中國流感疫苗預防接種技術指南（2023-2024）目錄一、病原學基礎、臨床特點和實驗室診斷 二、流行病學 （一）傳染源、傳播方式、易感人群 （二）流行病學參數 （三）流感在我國的流行特點和季節性 （四）疾病負擔 1.健康負擔 2.經濟負擔和健康相關生命質量 （五）流感的預防治療措施 三、流感疫苗 （一）國內外上市的流感疫苗 （二）免疫原性、效力和效果1.全人群 2.孕婦 3.兒童 4.學生 5.老年人6.慢性基礎性疾病患者 7.醫務人員 （三）免疫持久性 （四）安全性（五）疫苗成本效果、成本效益 （六）流感疫苗與其他疫苗或藥物的同時使用 四、2023-2024年度接種建議（一）抗原組份 （二）疫苗種類及適用年齡組 （三）建議優先接種人群 1.醫務人員 2.60歲及以上的老年人 3.罹患一種或多種慢性病者 4.養老機構、長期護理機構、福利院等人群聚集場所脆弱人群及員工5.孕婦 6.6~59月齡的兒童 7.6月齡以下嬰兒的家庭成員和看護人員 8.重點場所人群 （四）接種劑次 1.6月齡~8歲兒童 2.9歲及以上兒童和成人 （五）接種時機 （六）接種部位及方法（七）疫苗儲存 （八）接種禁忌 （九）與其他疫苗同時接種和藥物對疫苗的影響（十）接種注意事項 （十一）接種記錄及評估

中國流感疫苗預防接種技術指南（2023-2024）國家免疫規劃技術工作組流感疫苗工作組流行性感冒（簡稱“流感”）是流感病毒引起的對人類健康危害嚴重的急性呼吸道傳染病。流感病毒抗原性易變，傳播迅速，每年可引起季節性流行，在學校、托幼機構和養老院等人群聚集的場所易發生暴發疫情。人群對流感病毒普遍易感，孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性病患者等高危人群感染流感后危害更為嚴重。2023年2月中旬至4月底，我國呈現一波以甲型H1N1亞型為主的流感流行季，強度略高于新冠疫情前的自然流行年份，而新冠疫情仍持續一定水平，今冬明春可能會面臨新冠、流感等呼吸道傳染病交互或共同流行的風險。接種流感疫苗是預防流感、降低流感相關重癥和死亡負擔的有效手段，可以減少流感相關疾病帶來的健康危害及對醫療資源的擠兌。自2018年起，中國疾病預防控制中心在每年流感流行季之前均更新并印發當年度的《中國流感疫苗預防接種技術指南》。2022年9月以來，新的研究證據在國內外發表，新的流感疫苗在我國上市，為更好地指導我國流感預防控制和疫苗使用工作，國家免疫規劃技術工作組流感疫苗工作組收集和整理國內外最新研究進展，在2022年版指南的基礎上進行了更新和修訂，形成了《中國流感疫苗預防接種技術指南（2023-2024）》。本指南更新的內容主要包括以下幾個方面：第一，增加了新的研究證據，尤其是我國的研究結果，包括流感疾病負擔、疫苗效果、疫苗安全性監測、疫苗預防接種成本效果等；第二，更新了一年來國家衛生健康委、國家疾控局發布的流感防控有關政策和措施；第三，更新了我國2023-2024年度國內上市使用的流感疫苗種類；第四，更新了本年度三價和四價流感疫苗組份；第五，更新了2023-2024年度的流感疫苗接種建議。一、病原學基礎、臨床特點和實驗室診斷流感病毒屬于正粘病毒科，是單股、負鏈、分節段的RNA病毒。根據病毒核蛋白和基質蛋白，分為甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型[1]。甲型流感病毒根據病毒表面的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的蛋白結構和基因特性，可分為多種亞型。目前，發現的HA和NA分別有18個（H1-18）和11個（N1-11）亞型。甲型流感病毒宿主眾多，除感染人外，在動物中廣泛存在，如禽類、豬、馬、海豹以及鯨魚和水貂等。乙型流感病毒根據HA基因型分為Victoria系和Yamagata系，既往多個流行季在人群中交替流行或混合流行[2]。2020年3月至今，全球幾乎未再監測到自然流行的乙型Yamagata系流感病毒株[3]，引起流感季節性流行的病毒主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria系。丙型流感病毒可感染人、狗和豬，僅導致上呼吸道感染的散發病例[4,5]。丁型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發現感染人[6,7]。流感感染主要以發熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達39~40℃，可有畏寒、寒戰，多伴全身肌肉關節酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適，顏面潮紅，眼結膜充血等。部分患者癥狀輕微或無癥狀。兒童的發熱程度通常高于成人，患乙型流感時惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀也較成人多見。新生兒可僅表現為嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。無并發癥者病程呈自限性，大多于發病3~5天后發熱逐漸消退，全身癥狀好轉，但咳嗽、體力恢復常需較長時間[8]。并發癥中肺炎最為常見，其中繼發性細菌性肺炎通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或金黃色葡萄球菌引起[9]。其他并發癥有神經系統損傷、心臟損傷、肌炎和橫紋肌溶解、休克等。兒童流感并發喉炎、中耳炎、支氣管炎較成人多見。流感的癥狀是臨床常規診斷和治療的主要依據，但由于缺乏特異性，易與普通感冒和其他上呼吸道感染相混淆[10]。流感確診有賴于實驗室診斷，檢測方法包括病毒核酸檢測、病毒分離培養、抗原檢測和血清學檢測[11]。二、流行病學（一）傳染源、傳播方式、易感人群流感患者和無癥狀感染者是季節性流感的主要傳染源。流感病毒主要通過感染者打噴嚏和咳嗽等產生的呼吸道飛沫傳播，也可經口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸感染。在特定場所，如人群密集且密閉或通風不良的房間內，也可能通過氣溶膠的形式傳播[12]。由于流感病毒易發生變異，每年流感流行株可能發生變化，導致之前通過自然感染或者免疫接種形成的抗體難以有效中和，因此人群普遍易感。兒童由于免疫系統發育尚不完善，罹患流感風險更高。（二）流行病學參數1.潛伏期：指感染者從暴露感染到出現臨床癥狀和體征的間隔時間。研究顯示，流感病毒常見潛伏期為1~4天，多為2天，其中甲型流感中位潛伏期為1.4天（95%CI：1.3~1.5），乙型流感病毒中位潛伏期僅為0.6天（95%CI：0.5~0.6）[13]。流感感染者從潛伏期末到發病的急性期均具有傳染性。2.排毒期：是指感染者首次排出病毒核酸到末次排出病毒核酸的間隔。感染者在臨床癥狀出現前1~2天即可排出病毒，排毒量在發病后12~24小時內顯著增加，發病后1~2天內達到高峰[14-16]。成人和較大年齡兒童一般持續排毒3~8天（平均5天），住院成人患者可在發病后持續1周或更長的時間排毒，排毒量也更大[17]。低齡兒童發病時的排毒量與成人相同，但排毒量下降更慢，排毒時間相對更長[18]。與成人相比，嬰幼兒病例中，排毒時間延長很常見（約1~3周）。此外住院重癥流感患者的流感病毒排毒時間更長[19]。3代間距：是指原發病例的發病日期與其傳染導致的續發病例發病日期的時間間隔。