合癥相關CKD的NDA，2022年FDA拒絕批準該NDA，理由是與專家委員會的觀點一致，不相信已有數據可以證明bardoxolone在Alport綜合癥相關CKD領域的安全性和有效性，并要求ReataPharmaceuticals提供更多數據來證明。04Oleogel-S10Oleogel-S10用含有樺樹樹皮（樺木皮層）的干提取物，一種提供樺木腦和相關三萜化合物的天然物質，與葵花籽油一起制成油凝膠，用于局部給藥。該藥通過刺激角質形成細胞遷移和促進分化為成熟的上皮皮膚細胞來加速傷口愈合。2022年2月，Amryt制藥宣布收到FDA針對Oleogel-S10治療萎縮性和功能性大皰性表皮松解癥(EB)皮膚癥狀NDA發布的CRL。FDA要求Amryt提交更多的驗證性證據，證明Oleogel-S10對EB治療的有效性。05LenacapavirLenacapavir是一種衣殼抑制劑，主要通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制HIV-1復制，涉及衣殼介導的HIV-1前病毒DNA的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成。2022年3月，FDA針對lenacapavir上市申請發布了一封CRL。FDA在CRL中指出化學制造控制（CMC）問題，這些問題與lenacapavir注射液與擬用玻璃小瓶的相容性有關。不過去年12月，FDA批準了該藥，用于治療目前抗逆轉錄病毒治療方案失敗的經過嚴重預處理的HIV-1患者，成為目前全球唯一一款獲批上市的每年給藥2次的HIV治療藥物。06zandelisibzandelisib是一款口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制劑。2022年3月，MEIPharma宣布FDA拒絕批準zandelisib上市，用于治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤。FDA表示需要一項隨機試驗來充分評估PI3K抑制劑候選藥物（包括zandelisib）的藥物療效和安全性。基于這一觀點，FDA不鼓勵根據第2階段TIDAL研究數據提交申請，并強調公司將繼續按計劃進行正在進行的、隨機的第3階段COASTAL研究。07信迪利單抗信迪利單抗是信達生物開發的一款PD-1單抗，目前已在國內獲批多項適應癥。2022年2月，FDA就信迪利單抗（Sintilimab）ORIENT-11試驗是否適用于美國召開ODAC會議，最終委員會以14票贊成，1票反對的投票結果要求信達/禮來提供額外數據證明其PD-1單抗在美國人群中的實用性。2022年3月，信達生物宣布FDA拒絕批準信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC患者一線治療。FDA在回復函中建議信迪例單抗聯合化療與一線轉移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區域的非劣效性臨床試驗。08Vadadustatvadadustat是一款口服低氧誘導因子氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，用于成人患者治療慢性腎臟病（CKD）相關貧血。2022年3月，Akebia宣布收到FDA關于vadadustat新藥申請(NDA)的完整回復函(CRL)。FDA表示NDA中的數據不支持vadadustat對透析和非透析患者有利的獲益-風險評估。且FDA還表達了安全性擔憂，指出該藥物在非透析患者人群中未達到MACE（主要心血管不良事件）的非劣效性，并增加了透析患者中血管通路血栓形成導致血栓栓塞事件風險，并且藥物性肝損傷風險增加。09索凡替尼索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，2020年12月在國內被批準用于治療晚期非胰腺神經內分泌瘤，2021年6月又被批準用于治療晚期胰腺神經內分泌瘤。2022年4月，和黃醫藥宣布收到FDA的完整回復函，FDA認為當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持該藥在美國獲批。10VP-102VP-102是一種專有的藥物-設備組合產品，通過外用涂抹給藥，用于治療傳染性軟疣，其活性藥物成分斑蝥素是昆蟲綱動物大斑蝥的有效成分，是一種天然存在的皮膚發泡劑，可導致橋粒斑的降解，橋粒為上皮細胞特有的一種細胞間粘著結構，發揮細胞與細胞間連接作用。2022年5月，FDA拒絕批準VP-102，原因是生產該藥品的合同制造商SterlingPharmaceuticalsServices在一次常規復查中發現了缺陷，這導致了官方行動指示(OAI)狀態。