腸道菌群失調(diào)的原因分析

腸道菌群是人體的自然屏障，可以保護(hù)身體免受各種傷害。腸道菌群失調(diào)與慢性肝臟疾病常常相互影響,互為因果,形成惡性循環(huán),加重肝臟損害。現(xiàn)就腸道菌群失調(diào)在慢性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展作一綜述。1對(duì)細(xì)菌的作用正常人腸道內(nèi)寄生著大量微生物,統(tǒng)稱為腸道菌群。腸菌群是腸道屏障的重要組成部分,它既是人體內(nèi)最大的貯菌庫,也是體內(nèi)最大的內(nèi)毒素池。人類的腸道細(xì)菌至少有50個(gè)屬,約l014個(gè)細(xì)菌定植,主要位于結(jié)腸,其中以腸道專性厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢,腸道兼性厭氧或需氧的革蘭陰性細(xì)菌只占細(xì)菌總數(shù)0.11%,主要包括糞桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等。雙歧桿菌和乳酸桿菌促進(jìn)糖蛋白的分泌而保持腸粘膜結(jié)構(gòu)完整,阻止致病菌及毒素等大分子物質(zhì)通過。同時(shí)雙歧桿菌、乳酸桿菌促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織分泌的分泌型免疫球蛋白A(secretoryimmunoglobulinA,sIgA)既能降低致病菌毒力,亦可抑制細(xì)菌對(duì)腸粘膜上皮的黏附。給白介素10基因敲除小鼠喂食益生菌可以通過間接抑制腫瘤壞死因子-α及γ-干擾素分泌而恢復(fù)大腸的生理功能和屏障的完整性。雙歧桿菌等通過與腸上皮細(xì)胞密切接觸,占據(jù)其表面空間位置,構(gòu)成一層菌膜屏障,抑制腸道內(nèi)潛在致病菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的粘附與繁殖。腸道內(nèi)有益菌還可通過營養(yǎng)爭奪、產(chǎn)生具有廣譜抗菌作用的物質(zhì)如防御素、細(xì)菌素及抗菌肽等,以抑制腸道潛在革蘭陰性細(xì)菌生長。腸道菌群按一定的數(shù)量和比例分布在腸道的不同節(jié)段與部位,對(duì)宿主發(fā)揮著機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障、抗衰老和抗腫瘤等重要的生理作用,同時(shí)機(jī)體又為菌群提供生命活動(dòng)所必需的場所,兩者相互依賴,相互影響,處于動(dòng)態(tài)平衡,從而維持機(jī)體健康。2腸道菌群失調(diào)正常腸道菌群以雙歧桿菌、大腸桿菌、糞腸球菌、類桿菌等專性厭氧菌為主。在生理狀態(tài)下,腸道菌群是人體的一道天然屏障,與機(jī)體保持動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)維持健康起著不可或缺的作用,其對(duì)宿主的生理功能主要取決于各菌種間種類和數(shù)量的平衡。大量研究表明,慢性肝臟疾病患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)。雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的正常繁殖受到抑制、數(shù)量減少,革蘭陰性細(xì)菌過度生長繁殖,其死亡后釋放大量內(nèi)毒素。腸道和肝臟有共同的胚胎起源—前腸,腸道淋巴細(xì)胞起源于發(fā)育中的肝臟,這兩個(gè)器官在解剖和生物學(xué)功能上存在內(nèi)在聯(lián)系。解剖學(xué)上,兩個(gè)器官通過門靜脈相互關(guān)聯(lián),肝臟80%的血液供應(yīng)來自門靜脈,門靜脈中有來自腸道的細(xì)菌產(chǎn)物、食物抗原及環(huán)境毒素等。正常狀態(tài)下,門靜脈血中含有少量腸道來源的內(nèi)毒素,其對(duì)于維系肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處于激活狀態(tài)有一定意義。腸道菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)或加重慢性肝臟疾病,反之,慢性肝臟疾病也可以加重腸道菌群失調(diào),兩者相互影響、互為因果,形成惡性循環(huán)。2.1腸道菌群失調(diào)與肝衰竭肝衰竭是指由多種因素引起的以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組癥候群。