膽脂瘤發病機制及病因的研究進展

內陷袋膽脂瘤的發生機制中耳膽脂瘤的發病機制和病因仍有爭議。自1828年cruvenor首次將膽脂瘤稱為珠江樣腫瘤以來，關于膽脂瘤的形成有許多理論，但發病機制尚不清楚，早期診斷容易錯誤或遺漏。中耳膽脂瘤一般分為先天性和后天性膽脂瘤，而后天性膽脂瘤又包括后天原發及后天繼發性膽脂瘤。隨著耳內鏡及各種檢查手段的應用,發現臨床上的膽脂瘤以內陷袋膽脂瘤即后天原發性膽脂瘤為最常見。“內陷袋”于1933年最早由Wittmeak提出，一般特指正負壓交替以及滲出變化過程使鼓膜松弛部支撐結構改變引起鼓膜內陷，起初多位于Prussak間隙（Prussak間隙最早于1867年由Prussak首先描述，即錘骨頸與相應松弛部鼓膜之間的空隙。其外側壁為鼓膜松弛部，內壁為錘骨頸，頂壁近似拱型由錘骨皺襞構成，其底由錘骨短突及鼓膜纖維軟骨環的環狀纖維共同構成），在多個因素的共同作用下進一步發展成為膽脂瘤，亦稱為內陷袋膽脂瘤。了解其發生發展過程及影響因素對早期診斷、預防及治療有重要意義。1內陷袋膽脂瘤的形態內陷袋是由于鼓室長期負壓狀態而引起鼓膜松弛部Shrapnell膜（Prussak間隙對應的鼓膜）向上鼓室的Prussak間隙凹陷而形成鼓室上隱窩的袋狀凹陷，一般不包括鼓膜緊張部的內陷。鼓膜緊張部內陷袋則需特別注明，否則均指鼓膜松弛部的內陷袋。內陷袋膽脂瘤則是在內陷袋的基礎上進一步發展形成的膽脂瘤，晚期一般不易與繼發性膽脂瘤鑒別。內陷袋的分級標準各有不同，但基本都按鼓膜內陷程度及膽脂瘤形成情況來分。其中為大多數學者所接受的是Tos和Poulsen的觀點，通過內鏡和鼓氣耳鏡觀察鼓膜內陷情況，將鼓膜從內陷袋到膽脂瘤形成分為五級。0級：Shrapnell膜正常，無明顯內陷；1級：囊袋位于錘骨頸與鼓膜松弛部之間的Prussakspace，但未與錘骨頸相貼，兩者之間有空氣；2級：內陷袋加深與錘骨頸相貼；3級：在2級的基礎上有部分鼓室盾板骨壁破壞；4級：內陷袋進一步加深、進展而形成上鼓室膽脂瘤，有明顯骨質吸收、錘骨或砧骨缺如。Sade和Halevy則把單純的鼓膜內陷分為四個階段：（1）鼓膜內陷；（2）內陷袋觸及砧骨；（3）中耳吸收膨脹不全、萎縮；（4）中耳粘連。2影響因素：內部凹陷袋2.1prussak間隙的分隔和通氣引流機制咽鼓管功能障礙是促使鼓室負壓形成的最直接原因，Chole和Tinling通過結扎純種沙鼠咽鼓管引起鼓膜內陷袋形成的實驗，最早證實內陷袋與咽鼓管功能密切相關。隨著科學技術及檢查手段的發展，發現有些鼓室負壓的患者其咽鼓管可以是通暢的，并未見明顯機械性阻塞。故現多認為引起鼓室負壓的咽鼓管功能障礙不僅包括器質性病變如結構異常或機械性阻塞，也包括咽鼓管功能性病變，甚至有學者發現咽鼓管過度開放引起過度通氣也有可能是內陷袋形成的一個原因。Poe利用慢視頻圖象分析技術觀察到咽鼓管肌肉收縮（2～4次/分）和舒張功能。粘膜病變、結構異常及纖毛擺動的引流作用異常等均可引起咽鼓管功能性障礙。不論器質性或功能性病變都可使鼓室形成一個負壓腔，引起毛細血管擴張，通透性增強組織液滲出，中耳粘膜腫脹、充血、增厚、粘連，通過顳骨顯微解剖及病理生理實驗發現中耳與乳突間的通氣主要是通過鼓竇和上鼓室通道，而錘骨頭和砧骨體則占據了部分上鼓室，此外還有許多粘膜皺襞縱橫交錯在此區，使上鼓室阻塞的危險性增高。在咽鼓管功能障礙或炎癥作用下，黏膜水腫阻塞通道，開始這種阻塞是可逆的，負壓解除或炎癥消退后粘膜水腫減輕，氣體交換可恢復。但若炎癥長期存在，粘膜形成不可逆的增厚或肉芽，阻塞鼓室隔，把上、中鼓室分隔成為兩個相對獨立的腔隙，上鼓室內氣體更易被迅速吸收而形成高負壓腔。這時即使鼓室置管也無法阻止上鼓室負壓形成及內陷袋膽脂瘤形成。早在1867年Prussak就提出Prussak間隙分隔及通氣引流的經典機制，即通過后囊與上鼓室、中耳腔、乳突等進行通氣，為進一步了解Prussak間隙的分隔及通氣引流機制，Pulva用55例新生兒～11歲兒童的顳骨作間隔20微米的連續切片及染色，發現62%(34/55）通過后囊（posteriorpouch）進行通氣，而36%(19/55）通過后囊上方通氣，即鼓室上隱窩外側稍低和中鼓室上方；還有2例通過前囊（anteriorpouch),1例除經后囊之外，還通過Prussak間隙頂部通氣。