11BimekizumabBimekizumab是一款IL-17A/IL-17F抑制劑，2021年8月被歐盟批準用于治療適合系統治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。2022年5月，FDA拒絕Bimekizumab。CRL中指出“某些預批準審查意見必須在申請批準前解決”。12阿肽地爾阿肽地爾是一種具有生物活性且含量豐富的人體內源性肽，可以作為特定跨膜G蛋白偶聯受體（VPAC1、VPAC2和PACAP-R1）的配體，是神經內分泌免疫網絡的信號分子之一，具有抗增殖、抗炎和免疫調節的特性。在呼吸窘迫，急性肺損傷和炎癥等多種動物模型中，阿肽地爾顯示出強大的抗細胞因子的活性。2022年7月，NRxPharmaceuticals宣布FDA拒絕授予阿肽地爾（aviptadil、Zyesami）治療有呼吸衰竭直接死亡風險危重新冠肺炎患者的緊急使用授權（EUA）。值得一提的是，這是阿肽地爾的第二次EUA被FDA拒絕，2021年11月FDA以缺乏有效性和安全性數據為由拒絕了該請求。13Pimavanserinpimavanserin是一種選擇性5-羥色胺（5-HT）反向激動劑和拮抗劑，優先靶向5-HT2A受體，2016年4月被FDA批準治療與帕金森病精神病（PDP）相關的幻覺和妄想。2022年8月，Acadiaia宣布FDA就pimavanserin治療與阿爾茨海默癥精神病相關幻覺和妄想的補充新藥上市申請（sNDA）發出完整回復函（CRL）。CRL內容表明，FDA認為當前基于Study019和Study045試驗的數據不足以支持pimavanserin在美國獲批，并建議Acadiaia增加針對ADP的額外試驗。FDA表示，Study019研究在主要終點達到了具有統計學意義的顯著治療效果，但他們認為該研究結果的可解釋性存在局限性。此外，FDA表示，在Study045試驗中，pimavanserin對癡呆癥相關精神病（DRP）的積極治療效果同樣不可信，因為50%的PDP患者都患有癡呆癥，而該研究中的PDP癡呆癥亞組的治療效果也非常積極。14RoluperidoneRoluperidone是一款5-HT2A受體和σ2受體拮抗劑，最初由MitsubishiTanabe公司開發。2007年8月，MinervaNeurosciences與MitsubishiTanabe達成許可協議，獲得roluperidone在除中國、日本、印度和韓國等亞洲國家以外地區的獨家開發和商業化權益。2022年10月，MinervaNeurosciences宣布收到FDA就roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的NDA發出的CRL。FDA表示Minerva可以進行typeA會議討論CRL的內容。15HepcludexHepcludex是HDV的同類首創療法，通過結合NTCP受體來阻止病毒進入肝臟細胞，2020年7月被歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準用于治療代償期慢性HDV感染的成人患者。2022年10月，吉利德在發布2022年第三季度財報中披露收到一封來自FDA的CRL，并透露是因為FDA對Hepcludex（bulevirtide）生產和交付產生了擔憂。16PoziotinibPoziotinib是一款HER2外顯子20插入突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由韓國韓美藥品研發。由于獨特結構，Poziotinib在臨床前實驗中顯示能夠與攜帶外顯子20插入突變的HER2受體不可逆結合，抑制它的功能和激酶活性，從而抑制癌細胞增殖，導致癌細胞死亡。2022年9月，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以9票對4票投票認為poziotinib目前的益處并未超過其風險。FDA表示，波齊替尼的問題在于第一、ORR低，DOR短；第二、推薦劑量的安全性較差；第三、劑量優化不足，確證性臨床試驗尚未招募患者。2022年11月，SpectrumPharmaceuticals宣布收到FDA就poziotinib（波齊替尼）的新藥申請（NDA）發出的完整回復函（CRL）。CRL要求，Spectrum需要提供更多的數據，包括隨機對照臨床研究，方能獲得該適應癥的批準。17NurOwnNurOwn是Brainstorm開發的創新性自體細胞療法，采用骨髓來源的間充質干細胞，在體外進行擴增和分化，并在專利條件下培養誘導這些細胞分泌高水平的神經營養因子，從而變成MSC-NTF細胞。自體MSC-NTF細胞可以有效地將多種神經營養因子和免疫調節細胞因子直接遞送到損傷部位，這些因子對減緩或穩定疾病進展有重要作用。2020年11月，BrainstormCellTherapeutics宣布FDA拒批NurOwn治療肌ALS。18帕羅伐汀帕羅伐汀是Clementia（羅氏子公司）開發的一種可口服的選擇性視黃酸受體γ

