藥學部2021年11月4日抗腫瘤藥物處方審核要點內容三新型抗腫瘤藥物處方審核要點—抗腫瘤藥物簡介二抗腫瘤化療藥物的處方審核要點內容—抗腫瘤藥物簡介定義腫瘤

Tumour機體在各種致癌因素作用下，局部組織細胞異常增生而形成的新生物。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。抗腫瘤藥Antineoplastic

Agents治療腫瘤疾病的一類藥物，大致可分為：細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節劑、單克隆抗體藥物、輔助藥、其他類藥物等。細胞毒類傳統化療藥物，主要通過影響腫瘤細胞的核酸和蛋白質結構與功能，直接抑制腫瘤細胞增殖或（和）誘導腫瘤細胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。非直接細胞毒類是一類發展迅速的新作用機制的藥物，主要針對腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子為靶點的藥物，如調節體內激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等。抗腫瘤藥物分類一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）細胞毒類抗腫瘤藥破壞DNA的鉑類配合物如順鉑破壞DNA的抗生素絲裂霉素和博萊霉素拓撲異構酶抑制劑喜樹堿類和鬼臼毒素衍生物

如：伊立替康、拓撲替康、羥喜樹堿喜樹（珙桐科喬木）西藏鬼臼（小檗科）細胞毒類抗腫瘤藥二、影響DNA結構與功能的藥物DNA交聯劑氮芥、環磷酰胺和噻替派等烷化劑三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物共性:藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。放線菌素D多柔比星柔紅霉素細胞毒類抗腫瘤藥細胞毒類抗腫瘤藥四、抑制蛋白質合成與功能的藥物共性:藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核白體的功能或影響氨基酸供應，從而抑制蛋白質合成與功能。微管蛋白活性抑制劑:長春堿類（vinblastin）紫杉醇類（paclitaxel,taxol）干擾核蛋白體功能的藥物:三尖杉生物堿類影響氨基酸供應的藥物:L-門冬酰胺酶非細胞毒類抗腫瘤藥小分子化合物單靶點的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達沙替尼吉非替尼、厄洛替尼坦羅莫司、依維莫司硼替佐米多靶點的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼阿法替尼非細胞毒類抗腫瘤藥單克隆抗體類托西莫單抗作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體利妥昔單抗 阿侖珠單抗 替伊莫單抗作用于表皮生長因子受體的單克隆抗體曲妥珠單抗 西妥昔單抗 帕尼單抗 尼妥珠單抗作用于血管內皮細胞生長因子的單克隆抗體 貝伐珠單抗免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗帕博利珠單抗卡瑞利珠單抗信迪利單抗重組人血管內皮抑制素維A酸亞砷酸其

他非細胞毒類抗腫瘤藥調節體內激素平衡藥物（一）雌激素類甲羥孕酮酯他莫昔芬亮丙瑞林（二）雄激素類糖皮質激素類戈舍瑞林內容二抗腫瘤化療藥物的處方審核要點及案例分析點評要點用法、用量不適宜的溶媒不適宜的適應癥不適宜遴選的藥品不適宜聯合用藥不適宜的藥品劑型或給藥途徑不適宜點評要點化療方案不合理醫師超權限使用抗腫瘤藥用藥順序錯誤有配伍禁忌或不良相互作用其它用藥不適宜情況重復給藥1、適應癥不適宜【點評要點】處方藥品與臨床診斷不符。參見藥品說明書。《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》醫療機構應當遵循診療規范、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說明書等，合理使用抗腫瘤藥物。在尚無更好治療手段等特殊情況下，應當制訂相應管理制度、技術規范，對藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫學證據，依