一篇關于呼吸道傳染病代間距的文獻綜述顯示，感染A(H1N1)pdm09亞型流感病毒患者間的代間距范圍為1.9~4.5天，感染A(H3N2)亞型流感病毒患者間的代間距范圍為3.1~3.5天，乙型流感病毒患者間的代間距為3.4~4.9天[20]。4續發率：是指在某一個特定群體（如家庭、集體宿舍、學校、密切接觸者人群）中第一個病例發生后，在該病的最短潛伏期到最長潛伏期之間，易感接觸者中因受其感染而發病的續發病例占所有易感接觸者總數的百分比。流感的續發率在不同場所、不同人群和不同流行年度差異較大。一項基于27篇原始研究的系統綜述發現A(H1N1)pdm09亞型流感病毒引起的家庭續發率在3%~38%[21]。英格蘭一項對連續兩個流行季續發率的研究提示，乙型流感的家庭續發率可能高于甲型流感。2012-2013流行季乙型流感病毒和A(H3N2)先后成為優勢株，該流行季的家庭續發率為30.5%，且乙型流感流行時的家庭續發率顯著高于A(H3N2)流行時；2013-2014流行季A(H1N1)pdm09亞型為優勢株，家庭續發率為25.7%[22]。5基本再生數（R0）：表示一個傳染源進入到易感人群中，在未加干預的情況下，平均可感染的二代病例個數，是描述疾病傳播能力的指標之一。據一項系統綜述估計，季節性流感病毒的R0中位數為1.3（IQR：1.2~1.4）[23]。我國一項研究顯示，2010-2019年間我國季節性流感的R0在0.98~1.47變動，均值為1.21[24]。（三）流感在我國的流行特點和季節性流感在溫帶地區表現為每年冬春季的季節性流行和高發[25,26]。熱帶地區尤其在亞洲，流感的季節性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環[27,28]。我國南北方地區一般均會在冬春季出現季節性流感高發流行，南方地區往往還會在夏季出現高發流行，既往引起夏季流行的主要為A(H3N2)亞型季節性流感病毒[29]。對我國2011-2019年度乙型流感流行特征進行的分析顯示，我國乙型流感的流行強度低于甲型[2]；但在部分地區和部分年份，乙型流感的流行強度高于甲型，且2020年之前，B(Yamagata)系和B(Victoria)系交替為優勢株，以冬春季流行為主，不同系的流行強度在各年度間存在差異。新冠大流行對流感活動造成了一定影響。自2020年3月開始，流感在我國呈極低流行水平；南方省份從2020年底至2021年9月流感活動呈緩慢升高，北方省份僅2021年3~5月有短期低水平流行；自2021年10月左右，南北方省份開始進入秋冬高發季節，并在2022年初達到冬季峰值，2022年3月逐步回落至低水平，以B(Victoria)系為主[30]。2022年5月開始，我國南方省份流感活動再次呈持續升高趨勢，進入夏季高發期，達到近5年同期最高水平，以A(H3N2)亞型為絕對優勢株；同期北方省份流感活動處于低水平[31]，夏季高發期后，流感活動處于流行間期水平。直至2023年2月中旬至4月底，我國呈現一波以A(H1N1)pdm09亞型為主的流感流行季，強度略高于新冠疫情前的自然流行年份，但仍為季節性流行水平，較既往冬春流感季滯后約2個月，存在先北后南的地區差異。5月以來，我國南北方省份流感活動持續降低，尚未出現南方省份夏季流感高發。（四）疾病負擔1.健康負擔流感與其他呼吸道傳染病的共同感染可能會加重疾病帶來的影響。英國一項研究評估了新冠病毒與流感、RSV以及腺病毒等呼吸道病毒合并感染的臨床結局，通過對6965名新冠患者進行呼吸道多病原檢測發現，8.4%的患者具有多病原感染，與單純新冠病毒感染相比，新冠病毒合并流感病毒感染的住院患者，機械通氣風險增加4.14倍（95%CI：2.00~8.49），院內死亡的風險增加2.35倍（95%CI：1.07~5.12），而合并感染RSV或腺病毒并未發現相應風險的加大[32]。（1）全人群。據WHO估計，流感在全球每年可導致300萬~500萬的重癥和29萬~65萬呼吸道疾病相關死亡[33]。人群對流感病毒普遍易感，兒童罹患率高于成年人。根據一項對全球32個流感疫苗接種隨機對照試驗（RCT）中未接種疫苗人群的流感罹患率統計，有癥狀流感罹患率在兒童（<18歲）中為12.7%（95%CI：8.5%~18.6%），在成年人（18~64歲）中為4.4%（95%CI：3.0%~6.3%），≥65歲老年人為7.2%（95%CI：4.3%~12.0%）；各年齡組感染率（包括有癥狀流感和無癥狀感染）分別為：兒童22.5%（95%CI：9.0%~46.0%），成年人10.7%（95%CI：4.5%~23.2%），老年人8.8%（95%CI：7.0%~10.8%）[34]。一項利用全國門急診流感樣病例（ILI）和流感病原學監測數據來估算流感相關門診就診負擔的研究結果顯示，2006-2015年中國平均每年流感相關ILI超額門診就診負擔為2.5人次/1000人年；≤14歲兒童ILI門診就診負擔（4.5人次/1000人年）顯著高于15~59歲成年人（2.3人次/1000人年）和≥60歲老年人（1.1人次/1000人年）[35]。另一項研究通過系統文獻檢索獲得有關參數來估算中國2006-2019年間流感相關健康負擔，結果顯示：我國每年流感導致的ILI超額門急診就診例數平均為300.5萬（95%CI：216.5萬~391.2萬），嚴重急性呼吸道感染（SARI）住院病例數平均為234.6萬（95%CI：185.7萬~288.7萬），呼吸系統疾病超額死亡例數平均為9.2萬（95%CI：7.5萬~11.2萬）[36]。一項研究基于全國流感監測和死因監測數據使用線性回歸模型估計流感相關超額呼吸系統疾病死亡，發現2010-2011至2014-2015流行季，全國平均每年有8.8萬（95%CI：8.4萬~9.2萬）例流感相關呼吸系統疾病超額死亡；全年齡組的超額死亡率平均為6.5/10萬人年（95%CI：6.3~6.8）；其中，≥60歲老人的流感相關超額死亡數占全人群的80%，其超額死亡率顯著高于<60歲人群（38.5/10萬人年vs.1.5/10萬人年）[37]。（2）慢性基礎性疾病患者。與同齡健康人相比，慢性基礎性疾病患者感染流感后，更易發展為重癥甚至死亡，其流感相關住院率和超額死亡率更高。一項研究基于全球流感住院監測網絡數據分析發現，2017-2018流行季，10.6%的流感相關住院病例出現嚴重臨床結局，如需要機械通氣、收住ICU或死亡等，患有COPD和糖尿病等慢性基礎性疾病者出現上述嚴重臨床結局的風險更高[38]。2018-2019流行季，美國一項針對患有慢性基礎性疾病的兒童流感相關住院影響的回顧性研究發現，罹患至少一種基礎性疾病的兒童的住院風險高出健康兒童數倍（OR=6.84，95%CI：3.78~12.37），且不同的基礎性疾病兒童患者住院風險也有差異，患有內分泌或代謝性疾病的兒童入院治療的可能性是健康兒童的8.23倍（95%CI：4.42~15.32），患有神經系統疾病的兒童的入院風險為6.35倍（95%CI：3.60~11.24）[39]。（3）孕婦。在不同國家、不同時間開展的觀察性研究發現，婦女在懷孕期間感染流感常見，且比產后發病率更高。我國蘇州市18724名年齡中位數28歲的孕婦隊列觀察顯示，2015-2018三個流行季流感發病率分別為0.7/100人月、1.0/100人月、2.1/100人月[40,41]。該隊列的另一項研究顯示，2016-2017流行季招募1384名孕婦中，流感病毒核酸檢測陽性的僅有61例（4%），而雙份血清流感病毒特異性抗體≥4倍升高的則有541例（43%），提示孕婦流感病毒感染情況可能被嚴重低估[42]。