第十章

管理毒理學第一節 概述第二節 危險度評論第三節 安全性評價教學目的：1、掌握管理毒理學及危險度評價、危險度評價組成2、掌握安全性評價的意義及基本內容3、熟悉安全性評價注意事項第一節概述一、管理毒理學(regulatory

toxicology

)

管理毒理學是毒理學的一門新興分支學科，其工作內容已超出了經典毒理學以及生命學科的范疇，成為具有一定綜合性的科學。

在管理毒理學中，有一重要的概念與工作內容，即危險度評定（risk

assessment）。危險度評定是衛生決策的主要依據。由于危險度評定使衛生決策具有充分的科學依據，因而可使衛生決策更為客觀，從而減少工作中的失誤。在管理毒理學實際工作中，毒理學工作者的主要任務是提供有關化學品的毒理學資料以及危險度的評定。管理毒理學工作者則以此種資料以及化學品危險度的評定為依據，并結合其它有關因素和實際情況，制訂有關毒理學的法規，對化學品進行衛生管理。管理毒理學工作是一項新的工作，在我國以及其它國家都是如此，尚需在有關理論和實際工作方面，不斷累積經驗，充實提高。二、國內有關毒化學品的衛生管理法規

我國自1982年以年，也陸續制訂了一些暫行規定或程序。例如，我國衛生部曾在1983年公布《食品安全性毒理學評價程序（試行）》，1985年又經修訂，并正式公布[（85）衛防字第78號文件]。1992年又對其進行修訂。1982年農牧漁業部頒布《農藥毒性試驗方法暫行規定（試行）》，這一規定主要以《食品安全性毒理學評價程序》。其中并包括《環境安全性毒理學評價程序》。

中華人民共和國衛生部和農業部為了配合其它部門共同做好我國農藥管理工作，于1991年6月頒布了新的《農藥安全性毒理學評價程序》。該程序是在1982年頒布的《農藥毒性試驗方法暫行規定（試行）》和《食品安全性毒理學評價程序（試行）的基礎上，收集并參考了國內外有關農藥和化學物品的管理經驗和安全評價資料，較全面地考慮到農藥安全性的各個方面，提出了符合農藥特點的各項要求，協調了這些程序和國內現有法規的關系。在充分運用國內原有法規和經驗的基礎上，結合我國

國情，引用國外資料制定的。在以上規定或管理中，

均要求對藥品、農藥、工業化學品以及用于食品接觸

的化學物質（如食品添加劑、食品污染物等）必須經

過安全性評價，才能被允許投產、進入市場或進出口。此外，1985年頒布的《新藥審批辦法》中，對藥物的毒理學評價也作出了規定。1990年又公布了新藥（西藥）毒理研究指導原則（討論稿）。1987年衛

生部發布了《化妝品安全性評價程序和方法》規定于

1987年10月1日實施，進一步加強了對化妝品的安全管理。1990年我國國家環境保護局正式公布出版了《國家

環境保護局化學品測試準則》，它是國家環境保護局對有毒化學品進行管理的標準文件。

關于工業毒物安全性評價，我國有關工業生產中新化學物質毒性鑒定規程以及工業化學物質毒性鑒定管理辦法也正在制訂中。第二節外來化合物危險度評定一、基本概念

毒理學是研究外來化合物對生活機體的損害作用及其機理的一門科學，對所接觸的外來化合物進行安全性評價是毒理學的一項重要任務。Regulatory

toxicology:是毒理學的一個分支，是將毒理學的原理、技術、和研究結果應用于化學物質的管理，以達

到保障人類健康和保護生態環境免遭破壞的目的。

外來化合物進行毒理學評價主要包括兩部分內容。首先是在不同接觸條件下，確定外來化合物對各種生物系統的毒性；然后是對人群在一定條件下接觸該化學物的安全性或危險度進行評定。

外來化合物的毒性是指其自身具有的能導致機體損傷的能力。但如果接觸的量低于一定水平，對機體可以不引起損害或不能觀察到明顯的損害作用。外來化合物的安全性在理論上是指無危

險或危險度極低，達到可以忽略的程度。但由于實驗條件的限制和多種因素的影

響，在毒理學安全性評定的實際工作中

不可能精確確定絕對安全的接觸劑量。

一般所指安全量是指在一定接觸劑量和

接觸方式下，不致造成損害的劑量。危險度(risk)是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、

發生疾病，甚至死亡的預期概率。外來化合物的危險度是指化學物在定接觸條件下，對

人體造成損害可能性的定量估計。此種可能性可以化學物對機或人群造成損害程度，即發病率或死

亡率進行定量地表示。Acceptable

risk:公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。virtual

safe

dose:與可接受的危險度相對應的化學毒物的接觸劑量。risk

assessment:是在綜合分析人群流行病學調查、毒理學試驗、環境監測和健康監護等多方面研究資料的基礎上，對化學毒物損害人類健康的潛在能力做定性和定量的評估，對評價過程中存在的不確定性進行描述與分析，進而判斷損害可能發生的概率和嚴重程度。目的是確定可接受的危險度和VSD，為政府管理部門正確地作出衛生和環保政策、制訂相應的管理法規和衛生標準提供科學依據。二、危險度的評定