次是其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法，國

際權威學協會或組織發布的診療規范、臨床診療指南，國家級學協會發布的診療規范、臨床診療指南和臨床路徑等。2、遴選的藥品不適宜【點評要點】藥品適應證適宜，但特殊人群禁用的孕婦或哺乳期婦女；兒童或嬰幼兒；老年患者；肝腎功能異常者；有此類藥物過敏史者。舉例：門冬酰胺酶使用前須做過敏試驗。藥品選擇與患者性別、年齡不符；患者有藥物禁忌的疾病史；處方藥品與患者疾病輕重程度不符。環磷酰胺異環磷酰胺替莫唑胺妊娠及哺乳期婦女禁用。嚴重骨髓抑制患者、對本品過敏者、妊娠及哺乳期婦女禁用。妊娠期和哺乳期婦女、嚴重骨髓抑制者禁用。腎功能已受損害、孕婦、哺乳婦女、營養不良、全身極度衰竭、惡液質或并發感染、心肺肝腎功能不全或伴有血液疾病者禁用。孕婦、哺乳期婦女、衰弱病人、伴發水痘或帶狀皰疹時禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。嚴重腎功能不全的患者禁止聯合應用吉西他濱和順鉑。妊娠婦女服用可引起胎兒損傷，哺乳婦女服用應停止授乳。嚴重腎功能損害者禁用。妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。接受本品治療的母親應停止哺乳。嚴重器質性心臟病和心功能異常及對本品及蒽環類過敏者禁用。曾用其他抗腫瘤藥或放療已引起骨髓抑制者，心肺功能失代償患者，嚴重心臟病患者，明顯肝功能損害或感染、

發熱、惡液質、失水、電解質或酸堿平衡失調者，胃腸道梗阻、明顯黃疸或肝功能損害患者水痘或帶狀皰疹患者，孕婦及哺乳期婦女禁用。甲氨蝶呤氟尿嘧啶阿糖胞苷吉西他濱卡培他濱培美曲塞二鈉多柔比星點評要點抗腫瘤藥表柔比星禁用人群禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者、已用過大劑量蒽環類藥物（如阿霉素或柔紅霉素）的患者、近期或既往有心臟受損病史的患者、妊娠及哺乳期婦女。嚴重器質性心臟病或心功能異常者及對本品過敏者、妊娠期，哺乳及育齡期婦女禁用。孕婦、Charcot-Marie-Tooth綜合征引起的脫髓鞘患者禁用。骨髓機能障礙，心、肝腎功能有嚴重障礙者，孕婦及哺乳期婦女，兒童肌內注射禁用。吡柔比星長春新堿依托泊苷紫杉醇門冬酰胺酶禁用于中性粒細胞低于1.5*109/L的實體瘤患者或中性粒細胞計數小于1.0*109/L的AIDS相關性卡氏肉瘤患者。多西他賽 禁用于妊娠及哺乳期婦女。他莫昔芬 有眼底疾病者、妊娠、哺乳期婦女禁用。來曲唑 絕經期、妊娠、哺乳期禁用。來曲唑不能應用兒童或青少年。戈舍瑞林 妊娠、哺乳期婦女禁用。順鉑 腎損害患者及孕婦禁用。奧沙利鉑 哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制或周圍感覺神經病變伴功能障礙者；有嚴重肝腎功能不全者。孕婦不宜用藥，哺乳期婦女給藥時應停止哺乳。點評要點【點評要點】未嚴格遵守說明書注明給藥途徑的：

