糖尿病及其進展.由多種病因引起的胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的以慢性高血糖為主要標志的一組臨床征候群。病情嚴重或應激狀態時可出現急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。長期發展可產生嚴重的大血管和微血管并發癥導致許多器官出現功能異常甚至衰竭。一、定義1/6/202421/6/20243中國糖尿病患病人數居世界第二位IDFDiabetesAtlas3rdEdition,2006百萬1/6/202441/6/20245糖尿病已成為全球的流行病新增DM患者2/3或3/4以上在發展中國家,21世紀將在印度和中國流行我國流行特點:城市大于農村、富裕農村大于貧困農村、子代發病低于父母發病年齡、兒童2型糖尿病發病增加。目前有DM患者5000萬,未診斷的占1/3。占世界DM患者1/4,IGT患者6000萬糖尿病并發癥成為致殘早死的主要原因美國每年用于糖尿病治療的費用達1000億美金,在中國無并發癥的3700元/年,有并發癥的達14000元/年是因病致窮的主要原因流行概況1/6/202461/6/202471/6/202481/6/20249如何認識糖尿病的進展

正常人糖調節受損糖尿病空腹糖調節受損

糖耐量降低(餐后)1/6/202410糖代謝的分類WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<6.17.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1血糖值為mmol/L,*為單純性IGT或IFG1/6/202411糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加(1)隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖）或≥11.1(200)(2)空腹血糖（空腹狀態指至少8小時沒有進食熱量）或≥7.0(126)(3)葡萄糖負荷后2小時血糖≥11.1(200)2.無糖尿病癥狀者，需另日重復檢查明確診斷1/6/202412就臨床診斷而言,急性感染、創傷或其他應激情況下可出現暫時血糖增高,若沒有明確的高血糖病史,就不能以此診斷為糖尿病,須在應激消除后復查1/6/202413葡萄糖調節受損(IGR)IFG及IGT可單獨或合并存在兩者均為正常與糖尿病之間的中間狀態,既有重疊,又可單獨存在。但很顯然兩者均是糖尿病、CVD的危險因子,當兩者合并時危險更高。

1/6/202414糖尿病的篩查與監測指標■癥狀﹑體征變化■血糖(空腹血糖和餐后2h血糖)■糖化血紅蛋白(HbAIc)■尿糖(四段尿糖和24h尿糖定量)■尿微量白蛋白■血壓﹑血脂﹑血粘度■其它:電解質、尿酮體1/6/202415糖尿病控制目標空腹血糖6～7mmol/L餐后2小時血糖7～8mmol/L糖化血紅蛋白≤6.5%24小時尿糖≤5g血壓≤130/80mmHg甘油三脂≤1.7膽固醇≤4.51/6/202416糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個月檢測一次一旦達到治療目標可每六個月檢查一次患有血紅蛋白異常性疾病的患者,HbA1c的檢測結果是不可靠的HbAlc測定應采用可溯源到DCCT曾使用的方法1/6/202417糖尿病的藥物治療１．磺脲類２．格列奈類３．雙胍類４．a-糖苷酶抑制劑類５．噻唑烷二酮類６．胰島素和胰島素類似物

7．中藥類1/6/202418口服降糖藥分類磺酰脲類——

第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲第二代:格列苯脲(優降糖),格列齊特(達美康)格列吡嗪(瑞易寧),格列喹酮(糖適平)第三代:格列美脲(亞莫利)非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈(諾和龍),那格列奈(唐力),米格列奈(日本)雙胍類—

苯乙雙胍,二甲雙胍(格華止)糖苷酶抑制劑——

阿卡波糖(拜糖蘋),伏格列波糖(貝欣),米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類羅格列酮(文迪雅),吡格列酮(艾可拓)1/6/2024191/6/202420口服降糖藥適應癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療,血糖控制不滿意者2型糖尿病出現以下情況,則應采用胰島素治療:酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創傷或大手術妊娠使用口服降糖藥,血糖控制不滿意者1/6/202421口服藥物的聯合應用聯合治療提出的基礎

單一藥物療效逐年減退,長期效果差聯合治療的目的

改善糖代謝,長期良好的血糖控制,保護細胞功能,延緩其衰退,減輕胰島素抵抗,延緩、減少并發癥的發生和死亡1/6/202422口服藥物的聯合應用

胰島素促分泌劑雙胍類(磺酰脲類、非磺酰脲類)

-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類1/6/202423

那格列奈快速恢復胰島素分泌的第一時相DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60 –30 0 30 60 90 120 150 180 210806040200–20時間(分鐘)給藥對照那格列奈瑞格列奈61胰島素的變化(μU/ml)那格列奈模擬生理性胰島素分泌300250200150100500–50胰島素變化(pmol/l)時間(小時)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12安慰劑(n=50)那格列奈120mg(n=50)格列苯脲10mg(n=50)SEB355胰島素AUC(0–12h)和基線相比的變化p<0.05格列苯脲和那格列奈vs安慰劑p<0.05格列苯脲vs那格列奈基線=–1周HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;23:983-988唐力常規劑量降低HbA1c優于雙倍劑量(100mgtid)阿卡波糖阿卡波糖(n=119)唐力(n=118)在中國由解放軍總醫院、北京大學一附院、中日友好醫院、上海中山醫院和上海華山醫院共同完成的隨機雙盲試驗,共治療12周,常規劑量唐力(120mg)與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均變化(％)-0.90-0.83120mgtid100mgtid1/6/202426HbA1c＜7％患者比率E.standl,D.Raccah,M.quesada,etal,Diabetes2001,50,A445N=70N=74那格列奈組與阿卡波糖組2型糖尿病患者HbA1c＜7％達標情況比較唐力常規劑量HbA1c達標率優于雙倍劑量阿卡波糖1/6/202427內容