肝衰竭時(shí)存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào),腸道菌群在數(shù)量、組成或定位方面發(fā)生變化,表現(xiàn)為專性厭氧菌如雙歧桿菌、類桿菌顯著減少,而革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌等顯著增多,存在腸道革蘭陰性桿菌過度生長情況,腸道定植抗力下降,腸壁屏障功能受損,導(dǎo)致腸道細(xì)菌(包括內(nèi)毒素及腸源性細(xì)胞因子等)移位。細(xì)菌移位可引起內(nèi)毒素血癥及各種感染如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等。內(nèi)毒素除對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性外,其還能激活單核巨噬細(xì)胞,使后者釋放多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等并通過多種途徑參與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展。目前研究認(rèn)為,細(xì)菌和內(nèi)毒素易位是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的重要因素,其與腸道條件致病菌過度增長、腸道局部免疫功能減弱和腸粘膜機(jī)械屏障受損密切相關(guān)[8，9]。肝衰竭時(shí),雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著下降,嚴(yán)重影響sIgA功能,破壞了腸道的免疫屏障。由于肝衰竭時(shí)腸道菌群失調(diào),腸屏障功能不全造成了內(nèi)毒素血癥,循環(huán)內(nèi)毒素又進(jìn)一步加重了肝損傷,彼此相互協(xié)同,加重病情。此外,研究還證實(shí)肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸在小腸內(nèi)對(duì)外籍菌有抑制作用,游離型膽汁酸在大腸內(nèi)通過調(diào)節(jié)腸道pH來調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。而肝功能障礙時(shí),膽汁酸分泌減少,對(duì)外籍菌的抑制作用減弱即可引起菌群失調(diào)。肝衰竭患者腸道蠕動(dòng)功能的減弱、腸壁水腫、中性粒細(xì)胞功能的下降、補(bǔ)體合成減少以及細(xì)胞免疫紊亂等因素亦可加重腸道菌群失調(diào)。研究證實(shí)微生態(tài)制劑可以補(bǔ)充腸道有益菌群,改善腸道和肝臟功能[12，13],已成為肝衰竭患者重要的輔助治療手段之一。2.2腸道菌群失調(diào)與肝硬化肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào),且菌群失調(diào)程度與肝功能分級(jí)有一定相關(guān)性,在ChildC級(jí)患者中,腸道菌群失調(diào)最為明顯,并隨肝功能好轉(zhuǎn)而在一定程度恢復(fù)。肝硬化患者常有腹瀉,且腹瀉的發(fā)生率與肝功能惡化程度相關(guān),這也是肝病患者腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)之一。肝硬化后補(bǔ)體合成嚴(yán)重不足;多形核白細(xì)胞移動(dòng)、吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺菌功能下降;纖維連接蛋白缺乏、肝臟庫普弗細(xì)胞吞噬功能及T淋巴細(xì)胞功能下降,以致機(jī)體抗感染的能力顯著下降。肝硬化作為始動(dòng)因素可并發(fā)內(nèi)毒素血癥,從而引起缺血/再灌注損傷,而缺血/再灌注損傷是腸粘膜屏障損傷的主要原因,導(dǎo)致腸壁通透性增加,最終引起腸道細(xì)菌易位。隨后,循環(huán)內(nèi)毒素又進(jìn)一步損傷腸粘膜屏障,加重細(xì)菌及內(nèi)毒素易位,彼此互為因果,形成惡性循環(huán),造成腸源性感染、膿毒癥,加重肝臟損傷。在動(dòng)物研究中,給肝缺血/再灌注大鼠預(yù)先補(bǔ)充乳酸桿菌和雙歧桿菌的混合制劑,22h后發(fā)現(xiàn)可部分恢復(fù)肝缺血/再灌注時(shí)所致的腸道菌群失衡,并改善腸黏膜屏障,減少腸道菌易位的發(fā)生率,從而降低血漿內(nèi)毒素水平、減輕肝損傷。口服益生菌制劑可以降低失代償期肝硬化患者脂多糖連接蛋白水平,并能夠部分改善肝臟生化指標(biāo)。2.3腸道菌群失調(diào)與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的,以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征,包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。