第十八章抗癲癇藥及抗驚厥藥

AbnormalEEGactivity第一節(jié)抗癲癇藥

癲癇是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,并向周圍擴(kuò)布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。

病因原發(fā)性繼發(fā)性NeuronalSubstratesofEpilepsyTheBrainTheSynapseTheIonChannels/Receptorsions類型

1部分性發(fā)作:僅限于一側(cè)大腦的某一部分,表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀.

(1)單純部分性發(fā)作:局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺障礙,發(fā)作不超過1分鐘,意識(shí)多不受影響;

(2)復(fù)雜部分性發(fā)作:精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,相當(dāng)于顳葉癲癇,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常,伴有意識(shí)障礙,發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。

2全身性發(fā)作:異常放電累及全腦,意識(shí)喪失。

(1)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作:又稱大發(fā)作。病人突然意識(shí)喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣,持續(xù)數(shù)分鐘。如發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷,則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。

(2)失神性發(fā)作:即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),持續(xù)5～30秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對(duì)發(fā)作無記憶。

(3)肌陣攣性發(fā)作:突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。苯妥英鈉[藥動(dòng)學(xué)]

吸收慢而且不規(guī)則,不同制劑的生物利用度顯著不同,且有明顯的個(gè)體差異,

分布脂溶性高,易透過血腦屏障,腦中濃度高。可在脂肪、肌肉、肝等組織中儲(chǔ)存血漿蛋白結(jié)合率90%

代謝主要經(jīng)肝藥酶羥化代謝。常用劑量時(shí)個(gè)體差異較大,并注意藥物相互作用，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。[作用機(jī)制]

苯妥英鈉可抑制Na+、Ca2＋內(nèi)流,從而穩(wěn)定膜電位,阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散而達(dá)到治療。

大劑量抑制K＋外流,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取,誘導(dǎo)GABA受體增生,間接增強(qiáng)GABA的作用,使

CL-內(nèi)流而致超極化,抑制高頻放電。ActionsofPhenytoinonNa+ChannelsRestingStateArrivalofActionPotentialcausesdepolarizationandchannelopensallowingsodiumtoflowin.RefractoryState,InactivationNa+Na+Na+Sustainchannelinthisconformation[作用和用途]

1抗癲癇:強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為首選藥,部分性發(fā)作有效失神性無效,有時(shí)甚至使病情惡化。

2抗外周神經(jīng)痛:對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。

3抗心律失常:強(qiáng)心甙過量中毒所致心律失常的首選藥。[不良反應(yīng)]

1局部刺激:強(qiáng)堿性,局部刺激大,口服引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等,飯后服可減輕;靜脈注射可致靜脈炎。

2牙齦增生:多見于青少年和兒童,長(zhǎng)期服用者發(fā)生率20%,干擾膠原代謝引起結(jié)締組織增生。

3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):血藥濃度大于20ug/ml出現(xiàn)眼球震顫,復(fù)視等。嚴(yán)重者共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂。4血液及造血系統(tǒng):長(zhǎng)期服用可致葉酸缺乏,發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血,也可引起粒細(xì)胞和血小板減少以及再生障礙性貧血,應(yīng)定期檢查血象。

5.其他：低血鈣：誘導(dǎo)VD代謝加速，骨軟化癥女性多毛，男性乳房增大致畸作用房室傳導(dǎo)阻滯：靜脈注射過快苯巴比妥

[藥理作用]

◆抑制病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性和異常高頻放電；◆提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常放電向周圍組織的擴(kuò)散,◆增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)GABA含量。[臨床應(yīng)用]

強(qiáng)直陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)復(fù)雜部分性發(fā)作有效,小發(fā)作無效。卡馬西平(酰胺咪嗪)

[藥理作用]

膜穩(wěn)定作用,能降低神經(jīng)細(xì)胞摸對(duì)Na＋和K＋的通透性,從而降低細(xì)胞的興奮性,延長(zhǎng)不應(yīng)期。[臨床應(yīng)用]

1復(fù)雜部分性發(fā)作首選（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）,強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效。2治療外周神經(jīng)痛:療效優(yōu)于苯妥英鈉。3抗燥狂:有一定療效,可用于治療鋰鹽無效者,或與鋰鹽合用治療燥狂癥。丙戊酸鈉

[藥理作用]

抑制Na＋通道增加GABA含量：增強(qiáng)腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性,抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,從而使GABA合成增加,降解減少。增強(qiáng)GABA的突觸后抑制作用,阻止異常放電的擴(kuò)散。[臨床應(yīng)用]為廣譜抗癲癇藥。

失神性發(fā)作,優(yōu)于乙琥胺，但不做首選（肝毒性）。

強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效。乙琥胺

僅對(duì)失神發(fā)作有效,為首選藥。作用與阻斷Ca2+通道有關(guān)。

地西泮

地西泮靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài),為首選藥Effectsofthreeantiepilepticdrugsonhighfrequencydischargeofculturedneurons.Blockofsustainedhighfrequencyrepetitivefiringofactionpotentials.

抗癲癇藥的臨床應(yīng)用一般原則

(1)根據(jù)癲癇類型選藥(2)劑量從小量開始，不致不良反應(yīng)又能控制癥狀(3)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，不可隨意停藥，(4)減藥要緩慢，強(qiáng)直陣攣性發(fā)作減藥過程至少1年，失神性發(fā)作6個(gè)月

第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥是中樞神經(jīng)過度興奮所致,表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮,硫酸鎂(magnesiumsulfate)

鎂是細(xì)胞內(nèi)重要的陽(yáng)離子,在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時(shí),出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉組織的興奮性升高,而Mg2+濃度升高時(shí),可致中樞抑制和肌肉松弛。Mg2+的這種作用可被Ca2+所對(duì)抗。[作用和用途]

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制中樞

2抗驚厥作用:阻斷神經(jīng)—肌肉接頭的傳遞，骨骼肌松弛。

3心血管系統(tǒng):抑制心臟，舒張外周血管平滑肌,可使血壓下降,用于：子癇、破傷風(fēng)致的驚厥高血壓危象口服導(dǎo)瀉CellularandSynapticMechanismsofEpilepticSeizures(FromBrodyetal.,1997)GABAergicSYNAPSEDrugsthatA