外來化合物危險度評定是以定量的概念，在人類接觸環境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進行估測或鑒定。危險度評定是對各種環境有害因素進行管理的重要依據，具有客觀性、能定量及有預測性的特點。

危險度評定的內容包括四個部分：即明確外來化合物對機體損害作用的存在與否、定量評定接觸劑量與損害程度關系、確定人類實際接觸量和接觸情況及對人群危險度的估計。1、外來化合物對機體損害作用的評定

主要是從定性角度確定外來化合物是否可能對人類健康造成損害以及損害程度，并對損害表現的性質作出確定。確定損害作用的主要依據是通過動物毒性試驗和有關人群流行病學調查的資料。

通過是否具有損害作用的確定，可以初步確定一種外來化合物對人體造成損害的可能性、損害具體表現，以及此種損害作用的性質及特點。2、接觸劑量與損害程度關系的確定

是從定量角度確定機體可能接觸外來化合物的劑量與機體損害程度的關系。主要是利用外來化合物劑量—反應（效應）關系，進行評定，這是危險度評定中的重要部分。

通過劑量—反應（效應）關系的確定，主要是可以對在與人類可能接觸的劑量下，人類可能受到損害的程度作出定量的估計。利用所求出的劑量—反應（效應）關系，可以掌握劑量—反應（效應）關系曲線的特點，是否存在閾劑量以及有關閾劑量的各種情況。

確定人類危險度中外來化合物劑量—反應（效應）關系的主要依據是在參照類似人類可能接觸情況下

進行動物毒性試驗和有關人群流行病學調查的資料。人群流行病學調查資料較為可信，可直接運用于人

群危險度的確定；動物毒性試驗資料則必須進行外

推處理，才能推論于人類。外推的方法多利用適當

的數學模型。3、人類實際接觸量和接觸情況的確定

在明確一種外來化合物對人體可能具有損害作用及其劑量—反應（效應）關系之后，必須進一步確定人類實際接觸的劑量以及實際接觸情況。為此應首先對人類實際接觸此種化合物的總量進行測定與估算。

人類實際接觸量主要決定此種化學物進入人類生活環境和生產環境的來源和數量，再根據化合物的理化性質進行估算。再有，還必須分別測定空氣、水體、土壤和食物中此種化合物的含量，了解其在環境中分布的情況有助于對人類實際接觸量進行較精確估算。此外，還必須掌握全體人群的實際接觸情況（包括可能接觸的范圍，可能受到損害的人數和程度）以及人群中各種不同群體的實際接觸情況。例如職業性接觸人群、日常生活接觸人群、高度接觸人群、老幼病弱等易感人群等的接觸情況。接觸情況中包括劑量、頻度（即多次接觸的時

間間隔）和接觸的持續時間等。根據這些資料，才能全面掌握人類實際接觸情況與劑量，才能

對危險度作出較為準確的估計。4、對外來化合物危險度的估計

對過對外來化合物對人體的損害作用及其劑量—反應（效應）關系和人類實際接觸量與范圍確定后，

即可以上述各種參數為根據，對外來化合物的危險

度，即外來化合物對人群健康損害的程度作出估計。在外來化合物危險度中包括對接觸人群總體的危險

度和個體危險度?？梢匀巳簩Υ朔N外來化合物損害

作用的反應率或死亡率表示，例如氯乙烯致癌作用

危險度為死亡率增加41/100000，以死亡率表示的每日吸煙10支的危險度為1/400。三、危險度評定在管理毒理學中的應用

危險度評定是對有毒化學品進行衛生管理的主要依據。在管理毒理學實際工作中，經常需要作出政策性的決定，而政策的決定主要根據危險度進行利弊權衡分析。

例如，一種農藥的生產使用，其有利方面是可以殺滅某些病蟲害，使農作物增產；在弊的方面可由于某種原因農藥的使用造成對環境的污染，引起中毒或使有關人群發病率增加。對某項政策的決定，必須權衡利害，綜合考慮工農業生產需要、環境質量的保護和人民健康的保障等經濟資料、社會效益以及衛生效益全面分析考慮，或利多弊少或利少弊多。如果使用一種農藥或使農作物大量增產，雖有一定危險度，但不過高，即可認為利大于弊；反之，一種農藥雖有殺蟲效果，但不甚明顯，危險度又較高，又有其它農藥可以代替，則為弊大于利。據此可以決定取舍，并非都是如此簡單明確。