未按照說明書要求選擇口服、靜脈注射、靜脈滴注、肌內注射、皮下注射等給藥方法的；

一般情況下，全身化療采用靜脈、肌內或口服給藥。但在某些情況下改變給藥途徑可以加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對全身的不良反應。主要有：腔內注射：包括胸腔、心包腔和腹腔內化療，常用藥物有：順鉑、卡鉑、絲裂霉素、塞替派等。動脈插管化療：對局限性的腫瘤為了提高局部的藥物濃度，可采用動脈介入灌注藥物治療，例如肝癌的肝動脈介入，頭頸部癌的頸外動脈插管等，可選擇的藥物有：氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑、絲裂霉素等。鞘內注射：常用于治療腦膜白血病或淋巴瘤，或其他實體瘤中樞神經系統內的轉移，也可將抗腫瘤藥直接注入腦脊液。局部注射：將抗腫瘤藥直接注射到腫瘤內，常用于淺表腫瘤的局部治療和肝癌、肺癌等的姑息治療。3、藥品劑型或給藥途徑不適宜舉例：①依托泊苷注射液靜脈推注。分析：依托泊苷注射液屬細胞周期特異性藥物，其作用位點是拓撲異構酶Ⅱ。由于其與DNA拓撲異構酶Ⅱ的結合是可逆的，并作用于細胞周期中持續時間較長的S期、G2期，因此血藥濃度持續時間長短比峰濃度更重要，且高峰濃度(>5-10mg/L)與嚴重的骨髓抑制有關，故一般采用靜脈滴注，而不用靜脈推注，靜脈滴注時間不少于30min。②長春瑞濱靜滴。分析：長春瑞濱靜脈泵藥外滲可引起局部皮膚紅腫甚至壞死，對靜脈刺激也很大，會造成靜脈硬化，所以必須將之溶于0.9％NaCl，于短時間內(15-20min)靜脈推注，然后再靜滴0.9％NaCl沖洗靜脈。3、藥品劑型或給藥途徑不適宜4、用法用量不適宜【點評要點】療程過長或過短；給藥頻次或用藥間隔時間不合理；用藥劑量過大或不足；不同適應證用法用量不適宜；特殊原因需要調整用量而未調整用量的。

臨床上常根據體表面積來計算化療藥物的標準劑量，根據藥物特性和腫瘤類型設計聯合化療方案，單用或聯合用藥劑量會有所不同，治療方案也有多種，如：大劑量間歇給藥、短期連續給藥、序貫給藥等。用法、用量不適宜舉例：①注射用鹽酸吉西他濱1日2次使用。分析：因注射用鹽酸吉西他濱隨滴注時間的延長和用藥頻次的增加，其毒性增加，故一般

1日1次使用。②注射用鹽酸阿糖胞苷1日2次使用，間隔8h。分析：注射用鹽酸阿糖胞苷治療白血病時，加大劑量可增加敏感性。故臨床有采用小劑量、中劑量、大劑量

3種，而大劑量、中劑量使用時必須間隔

12h。③替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時連用6d。分析：替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時一般連用5d，如連用

6d為療程過長。5.溶媒不適宜·舉例（溶媒容量不適宜）：①多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業股份有限公司）：說明書要求終濃度不超過0.9

mg/mL，濃度過大，毒性反應增加，同時說明書要求滴注1

h左右，故一般選擇250

mL液體。②依托泊苷：濃度每毫升不超過0.25mg，且靜脈滴注時間不少于30-60min。依托泊苷為細胞周期特異性藥物，作用位點是拓撲異構酶Ⅱ，由于其與DNA拓撲異構酶Ⅱ的結合是可逆的，且主要作用于細胞周期總持續時間較長的S期，因此血藥濃度持續時間長短比峰濃度更重要，高峰濃度與嚴重的骨髓抑制不良反應有關。【點評要點】產生拮抗作用的藥物聯合使用；聯用后加重藥物不良反應的；聯用后減弱藥物治療作用的；不需聯合用藥而采用聯合用藥的情況。

抗腫瘤藥聯用時，藥理作用疊加，毒副作用亦疊加，具有相同毒性作用的藥物不宜配伍使用，避免毒性疊加對機體造成更加嚴重的損害。6、聯合用藥不適宜6、聯合用藥不適宜·舉例：①蒽環類藥物具有心臟毒性，在與其他具有心臟毒性的藥聯合應用時應慎重，如多柔比星與米托葸醌或絲裂霉素合用會加重心臟毒性，應降低多柔比星的總劑量。②順鉑與多柔比星合用可能導致白血病；與異環磷酰胺合用會加重蛋白尿，也可能增加耳毒性。③絲裂霉素與他莫昔芬合用有增加導致溶血性尿毒癥的風險；與長春堿、長春瑞濱合用可致突發性肺毒性，合用時應監測病人是否有支氣管痙攣現象。④門冬酰胺酶與甲氨蝶呤同用時，可通過抑制細胞復制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。【點評要點】

