幫助na經(jīng)治患者實現(xiàn)臨床治愈主要內(nèi)容核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的治療目標(biāo)與現(xiàn)狀PEG-IFN治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的臨床探索臨床治愈是慢乙肝理想的治療終點治療期間HBVDNA抑制停藥后持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長期結(jié)局改善?疾病長期緩解HBsAg清除率高需長期治療理想的治療終點1可接受的治療終點1滿意的治療終點*1*歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點為停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;?肝硬化、失代償性肝病與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險降低1.EASLguidelineJHepatol.2012.2.ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.3.OccupationalMedicine2011;61:531–540.HCC發(fā)生率持久免疫控制0.02%/年3<0.1/年%30.1%/年24PEG-IFN具有免疫調(diào)節(jié)與抗病毒雙重作用MichailidisE,KirbyKA,HachiyaA,etal.Antiviraltherapies:focusonhepatitisBreversetranscriptase.IntJBiochemCellBiol2012;44:1060–71.PerrilloRP.OverviewoftreatmentofhepatitisB:keyapproachesandclinicalchallenges.SeminLiverDis2004;24(Suppl.1):23–9.PEG-IFN與核苷（酸）類似物的治療結(jié)局存在差異PEG-IFN核苷(酸)類似物策略停藥后持久應(yīng)答（免疫控制）治療期間維持應(yīng)答（病毒控制）目標(biāo)HBVDNA<2000IU/ml與ALT復(fù)常HBVDNA低于檢測下限與ALT復(fù)常療程有限療程長期甚至終身治療療效停藥后持久應(yīng)答率約30%持續(xù)治療有效抑制HBVDNA禁忌證失代償性肝病、免疫抑制、孕婦、精神或藥物禁忌證無KaoJH,etal.LiverInt.2014;34(Suppl1):112-9.TsengTCandKaoJHetal.ExpertOpinionBiolTher2014.PEG-IFN治療核苷（酸）經(jīng)治患者的獲益

NingQetal,AASLD2012.YuJ,etal.EASL2014.W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3李國軍，張文宏等.2014《中華傳染病雜志》主要內(nèi)容核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的治療目標(biāo)與現(xiàn)狀PEG-IFN治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的臨床探索干擾素治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的臨床探索核苷（酸）類似物經(jīng)治患者換用干擾素核苷（酸）類似物經(jīng)治患者加用干擾素（序貫聯(lián)合治療）

ETV(0.5mg/日)(N=200)PEG-IFN180μg/周48周(n=100)ETV（0.5mg/日）8周HBVDNA≤103copies/mlqHBeAg<100PEIU/ml9-36個月

ETV0.5mg/日

48周(n=100)主要終點：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點：48周HBsAg清除OSST研究：多中心、隨機(jī)、開放性研究OSST研究：NA經(jīng)治HBVDNA檢測不到

且HBeAg低水平換用PEG-IFN可實現(xiàn)更高的HBsAg清除隨機(jī)化OSST:OptimisingHBeAgSeroconversioninHBeAg-positiveCHBpatientswithcombinationandSequentialTreatmentofPeg-IFNandEntecavirstudyETV:恩替卡韋NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.10NA經(jīng)治HBVDNA檢測不到及HBeAg清除者

如HBsAg定量<1500IU/ml換用PEG-IFN

HBsAg清除達(dá)25%48周應(yīng)答率

(%)104050020HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除ETV(n=100)PEG-IFN(n=97)P=0.031430615.537.5P=0.001409.325PEG-IFN(基線HBeAg清除且HBsAg<1500IU/ml,n=16)NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.6/10015/976/160/1009/974/16NA經(jīng)治

CHB(N=61)PEG-IFNα(PEG-IFNα-2a或

PEG-IFNα-2b)序貫治療(n=21)A組繼續(xù)NA治療(n=40)隨機(jī)分組1:2B組HBVDNA<500copies/ml,HBeAg<50S/CO或HBeAg清除但

HBeAb(-)主要終點：48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率前瞻性、隨機(jī)、對照研究NA經(jīng)治病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg低水平患者

序貫PEG-IFN可誘導(dǎo)高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率

YuJ,etal.EASL2014.OSST研究結(jié)果在武漢同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)寧琴教授牽頭的一項多中心、隨機(jī)對照、開放性臨床研究（OSST研究）中，將ETV（0.5mg/d）治療1~3年未能實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但取得了部分應(yīng)答（即HBeAg定量＜100PEIU，HBVDNA＜1000copies/ml）的e抗原陽性CHB患者200例，隨機(jī)分為兩組，A組采用ETV/長效干擾素聯(lián)合的序貫治療方案，即PEGIFN（180μg/ml，qw）與ETV聯(lián)合治療8周后停用ETV，繼續(xù)使用干擾素至48周，對照組B組繼續(xù)使用ETV治療48周。結(jié)果顯示，與對照組B組相比，A組患者表現(xiàn)出較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（15.09%對6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%對0%）。不過，相關(guān)研究的探索遠(yuǎn)未結(jié)束，臨床中需要回答的問題依然很多，如究竟哪些NA經(jīng)治患者適合PEG-IFN聯(lián)合或換用治療、停藥后持久應(yīng)答情況如何、序貫聯(lián)合或者轉(zhuǎn)換治療前NA的理想療程等，這些問題仍值得進(jìn)一步探討。。H.L.A.Janssen-ARES的最新結(jié)果另一個口頭報告介紹了荷蘭詹森（H.L.A.Janssen）團(tuán)隊報道的國際、多中心、雙盲對照研究――ARES的最新結(jié)果。這是一項為期96周的研究，結(jié)果顯示，與ETV單藥治療相比，CHB患者經(jīng)ETV治療24周后加用PEG-IFN&alPHa;-2a治療24周有獲得更高停藥后持久應(yīng)答率的趨勢（P=0.076）（圖2），HBsAg定量下降更多（P＜0.05）（圖3）。研究者認(rèn)為，PEG-IFN&alPHa;-2a能預(yù)防ETV經(jīng)治患者停藥后復(fù)發(fā)，可能是因為PEG-IFN&alPHa;-2a提高了機(jī)體免疫能力，而ETV繼續(xù)治療僅抑制了病毒復(fù)制，這也可能是導(dǎo)致兩組患者停藥后持久應(yīng)答率差異的原因。這項研究提示，加用IFN可作為促進(jìn)NA安全停藥的有效方案。第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院萬謨彬教授的研究也討論了長期NA治療的CHB患者換用PEG-IFN治療的獲益。該研究納入經(jīng)NA治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg低水平[吸光度值/臨界值（S/CO）＜50]或HBeAg清除但HBeAb仍為陰性的CHB患者，分別給予NA繼續(xù)治療或換用PEG-IFN治療。結(jié)果顯示，NA治療48周換用PEG-IFN組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于繼續(xù)NA治療組（P＜0.0001）（圖4）。干擾素治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的臨床探索核苷（酸）類似物經(jīng)治患者換用干擾素核苷（酸）類似物經(jīng)治患者加用