一項在三個中等收入國家開展的前瞻性隊列研究在2017年和2018年兩個流感季觀察了11277名孕婦，發現流感季孕婦每個妊娠月的流感發病風險為0.7%0.9%，兩個流感季的發病率分別為88.7例/10000人月（95%CI：68.6~114.8）和69.6例/10000人月（95%CI：53.8~90.2）[43]。肯尼亞一地區在2015年6月-2020年5月期間連續納入3026名孕婦前瞻性觀察妊娠期間和產后的流感發病情況，結果顯示，妊娠期間孕婦實驗室確診流感發病率為10.3次/1000人月（95%CI：8.6~11.8），是產后的2.6倍（4.0次/1000人月，95%CI：2.6~5.5），感染HIV的孕婦妊娠期間發病率則更高（15.6次/1000人月，95%CI：11.0~20.6）[44]。懷孕后機體會出現免疫和生理上的變化[45,46]，可能導致罹患流感時嚴重程度增加[47]，住院、嚴重疾病和死亡風險增高，并增加死產風險[48]。2019年一項納入了33個隊列或病例對照研究的超過3萬名感染流感的育齡女性個案數據的Meta分析發現，感染流感后孕婦的住院風險是非孕婦的6.80倍（95%CI：6.02~7.68）[49]。美國流感住院數據分析顯示，2010-2019年連續9個季節因流感住院的15~44歲育齡女性中27.9%為孕婦（育齡女性中孕婦占比每年僅為9%），流感住院孕婦中嚴重結局的發生率分別為：5%需要收治ICU、2%需要機械通氣以及0.3%出現死亡，且感染A(H1N1)pdm09亞型比感染A(H3N2)亞型更容易出現嚴重結局（OR=1.9，95%CI：1.3~2.8）[50]。另有一項研究利用2000-2018年的美國全國住院患者樣本對分娩住院情況進行了重復橫斷面分析，發現在分娩住院時確診感染流感的產婦相較于未感染者出現嚴重并發癥的風險更高（OR=2.24，95%CI：2.17~2.31）[51]。我國對2009年流感大流行期間住院病例的研究發現，因感染A(H1N1)pdm09亞型流感死亡的育齡女性中20%為孕（孕婦僅占育齡婦女人口數的3%）；與未懷孕的健康育齡女性相比，孕婦出現嚴重疾病的風險增加3.3倍（95%CI：2.7~4.0），孕中期（OR=6.10，95%CI：3.12~19.94）和孕晚期（OR=7.62，95%CI：3.99~14.55）出現嚴重疾病的風險進一步增加[52]。北京大學一項系統綜述納入了截至2020年11月的17項隊列研究，目標人群超過200萬，發現妊娠期間感染流感增加死產風險（RR=3.62，95%CI：1.60~8.20），但對早產、胎兒死亡、小于胎齡、低出生體重未見影響[48]。（4）兒童。據估計，全球每年約有2.8萬名18歲以下兒童死于流感相關的下呼吸道感染，其中大多數死亡發生在4歲以下兒童[53]。在不同國家進行的以家庭和社區為基礎的研究表明，流感發病率在兒童中最高，并隨著年齡的增長而下降，大約20%~40%有癥狀的兒童可出現流感樣癥狀(發熱、伴咳嗽或咽痛)，無癥狀的比例可達14%到50%以上不等[10]。我國北方2018-2019流行季兒童和成人流感感染率的研究發現，兒童季節性流感總體感染率（31%）和A(H3N2)亞型感染率（17%）均顯著高于成人感染率（21%和10%）[54]。上海一項基于流感監測數據的貝葉斯模型估計流感疾病負擔的研究顯示，2010-2017年間，0~14歲兒童平均每年流感相關ILI門診超額就診率最高（1430.9/10萬，95%CI：1096.9~1773.4），15~64歲成年人以及?65歲老人分別為781.9/10萬（95%CI：664.7~894.8）和1096.8/10萬（95%CI：914.3~1261.6）[55]。5歲以下兒童感染流感易出現重癥，可導致死亡，患基礎性疾病的兒童死亡風險顯著高于健康兒童，但也有將近半數的死亡病例發生在健康兒童[56]。蘇州市開展的2011-2016流行季5歲以下兒童流感確診住院前瞻性監測數據顯示，研究期間每個流行季5歲以下兒童流感確診SARI住院率在最低4人次/千人（95%CI：2~5）和最高16人次/千人（95%CI：14~19）之間波動[57]。一項對全球5歲以下兒童開展的流感相關呼吸系統感染疾病負擔系統綜述模型研究提示：2018年全球5歲以下兒童約有1010萬（不確定區間UR：680萬~1510萬）流感相關急性下呼吸道感染（ALRI），87萬（UR：54.3萬~141.5萬）流感相關ALRI住院病例，3.48萬（UR：1.32萬~9.72萬）流感相關ALRI病例死亡[58]。一項對全球流感相關死亡的模型研究估計，納入的92個國家每年約有9243~105690名5歲以下兒童死于流感相關呼吸系統疾病[33]。（5）學生。學校作為相對封閉的人群密集場所，容易發生流感病毒的傳播[59,60]，導致學齡兒童與其他人群相比流感感染率最高[61]。學齡兒童在學校、家庭和社區的流感傳播中發揮重要的作用，流感流行可引起大量學齡兒童缺課和父母缺勤[62,63]。基于學校的流感疫情暴發往往早于并加劇流感在社區的傳播[64]。我國每年報告的流感暴發疫情中，90%以上發生在學校和托幼機構，如2019-2020流行季各類型學校和托幼機構報告ILI（含流感）暴發疫情占全年度暴發疫情的98.5%[65]。（6）醫務人員。WHO《流感疫苗立場文件（2022）》中定義醫務人員涵蓋所有參與衛生健康工作的人員。研究發現，由于其工作環境的特殊性，相較于普通人群，醫務人員具有更高的流感感染風險[66]。一項在2009年流感大流行期間對醫務人員感染甲型H1N1流感的風險進行的系統綜述和Mata分析顯示，醫務人員的感染風險明顯高于普通人群（OR=2.08，95%CI：1.73~2.51）[67]。醫務人員感染流感可導致缺勤率升高，造成醫療服務中斷[68]。美國一項針對大型三級衛生中心的研究顯示，罹患流感樣癥狀的醫護人員出勤率為92%[69]，感染流感的醫務人員可能進一步將流感傳染給患者[70]，使其面臨嚴重疾病、并發癥和死亡的高風險[71,72]。（7）老年人。老年人感染流感可導致相當高的住院負擔。北京市基于SARI監測的研究顯示，60歲及以上老年人在2014-2016兩個流行季中流感相關SARI住院率分別為105/10萬（95%CI：85~129）和66/10萬（95%CI：50~86），遠高于25~59歲組成年人（分別為10/10萬和4/10萬）和15~24歲組青少年（分別為2/10萬和0/10萬）[73]。在2010-2012流行季荊州市基于人群的SARI監測發現，≥65歲老年人中確診流感導致的SARI病例住院率為89~141/10萬[74]。老年人罹患流感后易出現嚴重并發癥，面臨較高的重癥和死亡風險。一項納入全球多個國家的系統綜述研究表明，流感相關的住院風險隨年齡的增長而增加，尤其對于長期居住在護理機構≥65歲、有基礎性疾病的老年人；A(H3N2)亞型毒株為主的流行季，≥65歲老年人流感相關的住院、重癥監護室收治和死亡的風險更高[75]。2011-2016年中國大陸≥65歲老年人流感相關死亡的研究表明[76]，≥65歲老年人流感相關的呼吸和循環系統疾病超額死亡率為111.8/10萬（95%CI:92.8~141.1），流感相關全因超額死亡率為151.6/10萬（95%CI:127.6~179.3）。我國全國范圍及廣州、香港等地的流感超額死亡研究顯示，≥65歲老年人流感相關的呼吸和循環系統疾病、全死因超額死亡率分別為64/10萬~147/10萬、75/10萬~186/10萬[77-79]，與新加坡[78,80]、葡萄牙[81]、美國[82]等國家接近。