未根據藥物的藥理藥動學特點合理安排聯用藥物使用順序，從而導致藥效降低或不良反應增加的。舉例：食管癌患者，先用順鉑注射液靜脈滴注，后用紫杉醇注射液靜脈滴注聯合化療。分析：在聯合化療藥物的實施上，合理地序貫應用可在多個環節上殺滅癌細胞。紫杉醇與順鉑分別屬于周期特異性藥物和周期非特異性藥物，兩類作用機制不同的藥物聯合化療時，根據藥物代謝動力學的相互作用，紫杉醇主要在肝臟代謝，若先用順鉑后再給紫杉醇，可使本藥的消除率降低約

1/3，產生更為嚴重的骨髓抑制。先用氟尿嘧啶靜脈注射，后用甲氨蝶呤靜脈滴注。分析：根據藥物藥效學的相互作用，氟尿嘧啶-甲氨蝶呤方式可導致拮抗或失效，而甲氨蝶呤用藥后

4-6h后再用氟尿嘧啶則可產生協同效果。7、用藥順序錯誤8.有配伍禁忌或者不良相互作用甲氨蝶呤可增加抗凝血作用，甚至引起肝臟凝血因子的減少或/和血小板減少癥，因此與其他抗凝藥物同用時應慎重。甲氨蝶呤與糖皮質激素配伍血藥濃度升高，導致毒性增加；與青霉素類配伍使體內清除率降低導致中毒。01伊立替康有抗膽堿酯酶活性。可延長琥珀膽堿的神經肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗；與具有抗膽堿酯酶活性的藥物合用，可加重毒性反應；與地塞米松合用可進一步抑制淋巴細胞，增加出現高血糖的危險。拓撲替康與地塞米松、甲潑尼龍有配伍禁忌。02舉例：重復給藥【點評要點】同一藥物成份但不同通用名的藥物一起處方；含有相同主要成分的復方制劑聯用；藥理作用相同的藥物重復使用。9化療方案不合理【點評要點】未根據患者的機體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發生趨向制定化療方案。參見：常見抗腫瘤化療指南推薦方案。1011、醫師超權限使用抗腫瘤藥【點評要點】人員資質要求初級和中級職稱的醫師經抗腫瘤藥物臨床應用知識和規范化管理的培訓后，考核合格者可獲得普通使用級抗腫瘤藥物的處方權；副高及以上職稱的醫師經抗腫瘤藥物臨床應用知識和規范化管理的培訓后，考核合格者可獲得限制使用級抗腫瘤藥物的處方權。《抗腫瘤藥物臨床應用辦法》等12、其它用藥不適宜情況【點評要點】上述點評細則以外的其它不適宜用藥情況。內容三新型抗腫瘤藥物處方審核要點新型抗腫瘤藥物新型抗腫瘤藥物一般是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物《新型抗腫瘤藥物使用指導原則》（2020版）體現患者治療價值在抗腫瘤藥物臨床應用中，應當充分考慮抗腫瘤藥物的成本-效果比，優先選擇有藥物經濟學評價和成本-效果比高的藥品。靶點檢測后方可使用對于有明確靶點的藥物，須遵循靶點檢測后方可使用的原則。病理組織學確診后方可使用單純依據患者的臨床癥狀、體征和影像學結果得出臨床診斷的腫瘤患者，沒有抗腫瘤藥物治療的指征。在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫療機構應當制定相應管理制度、技術規范，對藥品說明書中未明確、但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。特殊情況下的藥物合理使用嚴格遵循適應證用藥抗腫瘤藥物臨床應用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應證使用。重視藥物相關性不良反應抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發生率較高，也容易