干擾素（序貫聯(lián)合治療）

核苷（酸）類似物經(jīng)治患者加用干擾素的理論依據(jù)

核苷（酸）類似物治療清除病毒后能間接恢復(fù)HBV特異性免疫功能，而干擾素能恢復(fù)天然免疫功能。

(RobertThimme,etal.JournalofHepatology2013)核苷（酸）類似物和干擾素的聯(lián)合治療能改善干擾素的耐受效應(yīng)(AnthonyT.Tanetal.JournalofHepatology,2014)核苷（酸）類似物和干擾素的聯(lián)合治療能抑制cccDNA清除后的回補(bǔ)效應(yīng)

(JulieLuciforaetal.Science,2014,Mar)ETV加用PegIFN提高HBeAg陽性患者的應(yīng)答率

(96周分析）(ARES研究)

恩替卡韋

0.5mg/dCHB,HBeAg陽性,代償性肝病,

n=175研究時間(周)48*隨機(jī)化

1:1恩替卡韋

0.5mg/d+PEG-IFN?

180μg/week240恩替卡韋0.5mg/d應(yīng)答者:

恩替卡韋

0.5mg/d無應(yīng)答者:

恩替卡韋

0.5mg/d9672應(yīng)答者:

恩替卡韋0.5mg/d無應(yīng)答者：

恩替卡韋

0.5mg/d*48周HBVDNA<200IU/mL且

HBeAg清除隨訪隨訪n=85n=90W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3研究設(shè)計全球多中心研究18基因型:A7%,B19%,C42%,D32%96周應(yīng)答HBeAg-

血清學(xué)轉(zhuǎn)換

+HBVDNA

<200IU/mLHBsAg下降

[log10IU/mL]

HBeAg下降

[log10IU/mL]

HBVDNA下降

[log10IU/mL]持久應(yīng)答*加用26(31%)20(24%)0.271.101.249/14(64%)單藥18(20%)10(11%)0.040.740.852/8(25%)p值0.1070.029<0.05<0.05<0.050.076校正24周HBVDNA后，加用PEG-IFN與更高應(yīng)答率獨立相關(guān)

(OR=3.1,95%CI=1.4-6.9,p=0.007)PEG-IFN與恩替卡韋聯(lián)合治療耐受性良好ETV加用PegIFN提高HBeAg陽性患者的應(yīng)答率

(ARES研究)

W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3HBsAg水平下降W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3ETV加用PegIFN提高HBeAg陽性患者的應(yīng)答率

(ARES研究)結(jié)論與ETV單藥治療者相比，

24周Peg-IFNadd-on治療可以更明顯的抑制病毒和取得更高的應(yīng)答率加用PEG-IFN可以防止ETV停藥后的復(fù)發(fā)；輔助NA類藥物的停藥治療時間(周)HBsAg定量下降(logIU/ml)NA經(jīng)治應(yīng)答不佳者加用PEG-IFN治療研究83例核苷(酸)類似物治療1年以上，應(yīng)答不佳；或僅獲得部分病毒學(xué)/血清學(xué)應(yīng)答；或治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破者PEG-IFNα-2a聯(lián)合既往NA治療48周，停藥后隨訪24周48072時間(周)加用PEG-IFNα-2a

（N=83）隨訪NA經(jīng)治CHB治療>1年應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳：HBVDNA下降<2lgcopies/mL；部分病毒學(xué)/血清學(xué)應(yīng)答：HBVDNA下降≥2lgcopies/mL但仍>3lgcopies/mL，或<500copies/mL，但未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；病毒學(xué)突破：HBVDNA比治療中最低點上升1lg拷貝/mL或陰轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)陽李國軍，張文宏等.2014《中華傳染病雜志》隨訪ETV

（N=109）寧琴等的OSST研究為解決這一臨床難點進(jìn)行了積極的探索。研究納入接受恩替卡韋治療1~3年的HBeAg陽性患者，所有患者HBVDNA＜103拷貝/ml且HBsAg＜100PEIU/ml。患者入組后隨機(jī)接受繼續(xù)恩替卡韋治療48周，或Peg-IFNα-2a治療48周（Peg-IFNα-2a和