與其他年齡組相比，流感相關死亡風險在老年人中最高，且隨著年齡增長而增加。一項關于全球流感超額死亡率的模型研究表明，65歲以下人群中因流感相關呼吸道超額死亡率為0.1~6.4/10萬，65~74歲人群超額死亡率為2.9~44/10萬，75歲及以上年齡組為17.9~223.5/10萬[33]。≥65歲老年人流感相關超額死亡率遠高于0~64歲組，80%~95%的流感相關超額死亡發生在≥65歲老年人[37,77-79,83]。我國每年大約有71000例老年人流感相關呼吸道疾病超額死亡，占呼吸道疾病死亡人數的80%[37]。除學校和托幼機構之外，養老院、福利院等老年人集體居住的機構也是易發生流感暴發疫情的重點場所[84]。2.經濟負擔和健康相關生命質量一項針對流感經濟負擔的綜述研究顯示，門診患者的直接醫療費用在195~804元之間，直接非醫療費用在45~211元之間，間接費用在139~963元之間，總經濟負擔在801~1320元之間；住院患者的直接醫療費用為4464~20712元之間，直接非醫療費用為1809元，間接費用在203~1927元之間，總經濟負擔在9832~23833元之間[85]。一項研究提示，2019年全國流感相關經濟負擔為263.81億元，約占當年國內生產總值的0.266%，其中住院病例、門急診病例和早亡引起生產力損失分別占總經濟負擔的86.4%、11.3%和2.4%[36]。流感相關經濟負擔在不同人群亞組間的差異具有顯著性，60歲及以上老人的直接醫療費用較高[86]；兒童和18~60歲人群誤工成本導致的間接經濟負擔較重[86]；患有慢性基礎性疾病的流感患者其門診和住院費均高于無基礎性疾病的流感患者[86,87]；未接種流感疫苗的老年ILI經濟負擔顯著高于接種者[88,89]。在罹患流感期間，患者的健康效用值顯著下降，不同亞組流感患者的生存質量也存在一定差異。與無基礎性疾病的流感病例相比，有基礎性疾病的門診和住院病例的健康效用值較低（門診：0.57vs.0.63，住院：0.54vs.0.63）[90]，接種流感疫苗的病例健康效用值較高（37.73vs.29.55，SF-8量表測量）[91]。（五）流感的預防治療措施每年接種流感疫苗是預防流感的有效手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發生嚴重并發癥的風險。神經氨酸酶抑制劑奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等和聚合酶抑制劑巴洛沙韋等是甲型和乙型流感的有效治療藥物，早期尤其是發病48小時之內應用抗流感病毒藥物能顯著降低流感重癥和死亡的發生率。抗病毒藥物應在醫生的指導下使用。采取日常防護措施也可以有效減少流感的感染和傳播，包括：保持良好的呼吸道衛生習慣，咳嗽或打噴嚏時，用紙巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口；均衡飲食，適量運動，充足休息等；避免近距離接觸流感樣癥狀患者；流感流行季節，盡量減少去人群聚集場所。一旦出現流感樣癥狀，應居家休息，進行健康觀察，不帶病上班、上課，接觸家庭成員時戴口罩，減少疾病傳播；如發現病情進行性加重，則應盡快去醫院就診，患者及陪護人員要戴口罩，避免交叉感染。三、流感疫苗（一）國內外上市的流感疫苗全球已上市的流感疫苗分為流感病毒滅活疫苗、流感病毒減毒活疫苗和流感病毒重組疫苗。按照疫苗所含組份，分為三價和四價流感疫苗，其中三價流感疫苗組份含有A(H3N2)亞型、A(H1N1)pdm09亞型和B型流感病毒株的一個系，四價流感疫苗組份含A(H3N2)亞型、A(H1N1)pdm09亞型和B(Victoria)系、B(Yamagata)系。根據生產工藝，又可分為基于雞胚培養、基于細胞培養和重組流感疫苗。具體疫苗種類包括基于雞胚培養的標準劑量流感裂解疫苗和亞單位滅活疫苗、基于細胞培養的流感滅活疫苗、重組流感疫苗、流感減毒活疫苗、基于雞胚培養的高劑量滅活流感疫苗以及佐劑流感滅活疫苗等。2023-2024流行季我國使用的流感疫苗包括三價滅活流感疫苗（IIV3）、四價滅活流感疫苗（IIV4）和三價減毒活疫苗（LAIV3）。IIV3和IIV4均有0.25ml劑型和0.5ml劑型兩種劑型，LAIV3為0.2ml劑型。（二）免疫原性、效力和效果免疫原性是指抗原能夠刺激機體形成特異抗體或致敏淋巴細胞的能力，評價指標主要為病毒株特異性血凝抑制（HI）抗體滴度和血清抗體陽轉率，評價結果會受接種者年齡、免疫功能和接種前抗體水平的影響。疫苗保護效力通常是指其上市前在RCT理想條件下的有效性；疫苗保護效果則指其在人群中實際應用的有效性。評價流感疫苗效力和效果的觀察終點主要包括實驗室確診流感、急性呼吸道疾病或ILI就診、流感和肺炎相關住院或死亡等。根據公開發表的多項研究顯示，我國獲批上市的IIV3和IIV4接種后各疫苗株的HI抗體陽轉率、HI抗體幾何平均效價（GMT）平均增長倍數（GMI）和血清抗體保護率等均達到檢驗標準，具有較好的免疫原性和效力效果。國內關于LAIV3和適用于6月齡及以上人群接種的0.5ml劑量IIV4發表的研究較少，以下結合國內外研究進展闡述流感疫苗產品在不同人群中的免疫原性、效力和效果。1.全人群。滅活流感疫苗在健康成人中免疫原性良好。一項納入了2011-2020流行季8項國內外RCT研究的Meta分析顯示，在18~64歲人群中，對于甲型流感病毒株和IIV3中包含的B系，IIV4和IIV3的血清陽轉率和血清保護率的差異沒有統計學意義，但IIV4對IIV3中未包括的B系血清陽轉率和血清保護率具有統計學差異[92]。2018-2019流行季，河南省開展的一項四價流感亞單位疫苗的Ⅰ期RCT研究，結果顯示在?3歲年齡組四價流感亞單位疫苗免疫原性非劣效于IIV4[93]，隨后的Ⅲ期RCT研究也顯示在免疫原性整體上非劣效于裂解疫苗，針對四種疫苗株誘導出更強的免疫反應，GMT均高于裂解疫苗且具有統計學顯著性（A(H1N1)pdm09亞型：400.39vs.333.46，P＜0.001；A(H3N2)亞型：436.71vs.384.13，P=0.004；B(Vivtoria)系：77.80vs.67.90，P=0.001；B(Yamagata)系：267.60vs.180.63，P＜0.001）[94]。國外RCT研究系統綜述和Meta分析顯示，在≥18歲的成人和老年人中，幾乎所有類型的流感疫苗均可有效降低實驗室確診流感感染風險；而在兒童中，與IIV3相比，LAIV3和三價滅活佐劑（MF59/AS03）疫苗保護效力更好[95]。在健康成人中，RCT研究系統綜述提示，接種滅活流感疫苗可預防59%（95%CI：51%~66%）的實驗室確診流感[96,97]；當疫苗株和流行株匹配時，接種滅活流感疫苗可減少42%（95%CI：9%~63%）的ILI就診[97]。在全年齡組人群中，檢測陰性病例對照研究的系統綜述（包含2004-2015年的56項研究）提示流感疫苗對不同型別和亞型的流感的預防效果有明顯差異，其中B型為54%（95%CI：46%~61%），A(H1N1)pdm09亞型（2009年及以后）為61%（95%CI：57%~65%），H1N1亞型（2009年之前）為67%（95%CI：29%~85%），A(H3N2)亞型為33%（95%CI：26%~39%）[98]。