基礎+餐時的治療模式1/6/202428AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.基礎-餐時治療:

空腹,餐后血糖3002001000血漿葡萄糖(mg/dL)餐后高血糖正常空腹高血糖TimeofDay0600120018002400060024-HourGlucose餐時治療基礎治療1/6/202429060008001800120024000600時間20406080100BLD基礎-餐時治療:那格列奈(唐力?)的作用B=早餐;L=午餐;D=晚餐二甲雙胍或TZD或中長效胰島素那格列奈正常分泌

U/mL1/6/202430唐力二甲雙胍基礎-餐時增加餐時胰島素分泌降低餐后血糖為主改善基礎胰島素敏感性降低空腹血糖為主作用位點胰島β細胞肝臟、肌肉作用機制改善早時相胰島素分泌缺陷增加肝糖原合成、抑制肝糖異生，增加肌肉攝取葡萄糖胃腸道耐受性胃腸道耐受性與安慰劑類似胃腸道不良反應明顯，發生率約20－30％口服降糖藥基礎-餐時治療的黃金搭擋

二甲雙胍＋唐力1/6/202431HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.-1.60-2.30-2.30-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/l)安慰劑那格列奈二甲雙胍那格列奈＋二甲雙胍唐力?單獨或與二甲雙胍聯合治療

未經治療的2型糖尿病患者:隨機對照研究1/6/202432研究結束時達到HbA1c<7.0%的患者比例17347041020406080安慰劑那格列奈二甲雙胍那格列奈+二甲雙胍%HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.1/6/202433那格列奈低血糖發生率低(薈萃分析)

*低血糖診斷標準

3.3mmol/l并伴發癥狀病人數2,20429376943673792237104發生率855384322920綜合了13個雙肓、對照研究,藥物劑量:120mg*3,二甲雙胍0.5g*3,格列苯脲10mg*3,安慰劑DelPratoSetal.DiabetesCare2003;26(7)2075-20800.80.94.57.10.20.20.2002468所有病人病人

>64years低血糖發生率/100病人/月那格列奈格列苯脲安慰劑

二甲雙胍1/6/2024341/6/202435那格列奈的代謝途徑在肝臟中主要通過CYP2C9酶系統進行代謝那格列奈通過腎臟排泄,16%以原藥排泄,代謝產物的降糖效力比母體小3-6倍.無明顯臨床可見的藥物間相互作用無明顯臨床可見的藥物間相互作用那格列奈在輕度腎臟和肝臟功能不全的患者中藥代動力學無明顯改變1/6/202436那格列奈(唐力)代謝途徑:腎臟排泄85%,腸道排泄10%半衰期:1.5小時起效迅速,與受體的結合時間只有兩秒,快速解離,作用短暫達峰時間:1小時內模擬生理胰島素第一時相分泌主要經P450CYP2C9代謝與血漿蛋白的結合大于98%,組織蓄積少低血糖反應少常用劑量120mg1/6/202437胰島素種類動物胰島素人胰島素胰島素類似物1/6/202438目前常用的人胰島素制劑基礎中效人胰島素－例如諾和靈?N餐時短效人胰島素－例如諾和靈?R預混制劑－例如諾和靈?30R、50R1/6/202439胰島素類似物的分類速效胰島素類似物:門冬胰島素雙相胰島素類似物:諾和銳30長效胰島素類似物:甘精胰島素1/6/202440胰島素的起始治療1型糖尿病患者在發病時就需要胰島素治療,而且需終生胰島素替代治療2型糖尿病患者在生活方式和OHA聯合治療的基礎上仍未達標者,即可開始加入胰島素的聯合治療一般經過最大劑量口服降糖藥治療后糖基化血紅蛋白(HbA1c)仍大于7.0%時,就應該開始啟動胰島素治療。口服降糖藥可以保留僅使用基礎胰島素治療時,不必停用胰島素促分泌劑1/6/202441對新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者,應該把胰島素作為一線治療藥物在糖尿病病程中(包括新診斷的2型糖尿病患者),出現無明顯誘因的體重下降時,應該盡早使用胰島素治療1/6/202442胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對B-細胞的毒性作用1/6/202443胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用基礎胰島素包括中效或長效胰島素是口服藥物失效時OHA+胰島素治療的首選用藥使用方法:繼續OHA治療,聯合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量為0.2單位/公斤體重根據空腹血糖水平調整胰島素用量,通常每3-4天調整一次,根據血糖的水平每次調整1-4個單位直至空腹血糖達標如白天血糖不達標,可改為每天多次注射1/6/202444理想的基礎胰島素矩形作用譜,平穩,無峰值;長效,每日注射一次可提供24小時基礎胰島素;作用重復性好;藥效學與胰島素泵的基礎胰島素補充相似。1/6/2024451/6/202446每小時均值皮下注射后的時間(小時)= 觀察期終點

葡萄糖輸注率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus

(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30

012345602010來得時(n=20)NPH(n=20)

有效降低A1c,治療達標<7%

低血糖發生率更低平穩吸收,無峰值一天注射一次,24小時有效注射時間靈活、方便注射后提供平穩、無峰值,維持24小時的作用,模擬生理性基礎胰島素的分泌來得時－－唯一提供24小時無峰值的基礎胰島素1/6/202447來得時?:簡單的初次給藥劑量方案原先口服降糖藥原先NPHQd原先NPHBid預混胰島素起始劑量10IU/天起始劑量