（RARγ）激動劑，通過作用于骨形態發生蛋白（BMP）I型受體ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突變是FOP的致病機制），抑制其下游通路異常激活，從而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1億美元收購Clementia，獲得了帕羅伐汀的全球權益。2022年12月，益普生宣布收到FDA就帕羅伐汀治療進行性肌肉骨化癥（FOP）的新藥申請（NDA）發出的完整回復函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交額外的但與療效和安全性無關的臨床試驗數據。19OmburtamabOmburtamab是一種放射性核素碘131標記的靶向B7-H3單克隆抗體，靶向神經母細胞瘤等多種實體腫瘤中表達B7-H3的細胞，并結合到B7-H3分子上的生物功能的關鍵區域——FG環依賴型構象。2022年12月，Y-mAbsTherapeutics收到FDA就omburtamab治療中樞神經系統/神經母細胞瘤的軟腦膜轉移BLA發布的CRL。此前召開的ODAC會議，審評專家以16Vs0的投票結果表示，尚未有足夠證據表明omburtamab能改善總體生存率。FDA建議Y-mAbs公司與FDA會面，充分探討控制良好的試驗設計，以提供有效性和風險獲益的實質證據。FDA一次的拒批并不代表這些藥物的研發不成功，其中部分藥物還是有成為重磅藥物的可能性，例如Evaluate預測bardoxolone銷售額在2024年將達到11.2億美元，優時比Bimekizumab2026年銷售額有望達到16.3億美元。期待未來這些藥物可以最終獲得FDA監管批準，帶來更多可能。第四章中美雙報策略研究與建議第一節中美雙報策略建議一、利用中美兩國的孤兒藥政策加速藥物研發進度罕見病指的是發病率極低的疾病，又被稱作“孤兒病”，治療罕見病的藥物稱為孤兒藥。目前中國對于罕見病還沒有明確的定義，僅在2018年5月發布了第一批罕見病目錄（包括121種疾病）；美國將每年患病人數小于20萬人的疾病定義為罕見病；日本將罕見病定義為患病人數小于5萬的疾病。目前全世界的罕見病超過7000種，絕大多數的罕見病是由于遺傳缺陷造成的，發病也具有區域集中性，不同地區發病率不同。因此，針對同一種疾病，在一個國家是罕見病，在另一個國家不一定是，例如胃癌在美國屬于罕見病，但在中國并不是。根據企業官網披露的信息，2020年已經有20多款中國生物醫藥公司的創新產品獲得