2022-2023流行季，我國石河子地區一項基于全人群的檢測陰性設計研究發現，接種流感疫苗對甲型流感病毒的保護效果為56.3%（95%CI：13.6%~73.6%），其中對A(H1N1)pdm09亞型流感病毒的保護效果為61.3%(95%CI：28.3%~79.1%)，對A(H3N2)亞型流感病毒的保護效果為41.1%（95%CI:-8.8%~68.3%）[99]。2.孕婦。研究顯示，孕婦接種滅活流感疫苗，具有良好免疫原性[100-102]。除HIV感染孕婦的抗體反應較低、持續時間相對較短外[103]，孕婦和非孕婦對流感疫苗的抗體反應類似[101,104]。孕婦接種流感疫苗，不僅保護孕婦自身降低孕期患流感、孕期發熱、子癇前期、胎盤早破的風險，也可通過胎傳抗體保護6月齡內無法接種流感疫苗的新生兒免于罹患流感[105-108]。觀察性研究顯示，孕婦接種IIV3可以預防實驗室確診流感，保護效果點估計值為44%~65%[109-111]。在4項RCT研究和3項觀察性研究的Meta分析中，孕期接種流感疫苗對6月齡以下嬰兒實驗室確診流感的保護效果為48%（95%CI：33%~59%）；在4項觀察性研究的Meta分析中，孕期接種流感疫苗對6月齡以下嬰兒實驗室確診的流感相關住院的保護效果為72%（95%CI：39%~87%）[112]。2019年一項Meta分析指出，相較于孕早期接種流感疫苗，孕晚期接種流感疫苗的孕婦及其新生兒體內HI滴度上升倍數更高，且孕晚期接種流感疫苗更有利于抗體傳遞給胎兒[113]。一項對孕婦接種流感疫苗的時間與嬰兒出生時抗體水平的觀察性研究也發現，與孕早期相比，孕婦在孕中期或孕晚期接種流感疫苗其嬰兒體內的抗體滴度會更高[114]。多國的回顧性隊列觀察累計超過35萬人，顯示產前接種流感疫苗總體上可降低早產發生率（OR=0.78，95%CI：0.74~0.82）、降低出生時小于胎齡的發生率（OR=0.83，95%CI：079~0.87），但不同研究間結果差異較大，可能與研究對象健康選擇偏倚、未調整接種和暴露時間間隔、接種時的孕期、疫苗組份與流行株匹配程度等因素有關[115]。3.兒童（1）IIV：6月齡以上兒童按推薦的免疫程序接種IIV后對流感病毒感染有保護作用。一項在2~18歲人群中開展的IIV4RCT研究顯示，按規定程序完成接種后，四種疫苗株的GMT均有升高，對實驗室確診流感的保護效果為55%（95%CI：46%~62%）[116]。2017-2020年間在歐洲和亞洲開展的一項多中心RCT研究中，IIV4對6~35月齡兒童的實驗室確診流感的總體保護效果為54%（95%CI：37%~66%），對匹配流行株的保護效果達到68%（95%CI：45%~81%）[117]。日本2022-2023流感流行季是第一次流感和新冠共同流行，研究發現在6~12歲年齡組住院病例中接種四價滅活疫苗對A(H1N1)pdm09的保護效果為76%（95%CI：21%~92%）[118]。在同一流行季，美國的一項研究發現流感疫苗對18歲以下人群的癥狀性實驗室確診A型流感的保護效果為71%（95%CI：31%~90%）[119]。我國多項研究也顯示了接種IIV對6月齡以上兒童預防實驗室確診流感有顯著效果。一項在浙江省永康市和義烏市開展的流感疫苗保護效果研究中，將2016-2018流行季當地監測到的6~72月齡ILI作為研究對象，發現總體流感疫苗保護效果為58%（95%CI：31%~74%）[120]。另一項以蘇州大學附屬兒童醫院2011-2021年間的6-59月齡ILI和SARI病例為研究對象的病例對照研究中，流感疫苗總的保護效果為37%（95%CI：-5%~62%），對ILI和SARI的保護效果分別為27%（95%CI：-35%~60%）和53%（95%CI：-17%~81%）；對6~35月齡兒童，部分接種和完全接種的保護效果分別為22%（95%CI：-65%~62.7%）和41%（95%CI：66%~79%）[121]。國內外研究均提示，9歲以下兒童首次接種IIV3時，接種2劑次比1劑次能提供更好的保護作用。日本對2013-2018流行季6月齡~12歲兒童的研究表明：無論接種1劑次還是2劑次流感滅活疫苗，均對兒童感染流感具有保護效果，但接種2劑次疫苗在部分年度對B型流感的保護效果更好[122]。我國香港對2011-2019流行季因急性呼吸道感染住院的6月齡~9歲兒童開展了接種2劑次和1劑次流感疫苗效果研究[123]，發現首次接種流感疫苗完成2劑次程序和僅接種1劑次對流感確診住院病例的保護效果分別為73%（95%CI：69%~77%）和31%（95%CI：8%~48%）。一項評估我國大陸地區流感疫苗效果的綜述，納入21篇在2010-2011至2017-2018流行季開展的研究，通過Meta分析發現6月齡~35月齡兒童接種一劑次流感疫苗保護效果為45%（95%CI：18%~64%），接種兩劑次流感疫苗保護效果為57%（95%CI：50%~64%）[124]。研究提示，IIV4與IIV3相比增加一種B型流感抗原組份的保護，在兒童中對B型流感的免疫原性非劣效于IIV3。2018年在江蘇開展的一項納入2320名6~35月齡嬰幼兒的III期RCT研究，比較了接種0.25ml劑型IIV3和IIV4的免疫原性，發現IIV4對于A型毒株（A/H1N1和A/H3N2）和相應的B(Yamagata)系的GMT和血清陽轉率非劣效于IIV3組[125]。2019年在河南開展的另一項納入2880名6~35月齡嬰幼兒接種0.25ml劑型IIV4的III期RCT顯示，試驗組全程接種0.25ml劑型IIV4后28天各型別抗體陽轉率、保護率和抗GMI達到了疫苗評價標準（即抗體陽轉率≥30%，保護率≥60%，GMI≥2.0倍）；試驗組與2個對照組進行非劣效檢驗，相同亞型GMT比值（95%CI）的下限均>2/3，陽轉率率差（95%CI）的下限均>―10%，滿足非劣效試驗假設[126]。6~35月齡人群的全劑量（0.5ml）滅活流感疫苗已在美國、歐盟、英國、加拿大、韓國等國家，以及中國香港和臺灣地區使用[127]，我國也于今年上市供應。一項在美國和墨西哥開展的針對6~35月齡兒童的III期隨機觀察者盲法試驗發現全劑量IIV4對兩種乙型疫苗株的免疫原性均優于半劑量IIV4，可能提高低齡兒童中對乙型流感的保護效力[128]。一項于2014-2015和2015-2016流感季節期間在拉丁美洲、亞洲、非洲和歐洲進行III期RCT，結果顯示在6~35月齡兒童中，全劑量IIV4對任何流感的保護效力為50.98%（97%CI：37.36~61.86%），對疫苗類似株引起的流感的保護效力為68.40%（97%CI：47.07~81.92%）[129]。2020年在我國開展的一項多中心RCT研究發現，6~35月齡兒童中全劑量IIV4對所有抗原的免疫應答優于半劑量IIV4[130]。美國兒科學會發布的2023-2024兒童流感防控建議中提到，全劑量IIV4可應用于6月齡以上的人群[131]。接種流感疫苗可降低兒童的流感相關醫療機構就診和住院，并預防相關并發癥。一項關于流感疫苗對實驗室確診的兒童流感相關住院的疫苗保護效果的綜述，對納入的37篇檢測陰性設計病例對照研究的Meta分析發現，流感疫苗對兒童流感導致住院總的保護效果為53.3%（95%CI：47.2%~58.8%）；其中流感減毒活疫苗對兒童流感相關住院的保護效果為44.3%（95%CI：30.1%~55.7%），滅活疫苗對兒童流感相關住院的保護效果為68.9%（95%CI：53.6%~79.2%）[132]。