胰島素抵抗(insulinresis-tance,IR)、肥胖和遺傳易感性與其發(fā)病密切相關(guān)。而對(duì)于NAFLD發(fā)病的具體機(jī)制,最為廣泛被認(rèn)可的仍是“二次打擊”學(xué)說,認(rèn)為初次打擊是IR,使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸蓄積,二次打擊主要是氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子生成,引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死。IR是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。IR不僅參與脂肪變的發(fā)生,而且加速肝細(xì)胞損傷和炎癥的發(fā)展。腸道菌群改變通過影響能量代謝增加內(nèi)臟脂肪蓄積,促進(jìn)肥胖和IR的發(fā)生,從而參與脂肪肝的發(fā)生。5型Toll樣受體(Toll-likereceptor5,TLR5)是表達(dá)在腸粘膜細(xì)胞上防御感染的一種固有免疫成分,盡管通過飲食控制可預(yù)防TLR5缺失小鼠發(fā)生肥胖,但難以避免IR,將其腸道菌群植入普通小鼠體內(nèi),后者出現(xiàn)了IR表現(xiàn)。與普通小鼠相比,無菌小鼠糖耐量提高,餐后胰島素水平降低,可抵抗高脂飲食導(dǎo)致的IR。腸道菌群結(jié)構(gòu)與數(shù)量的改變?cè)诜逝值陌l(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。腸道菌群可能通過促進(jìn)脂肪酸吸收、抑制脂肪酸氧化影響宿主能量平衡而導(dǎo)致肥胖。NAFLD患者控制腸道菌群失調(diào)后可以大大改善NAFLD和IR的臨床癥狀[19~22]。大量研究證實(shí),給予先天瘦素缺乏小鼠益生菌治療可以改變小鼠腸道菌群,從而緩解肝臟的IR、肝脂肪變性及炎癥,同樣,通過抗生素治療可以調(diào)節(jié)肝臟及腸道炎癥及代謝相關(guān)的基因表達(dá),從而改善糖耐量異常、肝臟IR、肝脂肪變性[23，24]。予動(dòng)物模型及NAFLD患者添加益生菌或抗生素,能有效改善糖脂代謝紊亂、減輕肝臟IR,同時(shí)能使肝臟脂肪變及炎癥程度降低[25~29]。2.4腸道菌群失調(diào)與酒精性肝病酒精性肝病(alcoholicliv-erdisease,ALD)是指由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病,初期通常表現(xiàn)為脂肪肝,進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化,甚至肝功能衰竭。ALD的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程,不僅受到酒精及其代謝產(chǎn)物的直接影響,其他因素在其發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用,如腸滲漏引起的內(nèi)毒素血癥等。ALD患者長期大量攝入酒精,乙醇及其在體內(nèi)代謝為乙醛的過程,使得活性氧自由基和高價(jià)氮氧合酶的產(chǎn)生增加、腸道菌群的種類或比例發(fā)生改變、革蘭氏陰性桿菌繁殖增加,引起腸黏膜屏障功能受損,腸道通透性增加,導(dǎo)致細(xì)菌移位,門靜脈中內(nèi)毒素水平升高,內(nèi)毒素直接作用于庫弗細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和星狀細(xì)胞,使中性粒細(xì)胞聚集釋放一系列細(xì)胞因子或其他炎性因子而損傷肝臟。飲酒后會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失衡,酒精能夠改變結(jié)腸微生態(tài)成分,菌群失調(diào)促進(jìn)促炎因子產(chǎn)生、改變肝臟代謝途徑致使腸粘膜通透性增加,成為ALD的潛在發(fā)病機(jī)制,腸道菌群失調(diào)可能是ALD患者內(nèi)毒素血癥的重要發(fā)病機(jī)制。取ALD患者十二指腸黏膜活檢并做培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌增多,其菌群數(shù)量和比例的變化都表明有菌群橫向易位。益生菌主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群來維持腸道微生態(tài)的平衡,實(shí)驗(yàn)證明,補(bǔ)充益生菌,不僅能夠減輕ALD的損傷,亦可以改變肝臟代謝來減輕肝損傷。3腸道菌群