FDA孤兒藥資格認證，主要包括PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T

療法、抗體

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藥物偶聯物（ADC）、基因療法等，如君實生物的特瑞普利單抗、康寧杰瑞的KN046、信達生物的信迪利單抗等，這表明孤兒藥研發申報已經變成了中國企業進入美國市場的路徑之一。美國于1983年出臺了《孤兒藥法案》，針對孤兒藥的開發，給予了一系列的政策優惠，如減免申請費用、降低企業稅收、7年市場獨占期、有條件批準、專項研發基金資助等政策；另外，FDA在2017年6月發布了《孤兒藥現代化計劃》，規定“對超過120天的所有請求在90天內進行完整性審核，對之后提出的新的孤兒藥資格認定在90天內給予回復”，極大地節省了孤兒藥的審評時間。目前，中國對于罕見病注冊申報在審評時間、稅收等方面也給予了政策傾斜。例如，在審評時限方面，新版《藥品注冊管理辦法》規定罕見病藥品可以申請優先審評審批程序，對于“臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥物，審評時限為七十日”，極大地縮短了審評時間，且允許滾動提交技術資料；在稅收優惠方面，國家稅務總局規定自2019年3月1日起，進口罕見病藥品按照3%

征收進口環節增值稅。可見，中美兩國政府都給予了罕見病審評時限及費用等政策優惠，本土企業可以通過罕見病政策加快藥物研發及申報進度。二、改良型新藥505（b）（2）途徑申報策略1984年，美國《藥品價格競爭和專利期修正案（Hatch-Waxman

修正案）》將505（b）（2）作為一種新藥申報途徑正式予以確定。中國起步較晚，CDE于2020年發布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，鼓勵中國企業進行化藥改良型新藥的臨床開發。化藥在FDA申請主要有505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）三種方式。其中，505（b）（1）和505（b）（2）為NDA，505（j）為簡略新藥申請（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA），適用于仿制藥申請。505（b）（1）是全新的創新藥申請，對應的是中國化藥分類1類新藥，在FDA申報時要求申報資料中包含完整的安全性和有效性研究報告，包括CMC、臨床前藥理毒理研究、藥代動力學和生物利用度研究、臨床研究等，這些研究必須由申請者開展或者申請者具有使用權。505（b）（2）是指改良型新藥，即在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應證等進行優化，且應具有明顯的臨床優勢、境內外均未上市的藥品，對應的是中國化藥分類2類，在FDA申報時要求申請者提供完整的安全性和有效性報告，但是報告中的內容并不是全部來自于申請者開展的研究或者申請者無權引用，申請者可從已經公開發表的文獻或者FDA審評報告中獲得想要的數據。505（b）（2）申報路徑有很多優勢，一是它是基于已經批準上市的藥物進行的研究開發而提出的申請，有效降低了完全開發一個新藥的失敗率；二是可利用外部數據進行申報，并且可以通過橋接試驗免除部分非臨床或者臨床試驗，減少了相關費用，有效降低了成本；三是美國

FDA給予新藥3～7年的市場獨占期。最近幾年，中國少數本土企業已經開始探索通過505（b）（2）途徑進入美國市場，并且取得了不錯的成績。中國第一個通過505（b）（2）申報途經在美國

FDA

獲批的

NDA

產品是石藥集團的馬來酸左氨氯地平片（玄寧），于

2019年12月19日獲批，用于降血壓。中國第二個505（b）（2）改良型新藥在美國FDA獲批的是上海迪賽諾生物醫藥公司的產品多替拉韋鈉拉米夫定替諾福韋片（50mg/300mg/300mg，DLT

片），于2020年10月6日獲批，用于感染人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的成人和兒童的臨床治療。還有，綠葉制藥

505（b）（2）改良型新藥瑞欣妥（Rykindo）于2019年已經在FDA提交了上市申請，還未獲批，已經于2021年1月12日獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。可見，通過505（b）（2）申報路徑進行NDA逐漸成為中國本土企業中美雙報的路徑之一，未來還將會有更多的企業通過此途徑進行申報。三、利用中美兩國審評時間和法規指導原則，尋找最優申報路徑2018年7月11日，CDE發布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，宣布可部分接受或者完全接受境外臨床試驗數據，加快國內臨床急需的境外已上市新藥進入中國的速度。同時，根據ICH的制度，ICH的成員國也要承認中國的臨床數據，為中國本土企業進入歐美市場搭建了橋梁。企業同時在中美兩國進行IND申報還是先后申報也值得考慮，美國FDA對于