北京市對2013-2016季節流感疫苗效果模型研究發現，對于5~14歲兒童，三個季節接種流感疫苗分別可以減少約104000（95%CI：101000~106000）例、23000（95%CI：22000~23000）例和21000（95%CI：21000~22000）例流感相關門急診就診[133]。蘇州市一項關于6~59月齡兒童在2011年10月至2016年9月流行季接種流感疫苗效果的研究發現，在25萬名兒童中，接種流感疫苗預估將減少731例（95%CI：549~960）流感住院病例，減少10024例（95%CI：7593~12937）ILI；如果研究人群流感疫苗接種率達到50%，則預估將減少4059（95%CI：3120~5762）例流感住院病例，減少56215（95%CI：42925~78849）例ILI[134]。兒童接種流感疫苗還能減少父母缺勤及對其他人群起到間接保護作用。一項針對6~35月齡兒童的多中心RCT研究顯示，與安慰劑對照組相比，接種IIV4的兒童確診流感后醫療保健行為風險減少41%（95%CI：30%~56%）、父母缺勤風險減少30%（95%CI：12%~67%）[135]。我國香港的一項基于家庭的隨機對照研究探索了兒童接種流感疫苗對于家庭成員的保護作用，使用模型量化風險，發現可減少其他家庭成員約20%感染風險[136]。另外，接種流感疫苗還可以減少兒童抗生素的使用。美國南加州開展的一項研究提示，6月齡~17歲兒童使用流感疫苗可以降低門診處方抗生素的使用率，流感疫苗接種率每提高1%，門診抗生素處方使用下降3人次/1000人月[137]。一項全球開展的多中心RCT研究提示，6-35月齡兒童使用IIV4后降低了39%（95%CI：27%~56%）的抗生素使用[135]。（2）LAIV：LAIV中含有鼻腔接種后可在鼻咽部復制的減毒流感病毒，其所含疫苗株具有以下3個特點：毒力衰減（限制其反應原性和致病性）、溫度敏感性（限制其在下呼吸道復制）和冷適應性（允許其在鼻咽部復制）[138]。經鼻腔接種LAIV后可誘導血清和鼻粘膜均產生抗體，同時也可誘導細胞介導的免疫反應[139]。一項關于評價LAIV在預防2-17歲兒童季節性流感的保護效果的研究，對2003-2018年之間的14篇相關文獻進行了Meta分析，結果顯示LAIV預防兒童季節性流感的保護效果為49%（95%CI：40%~57%），預防A(H1N1)pdm09亞型、A(H3N2)亞型和B型流感的保護效果分別為35%（95%CI：5%~56%）、35%（95%CI：21%~46%）和71%（95%CI：55%~82%）；LAIV3和LAIV4在兒童中的保護效果分別為56%（95%CI：48%~63%）和44%（95%CI：27%~57%）[140]。芬蘭開展了一項流感疫苗在2歲兒童的保護效果研究發現，從2015-2016到2017-2018三個流行季，LAIV4對任何類型流感病毒的保護效果估計為54.2%(95%CI：32.2~69.0%)，20.3%(95%CI：-12.7%~43.6%)和30.5%(95%CI：10.9~45.9%)；相應IIV3的保護效果分別為77.2%(95%CI：48.9~89.8%)、24.5%(95%CI：-29.8%~56.1%)和-20.1%(95%CI：-61.5%~10.7%)[141]。一項2016-2017流行季在我國東部地區3~17歲兒童中開展的RCT研究評價了LAIV3的效力，結果發現疫苗對所有亞型流感的保護效力為62.5％（95％CI：27.6%~80.6%），對A（H3N2）亞型流感的保護效力為63.3%（95％CI：27.5%~81.5%）[142]。除對實驗室確診流感有保護效果外，一項RCT研究提示，LAIV3可減少21%（95%CI：11%~30%）的發熱性疾病，也可減少30%（95%CI：18%~45%）的中耳炎[143]。對6項RCT研究的Meta分析提示，LAIV3對6~83月齡兒童實驗室確診流感合并急性中耳炎的保護效力為85%（95%CI：78%~90%）[144]。4學生。開展基于學校的流感疫苗接種可有效減少學齡兒童流感感染的發生。一項納入37項檢測陰性病例對照研究的Meta分析表明[145]，在≤17歲的兒童和青少年中，流感疫苗對減少任何亞型流感患者住院的保護效果為53.3%（95%CI：47.2%~58.8%），其中對A(H1N1)pdm09亞型住院的保護效果最高為68.7%（95%CI：56.9%~77.2%），對A(H3N2)亞型流感的住院保護效果最低為35.8%（95%CI：23.4%~46.3%），且當流行的流感毒株與疫苗毒株抗原匹配時，對流感導致住院的保護效果較高，為59.3%（95%CI：48.3%~68.0%）。2014-2015流行季，北京市基于中小學校流感集中發熱疫情的研究表明，在確診流感的學生中，接種流感疫苗的學生與未接種的學生相比，出現38℃以上發熱的風險顯著減低（OR=0.42，95%CI：0.19~0.93）[146]。疫苗株與流行株匹配的季節，北京市流感疫苗大規模集中接種可使流感集中發熱疫情的發生風險降低89%（OR=0.11，95%CI：0.075~0.17）[147]。在疫苗株與流行株不完全匹配的情況下，北京市流感疫苗大規模集中接種仍可使流感集中發熱疫情的發生風險降低50%（RR=0.50，95%CI：0.34~0.75）[148]。2016-2017流行季，北京市中小學生接種流感疫苗的對實驗室確診流感的總體保護效果為69%（95%CI：51%~81%）[149]。一項在美國開展的2011-2017年連續6個流行季的回顧性隊列研究評估了實施學校接種流感疫苗計劃（School-LocatedInfluenzaVaccination,SLIV）與奧司他韋處方量、急性呼吸道感染就診的關聯，研究表明SLIV組的接種率比對照組高8%~11%，SLIV組的學生在2015-2017流行季的奧司他韋處方量分別減少了3.5/千人（95%CI：5.5/千人~1.5/千人）和4.0/千人（95%CI：6.5/千人~1.6/千人），此外SLIV還降低65歲以上的老年人急性呼吸道疾病就診率[150]。2018-2019流行季，我國香港的一項研究發現，接種流感疫苗的小學生與未接種的小學生相比，ILI發生率顯著降低（7.7%vs.14.1%），保護效果達45.3%[151]。學生接種流感疫苗還可減少由于罹患流感導致的缺勤缺課。深圳市在2017年12月至2020年6月在286所小學開展的實證研究顯示，相比于非入校接種和低接種率，入校接種和高接種率可有效降低缺課的發生風險，對缺課的預防效果分別為32.6%（95%CI：17.0%~45.3%）和53.0%（95%CI：42.1%~61.8%）[152]。5老年人。接種流感疫苗可有效降低老年人群的流感發病。2018年一篇對8個RCT的Meta分析發現，老年人接種流感疫苗預防流感的保護效力為58%（95%CI：34%~73%）[153]。2015-2020四個流行季，美國≥65歲老年人接種流感疫苗預防因流感導致的急性呼吸道疾病就診的保護效果分別為42%（95%CI：6%~64%）、46%（95%CI：4%~70%）、18%（95%CI：25%~47%）和12%（95%CI：31%~40%）[154-157]。2017年一項對檢測陰性病例對照研究設計的社區老年人流感疫苗效果的Meta分析發現，無論流感疫苗與流行株是否匹配，接種流感疫苗均有效，疫苗株與流行株匹配時保護效果為44.4%（95%CI：22.6%~60.0%），不匹配時保護效果為20.0%（95%CI：3.5%~33.7%）[158]。