外來化合物的危險度評定還可為有關衛生標準的制訂提供主要依據。

例如某種外業化合物在空氣、水、食物中最高容許量等。通過危險度的評定還可以對環境保護和環境污染治理效果進行比較評定。第三節

外來化合物毒理學安全性評價程序一、基本概念1、外來化合物安全性毒理學評價外來化合物安全性毒理學評價是通過動物試驗和對人群的觀察，闡明某種外來化合物的毒性及其潛在危害，以便對人類使用這種外來化合物的安全性作出評價，并為制訂預防措施和衛生標準提供理論依據。2、外來化合物的安全性外來化合物的安全性是指一種化合物在規定的使用方式和用量條件下，對人體健康不致產生任何損害，即不引導起急性、慢性中毒，亦不致對接觸者（包括老、弱、病、幼和孕婦）及其后代產生潛在危害。對某種外業化合物進行安全性評定時，必須

掌握該化合物的成分、理化性質等基本資料，動物實驗資料，及對人群的直接觀察資料，

最后進行綜合評定所謂絕對的安全，實際上

是不存在的。在掌握上述三方面資料的基礎

上，進行最終評價時，應且面權衡其利弊和

實際的可能性，從確保發揮該物質的最大效

益以及對人體健康和環境造成最小的危害的

前提下作出結論。二、安全性毒理學評價程序的原則

在實際工作中，對一種外來化合物進行毒性試驗時，還須對各種毒性試驗方法按一定順序進行，

即先進行何項試驗，再進行何項試驗，才能達到

在最短的時間內，以最經濟的方法，取得最可靠

的結果。因此，在實際工作中采取分階段進行的

原則。即試驗周期短、費用低、預測價值高的試

驗先安排。投產之前或登記之前，必須進行第一、二階段的試驗。凡屬我國首創、產量較大、使用

較廣、接觸機會較多、或化學結構提示有慢性毒

性和/或致癌作用可能者，必須進行第四階段的試驗。三、食品安全性毒理學評價程序

程序包括四個階段，即急性毒性試驗；蓄積性毒性、致突變和代謝試驗；亞慢性毒性（包括繁殖、致畸）試驗；慢性毒性（包括致癌）試驗。1、第一階段急性毒性試驗（1）目的：①了解受試物的毒性強度和性質。②為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據。（2）試驗項目：①用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法測定經口半數致死量（LD50）。②7天喂養試驗。備注：以上兩個項目均分別用兩種性別的小鼠和/或大鼠進行。（3）結果判定：①LD50或7天喂養試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續試驗。②大于10倍者，可進入下一階段試驗。為慎重起見，凡LD50在10倍左右時，應進行重復試驗，或用另一種方法進行試驗。2、第二階段蓄各毒性、致突變或代謝試驗（1）蓄積毒性試驗①目的：了解受試物在體內的蓄積情況。②試驗項目：包括蓄積系數法和20天試驗法。蓄積系數法是用兩種性別的大鼠或小鼠，各20只。20天試驗法是用兩種性別的大鼠或小鼠，每個劑量組雌雄各10只。以上兩種方法任選一種。③結果判定：蓄積系數小于3，則放棄，不再繼續試驗；大于或等于3，則可進行以下的試驗。如

1/20LD50組有死亡，且有劑量—效應關系，則認為有較強的蓄各作用，予以放棄；如1/20LD50組無死亡，則可進入以下的試驗。（2）致突變試驗①目的：對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。②試驗項目：包括體外試驗與整體試驗。體外試驗中Ames試驗為必做項目。在整體試驗

中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變

分析試驗中任選一項；在顯性致死試驗和

睪丸生殖細胞染色體畸變分析試驗中任選

一項。③結果判定：

如三項試驗均為陽性，則表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價值，一般應予以放棄。

如其中兩項試驗為陽性，則由有關專家進行評議，根據受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權衡

利弊再作用決定。

如其中一項試驗為陽性，則再選擇兩項其他致突變試驗（包括體外培養淋巴細胞染色體畸變分析、

DNA修復合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗等）。如此兩項均為陽性，則應予以放棄；如有一項為陽性，則可進入亞慢性毒性試驗。如此三項試驗均為陰性，則可進入亞慢性試驗。（3）代謝試驗對于我國創制的化學物質，在進行最終評價時，至少應進行以下幾項代謝方面的試驗：①胃腸道吸收試驗；②測定血濃度，計算生物半減期和其他動力學指標；③主要器官和組織中的分布試驗；④排泄（尿、糞、膽汁）試驗。有條件時，可進一步進行代謝產物的分離、鑒定。對于國際上多數國家已批準使用和毒性評價資料比較齊全的化學物質，可暫不要求進行代謝試驗。對于屬于人體正常成份的物質可不必進行代謝研究。3、第三階段亞慢性毒性試驗（1）目的①觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養，對動物的毒性作用性質和靶器官，并確定最大無作用劑量。②了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用。③為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據。④為評價受試物能否應用于食品提供依據。（2）試驗項目包括以下4種試驗：