IND申請的審評時限是30日（自然日），而中國CDE的審評時限是60個工作日，從時間來看，美國比中國審批得更快一點。另外，從申報資料的關注點來看，FDA更關注體外安全性數據及動物實驗數據，CDE不僅關注安全性還關注有效性數據，且有時還會存在資料發補的情況。因此，企業先在FDA進行

IND申請，得到FDA反饋后再在中國申報不失為一種好辦法。美國FDA的法規更為完善且原研藥審評經驗更為豐富，本土企業可以結合FDA的意見再在中國進行申報，提高申報成功率。中美兩國都存在加快審評的程序，中國新版《藥品注冊管理辦法》中列明了以下四條程序：突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序；美國FDA有快速通道（fasttrack）、優先審評（priorityreview）、加速批準（acceleratedapproval）和突破性療法認定（breakthroughtherapies）四條途徑，企業可以充分利用中美雙方的這些快速審評途徑以加快注冊申報。但是，在企業申報過程中，還需要結合具體的產品特點、是否存在種族差異、中美法規監督部門對申報資料的要求等情況具體分析，制訂更為完善的申報策略，期待越來越多的國內企業中美雙報成功。第二節從立項到申報，中美雙報實操攻略一、從立項規劃中美雙報項目在立項開始如果決定進行中美雙報，在參比制劑、對照品、分析方法、原輔包等，一定要滿足雙方監管的要求。中國仿制藥申報VS美國ANDA申報如果產品希望進行中美雙報，從原料角度考慮，選擇原料藥是否具備DMF，同時原料藥供應商是否同意以相同的質量標準、同級別原料在中國進行平臺登記。對中美雙報最好的選擇建議由中國本土供應商提供的原料，工藝既可以支持美國DMF也可以支持中國注冊申報，所以中美雙報需要在原料藥上提前規劃。如果一開始在美國注冊申報時選擇歐洲或印度的DMF，需要考慮一下幾點：這些企業是否愿意在中國注冊申報；注冊流程漫長；DMF翻譯、遞交、發補；進口原料藥的檢測；原料藥本身如果出現問題，對于中美雙報或者多報影響較大。對美國而言可以使用全球的CRO，在美國、中國、加拿大等只要符合GLP/GCP相關要求的臨床基地，且可以順利通過FDA現場檢查的都可以選擇。建議優先選擇國內的CRO公司，方便藥監局對臨床基地進行核查。問在印度做的BE已經支持在美國的注冊申報，是否可以支持在中國注冊申報？答可以。對企業的核查和聲明需要和印度的CRO公司進行溝通，確保需要的資料和信息能夠傳遞。問國內企業計劃進行中美雙報，是否有必要去建立符合中美雙報的工廠？或者尋找具有國際領先水平的工廠進行合作推進中美雙報項目？答MAH制度，持有人和藥品生產企業分開的模式已經有很多年的歷史。目前不具備針對美國市場產能的企業可以利用MAH制度把具備優勢的產品通過CMO場地進行注冊申報。好處在于：持有人只要遞交注冊費，可以節省一個單一品種的場地費用；生產線產能被充分利用，利好于行業。問中美雙報現場核查關注點有什么區別？答FDA主要以未來產品批準后商業化生產能力為核查目標，包括GMP、生產設備、設施、檢測能力、生產批記錄等；第一，該產品的數據是否真實、完整；第二，批準后是否具備商業化生產能力。二、使用中國BE進行中美雙報1、來自中國的BE數據是否可以用于中美雙報？主要考量：對于BE臨床試驗，中美兩國要求和接受標準是否一致；受試制劑、參比制劑、臨床方案、臨床試驗、樣本檢測、統計分析2、美國FDA會接受中國的參比制劑嗎？一般不認可，參比制劑的選擇非常重要，很多產品審評未通過是因為參比制劑；國內一致性評價推薦首選歐美日等監管體系較為完善的機構批準上市的原研藥品；韓國、印度、澳大利亞、香港等批準上市的原研藥不足