2022年10月-2023年1月歐洲的六項檢測陰性設計的研究覆蓋16個國家，發現流感疫苗對≥65歲老年人實驗室確診流感的保護效果為27%~33%[159]。2022年10月-2023年4月，意大利的一項研究表明流感疫苗對≥65歲老年人急性呼吸道感染總的保護效果為45%（95%CI：-29%~80%）[160]。我國研究者通過構建健康大數據平臺動態分析流感疫苗保護效果，近期一項研究發現2020-21流行季寧波市鄞州區接種流感疫苗對≥70歲老年人群門急診ILI的保護效果為32.37%(19.24%~43.37%)[161]。接種流感疫苗還可降低老年人流感相關并發癥發生率，減少流感相關住院及死亡。2013年一篇對95項研究的Meta分析發現，在流感季節，老年人接種流感疫苗能預防28%（95%CI：26%~30%）的流感相關并發癥、39%（95%CI：35%~43%）的流感樣癥狀以及49%（95%CI：33%~62%）的確診流感[162]。2010-2016連續六個流行季，加拿大安大略省一項檢測陰性病例對照研究表明，接種流感疫苗對≥65歲老年人流感病毒感染死亡的總的保護效果為20%（95%CI：7%~30%），其中對甲型H1N1、H3N2亞型流感和乙型流感感染后死亡的保護效果分別為48%（95%CI：15%~68%）、30%（95%CI：11%~45%）和26%（95%CI：2%~47%）[163]。2017-2018流行季，美國65歲以上老年人接種流感疫苗減少了715073例發病，400441例就診，65007例住院，6796例死亡[164]；2018-2019流行季，則減少了300879例發病，168492例就診，28695例住院，2625例死亡[165]。南半球智利、巴拉圭和烏拉圭的一項研究收集了2022年3月-11月在18個哨點醫院的SARI病例的監測數據，分析發現流感疫苗對≥60歲老年人SARI病例中流感樣疾病的保護效果為32%（95%CI：2%~52%）[166]，保護效果下降主要由于在2022年8月-11月經歷了第二波的H3N2亞型和B型流感的流行。疫苗的保護效果在接種后兩周達到最大值，平均每月約下降8%~9%[167]。多項研究表明，老年人接種標準劑量的流感疫苗所產生的免疫原性與年輕人比較相對較低[168,169]，為提高流感疫苗在老年人中的免疫應答、保護效力和保護效果，2009年美國食品藥品監督管理局批準了高劑量三價滅活流感疫苗，將每種抗原組份的含量由標準的15g提高到60g[170]。與接種標準劑量流感疫苗相比，老年人接種高劑量流感疫苗可產生較高水平的流感抗體[171,172]，對于預防流感確診感染具有相對較好保護效力[173,174]，同時對于預防流感確診感染、流感相關就診、住院和死亡具有相對較好的保護效果[175-179]。除高劑量滅活疫苗外，國外還上市了佐劑疫苗、重組疫苗等，也可以給予老年人更好的保護[180,181]。6慢性基礎性疾病患者。流感疫苗對兒童和成人哮喘患者有較好的免疫原性[182]；哮喘患者接種流感疫苗能夠有效減少流感感染和哮喘發作[183]。我國開展的隊列研究表明，接種IIV3可以減少COPD和慢性支氣管炎的急性感染和住院[184,185]。流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好，能夠保護心血管病患者減少流感感染。冠心病患者接種流感疫苗后，可以減少急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管不良事件發生率，降低其住院風險和與心臟病相關的死亡率[186]。近期一項系統綜述納入2000-2021年期間進行的6項RCT研究，發現接種流感疫苗將心血管不良事件發生風險降低34%（95%CI：17%~47%），ACS發生風險降低45%（95%CI：25%~49%）[187]。流感疫苗還可降低心衰患者的死亡風險，丹麥的一項隊列研究顯示，在隨訪期間（中位隨訪時間為3.7年）接種≥1劑次流感疫苗可使心力衰竭患者的心血管死亡風險降低18%（HR=0.82，95％CI：0.81~0.84）[188]。18~64歲的糖尿病患者接種流感疫苗對住院的保護效果是58%；老年人糖尿病患者接種流感疫苗，對住院的保護效果為23%，對全死因死亡的保護效果為38%~56%[189]。研究提示接種流感疫苗可以減少免疫功能受損的流感住院兒童并發癥的發生風險，縮短住院時間[190]。2021年的一項研究表明，高劑量流感疫苗在HIV感染者和其他免疫缺陷患者中產生較強的免疫原性反應[191]。目前上市的疫苗中LAIV不推薦用于免疫功能低下的個體[9]。7醫務人員。醫務人員接種流感疫苗除有利于保護個人外，還有利于確保衛生系統的正常運轉。一項系統綜述和Meta分析研究證實，接種流感疫苗可以降低醫務人員流感發病率，減少醫務人員帶病工作的風險，對保障醫療安全有重要意義[192]。2014年一項在意大利開展的研究顯示，醫務人員流感疫苗接種率與患者發生院內感染的幾率呈負相關（OR=0.97，95%CI：0.94～0.99）[193]。2018-2019年一項在沙特開展的研究結果顯示，接種流感疫苗對預防醫務人員實驗室確診各型流感總的保護效果為42%，預防A(H3N2)的保護效果為76%，預防A(H1N1)pdm09流感的保護效果為55%[194]。為保護醫務人員與患者，每年接種疫苗可以降低醫務人員和患者流感相關疾病的發病率及其可能潛在的嚴重后果，減少由于流感導致的缺勤，阻斷從醫護人員到患者的傳播，從而降低衛生系統更廣泛的負擔，因此應鼓勵醫務人員在流感季來臨前接種流感疫苗[195]。（三）免疫持久性人體對感染流感病毒或接種流感疫苗后獲得的免疫力會隨時間衰減，衰減程度與人的年齡和身體狀況、疫苗抗原等因素有關。澳大利亞開展的一項流感疫苗抗體動力學研究顯示，接種流感疫苗1個月后各型疫苗株誘導的抗體水平達到高峰，3個月左右后開始下降，在接種6個月后抗體水平仍高于基線，提示接種流感疫苗后抗體保護水平至少可維持6個月之久[196]。浙江臺州市開展一項研究也發現接種流感疫苗6個月后部分疫苗株介導產生的抗體水平仍較高[197]。研究顯示，流感疫苗接種一年后體內血清抗體水平顯著降低[198,199]。研究表明血清抗體降低與骨髓漿細胞數量下降相關，即特異性骨髓漿細胞在流感疫苗接種4周后增加，但在1年后降至接種前水平[200]。為匹配不斷變異的流感病毒，WHO在多數季節推薦的流感疫苗組份會更新一個或多個毒株，疫苗毒株與前一季節完全相同的情況也存在。為保證接種人群獲得最大程度的保護，即使流感疫苗組份與前一季節完全相同，鑒于大多數接種者上一次接種產生的抗體滴度已顯著下降，因此不管前一季節是否接種流感疫苗，仍建議在當年流感季節來臨前接種。疫苗效果研究同樣證實了每年接種的必要性。我國香港對2012-2017連續五個流行季兒童住院病例中流感疫苗效果進行分析評估，發現流感疫苗接種后每個月保護效果約下降2%~5%，接種后0.5~2.0個月時保護效果估計為79%（95%CI：64%~88%），至接種后7~9個月時保護效果僅余45%（95%CI：22%~61%）[201]。浙江省的一項前瞻性研究提示，在60歲以上的老年人中針對B(Victoria)系病毒株誘導的保護性抗體持續時間未超過6個月[197]。江蘇省的一項前瞻性血清流行病學研究顯示，重復接種流感疫苗者體內抗體的幾何平均滴度、滴度≥40的比例較單次接種者上升或與單次接種者相似，提示重復接種流感疫苗可以誘導與單次接種相似或更強的免疫保護抗體[202]。一項將疫苗接種史考慮在內用以評估疫苗效果的簡單模型研究發現，之前流感季節接種過流感疫苗，即使在當季不接種的情況下仍存在一定保護作用[203]。（四）安全性接種流感疫苗的常見不良反應有局部反應（接種部位紅暈、腫脹、硬結、疼痛、燒灼感等）和全身反應（發熱、頭痛、頭暈、嗜睡、乏力、肌痛等）。通常是輕微的、自限的，一般在1~2天內自行消退，極少出現重度反應。1.IIV通過肌內注射接種IIV是安全的，所有年齡段人群均具有良好的耐受性[97,153,204]。研究顯示，≥65歲以上老年人或18-64歲有一種或多種慢性疾病的住院患者在接種IIV后不良反應發生率無差別[205]。孕婦接種滅活流感疫苗后未見孕婦并發癥、不良妊娠結局等不良反應的發生風險增加[206]。用于3歲及以上人群的四價流感亞單位流感疫苗和6月齡及以上人群的全劑量（0.5ml）四價裂解流感疫苗于2023年首次在我國上市使用。從疫苗制備工藝來看，亞單位疫苗去除病毒內部蛋白僅保留純度較高的HA和NA抗原成分，相較于裂解疫苗具有更好的安全性[207]。亞單位疫苗的RCT研究顯示，3歲及以上年齡組接種流感亞單位疫苗報告的不良反應與裂解疫苗相比沒有差異或更少[93,94,208]，四價流感亞單位疫苗與三價流感亞單位疫苗的安全性相似[209,210]。一項在河南開展的Ⅲ期RCT研究顯示，18~64歲年齡組四價流感亞單位疫苗總的不良事件發生率低于四價裂解疫苗（6.29%vs.10.86%，P=0.031）[94]。6~35月齡人群接種0.5ml劑型四價裂解疫苗和0.25ml劑型四價裂解疫苗后的安全性具有可比性[130]。2018-2020年流感季中國疑似預防接種異常反應（AEFI）信息系統的監測數據顯示，接種IIV后，AEFI總報告發生率為41.04/10萬，其中不良反應報告發生率為39.60/10萬（一般反應和異常反應分別為37.41/10萬、2.19/10萬），一般反應中最多為高熱（腋溫≥38.6℃），其次為局部紅腫（直徑>2.5cm）和局部硬結（＞2.5cm），報告發生率分別為18.28/10萬、5.95/10萬和1.85/10萬；非嚴重異常反應中，過敏性皮疹和血管性水腫報告較多，報告發生率分別為1.51/10萬和0.16/10萬；嚴重異常反應的報告發生率低（0.29/10萬），排名前兩位為熱性驚厥和過敏性紫癜，報告發生率分別為0.16/萬和0.07/10萬[211]。熱性驚厥在兒童中較為常見，2%~5%的6月齡～5歲兒童至少經歷過一次熱性驚厥，幾乎所有出現熱性驚厥的兒童均會快速康復[212]，單獨接種IIV未顯著增加發生熱性驚厥的風險[213,214]。2.LAIVLAIV在健康兒童和成人中的安全性良好，具有良好的耐受性。一項系統綜述顯示，與接種安慰劑或IIV相比，接種LAIV后自限性的流鼻涕或鼻塞、咽痛、發熱等癥狀的發生更常見[215]。一項針對2~17歲兒童接種LAIV3疫苗安全性的大型隊列研究發現，接種LAIV后不良反應的風險沒有顯著增加，僅觀察到1例與接種LAIV相關的過敏反應（發生率為1.7/百萬）和5例暈厥（發生率為8.5/百萬）[117]。2016-2017流行季在我國開展了一項針對3~17歲健康兒童接種LAIV3的Ⅲ期RCT研究共納入2000名健康兒童，其中998人接種LAIV疫苗，1001名接種安慰劑，疫苗組和安慰劑組分別報告7起和4起不良事件，均被認為與接種疫苗無關，但疫苗組發熱發生率比安慰劑組高，且在3-9歲年齡組更加明顯（26.9%vs.18.8%）[142]。經鼻腔噴霧免疫后，減毒活疫苗毒株的排出是正常現象，但疫苗成分中的流感減毒病毒導致無免疫力的人感染極為罕見。英國在2016-2017和2017-2018流行季連續開展隊列研究觀察接種LAIV后病毒排出情況，研究顯示，在連續兩個流行季，A(H1N1)pdm09、A(H3N2)、B(Victoria)、B(Yamagata)四種疫苗株病毒排出檢出率為8.2%、19.3%、31.0%、27.9%，并且受接種者年齡越小，排出疫苗株病毒的風險越大[216]。（五）疫苗成本效果、成本效益接種流感疫苗能有效減少流感相關門急診、住院和死亡人數，繼而降低治療費用，產生明顯的經濟效益。臺州[88]、深圳[217]、中山[218]和常州[219]等地采用前瞻性隊列、流行病學類試驗和模型研究等發現，老人、兒童和慢性基礎性疾病患者接種流感疫苗均有較高的成本效益。此外，國外研究顯示ACS患者、孕婦接種流感疫苗也具有較高的成本效益[220-222]。美國一項模型研究顯示，按照美國每年400萬的孕產婦分娩量估計，接種IIV3可減少1632例死產、120例孕產婦死亡、340例嬰兒死亡、32856例早產以及減少641例中度腦癱，節省37億美元，增加了81696個質量調整生命年（Quality-AdjustedLifeYear，QALY）[223]。我國一項決策分析模型評估了6月齡~18歲兒童接種IIV3、IIV4和LAIV的衛生經濟學效果[224]。研究發現，對于6月齡~3歲的兒童，與不接種流感疫苗相比，接種IIV3可節省4800萬美元，并避免17637個QALY的損失。對于3~18歲的兒童，接種IIV3、IIV4和LAIV與不接種流感疫苗相比，增量成本效果比分別為$1102.5/QALY、$7703.5/QALY和$24739.1/QALY，均低于支付意愿閾值（$37653/QALY），接種流感疫苗具有成本效果。與接種IIV3相比，接種IIV4成本高，QALY損失低，增量成本效果比為$32948.5/QALY。與接種IIV4相比，接種LAIV成本增加12.8億美元，額外獲得13560個QALY，增量成本效果比為$123983.8/QALY。因此，在6月齡~3歲的兒童中，接種IIV3具有成本效果；在3~18歲的兒童中，相比于IIV3和LAIV，接種IIV4最具成本效果。一項研究通過構建馬爾科夫模型，對北京市在老年人中同時接種IIV3和23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）的成本效果進行了分析，提示與不免費接種上述兩種疫苗或僅實施免費接種IIV3相比，當前實施的為≥60歲老人免費接種IIV3和≥65歲老人免費接種PPV23的策略可節省成本和提高QALY[225]。（六）流感疫苗與其他疫苗或藥物的同時使用1.與非新冠病毒疫苗的使用2019年9月-2020年6月在我國浙江、貴州和河南等地開展的一項Ⅳ期、多中心RCT研究評估6~11月齡人群IIV3與腸道病毒71型滅活疫苗（EV71）同時接種的免疫原性與安全性，研究顯示EV71與IIV3疫苗同時接種組的3種流感病毒抗體陽轉率、免后GMT均非劣效于IIV3疫苗單獨接種組，同時接種組的EV71抗體陽轉率、免后GMT均非劣效于EV71疫苗單獨接種組，安全性方面3組間的不良事件發生率差異無統計學意義[226]。我國開展另一項評價3~7歲兒童IIV3與23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）聯合接種的研究顯示，在免疫原性方面，IIV3與PPV23聯合接種非劣效于兩種疫苗單獨接種；在安全性方面，一級不良反應在不同接種組之間差異無統計學意義，聯合接種組的二級不良反應略高于單獨接種組，各組間未發生三級及以上不良反應[227]。2021年11月-2022年5月在江蘇泰州開展的一項評估≥60歲老年人同時接種IIV4和PPV23的安全性研究顯示，無論是健康老年人還是合并慢性基礎性疾病的老年人，同時接種IIV4和PPV23的安全性良好，同時接種28天內，總體不良反應的發生率僅為2.07%（51/2461），主要為I級不良反應1.83%（45/24