后囊高度0.5～2.4mm、寬度1.6～3.2mm;Prussak間隙和通氣途徑是一個獨立體，正常的Prussak間隙有足夠的通氣途徑避免負壓形成，但若上述通氣途徑受阻，則可形成上鼓室負壓，進一步形成內陷袋及膽脂瘤。這就能解釋有些咽鼓管功能完全正常仍有內陷袋或內陷袋膽脂瘤形成，也說明為何臨床上見中耳置管術與鼓膜后上方內陷袋形成無關，也有學者將此現象稱為上鼓室阻塞綜合癥。Kobayashi通過顳骨CT也證實了上述觀點。2.2保乳手術后不同部位不良反應發生明顯線性關系在咽鼓管功能障礙的基礎上，這時若加上乳突氣化不良，上鼓室與乳突之間無法通過鼓室后壁的氣房進行氣體交換，進一步使上鼓室形成高負壓腔而引起鼓膜內陷。Sade在保持咽鼓管功能障礙及其他影響因素相同條件下，研究比較595側成年人中耳情況，將乳突氣化程度分為四型：（1）硬化型乳突；（2）板障型乳突；（3）部分氣化型乳突，乳突有幾個小房或氣竇≤5cm2;(4）完全氣化型乳突，氣房≥6cm2。分析鼓膜內陷袋分級與乳突氣化程度的關系，發現兩者之間存在明顯線性關系。乳突氣化越差，則出現內陷袋的比例越高，而且嚴重內陷類型所占比例越大，反之亦然。324個完全氣化乳突（Level4）中299(92%)個上鼓室鼓膜正常(屬于Grade0),而且沒有出現2級以上的鼓膜內陷;相反,94%的硬化型乳突及68%板障型乳突出現內陷袋,其中內陷袋膽脂瘤全部出現在無氣化乳突中,而3級內陷袋則只出現在無氣化和氣化較差的乳突中。內陷程度相同的內陷袋在四種不同程度氣化類型乳突中有顯著差異,故有人認為乳突氣化在更大程度上影響內陷袋及內陷袋膽脂瘤的形成。也有人發現患中耳炎（有或無膽脂瘤）的兒童乳突氣化較正常兒童差。1997年Sade描述了乳突氣化程度與上鼓室內陷袋及鼓室萎縮甚至進一步形成膽脂瘤的關系。2001年Sade提出乳突在調節中耳的壓力方面就如血壓及體溫的反饋調節一樣，起到緩沖系統的作用，在乳突氣化良好時，中耳壓力的變化通常是非常緩和的，而且不會出現病理改變；相反在乳突氣化不良患者，中耳的壓力變化范圍大，容易明顯高于或低于大氣壓而引起鼓膜過度膨脹或膨脹不全，而鼓膜過度膨脹及膨脹不全是可以互相轉變的，均可引起鼓膜變薄及瘢痕形成。因此當乳突氣化不良時則限制了中耳壓力調節的能力，往往易出現鼓膜膨脹不全、內陷袋及膽脂瘤，或反而形成鼓膜過度膨脹。當然咽鼓管的通氣功能及氣體的彌散吸收也起到部分調節壓力的作用。顳骨顯微解剖也證實上述觀點—乳突氣化與鼓膜內陷袋形成有密切相關。2.3判決建酸對面膜波形的影響鼓膜內陷多發生于鼓膜松弛部，而且易進一步內陷及形成膽脂瘤。這是因為在鼓膜松弛部的三層結構上皮層、固有層、粘膜層中，起支撐作用的固有層的纖維結構比緊張部少，故力勁較緊張部差。Larsson和Dirckx用非接觸性光學儀器觀察鼓膜波形變化，發現在化膿性中耳炎肉眼未見內陷袋形成的早期,鼓膜松弛部波形變化與鼓室壓力變化相一致，而同時緊張部鼓膜則表現出較強的力勁，這就說明在急性化膿性中耳炎時，鼓膜松弛部的力勁降低，也是進一步形成內陷袋及膽脂瘤的先兆。因鼓膜松弛部的力勁較差，更易形成內陷袋及膽脂瘤，這也與臨床上見到內陷袋經常只發生于松弛部相符，證明內陷袋形成與鼓膜力勁有直接關系。一些權威的前瞻性研究發現，在急性化膿性或滲出性中耳炎時由于多種酶、細胞因子、炎癥介質的作用，鼓膜的結構發生了變化，但鼓膜緊張部具有較強的彈性，而松馳部的力勁則明顯下降，在鼓室負壓的作用下更易引起膜松馳部內陷，進一步形成內陷袋膽脂瘤。3內陷袋情況下的上鼓室膽脂瘤臨床上發生內陷袋較常見，但不一定進展成為膽脂瘤，Sudhoff用耳內鏡觀察5～16歲分泌性中耳炎兒童鼓室上隱窩內陷情況，依據Tos和Poulsen提出的鼓室上隱窩分級標準，發現有內陷袋1～4級的發生率約為14%～25%，且以2級的比例最大。而在內陷袋中只有5%～6%為嚴重的鼓膜內陷（4級）及少部分形成上鼓室膽脂瘤。這就說明內陷袋要形成膽脂瘤還受其他條件的影響。內陷袋膽脂瘤的形成有很多學說，仍未有統一觀點，目前較為認同及有明顯證據的有以下幾個。3.1免疫組化技術臨床上內陷袋的發生率很高，而卻只有很少一部分進展成為膽脂瘤，這就說明可能是多個因素共同起作用。一般在臨床上容易觀察到內陷的征象，卻缺少證據解釋如何由內陷袋演變成膽脂瘤，臨床和免疫組化技術比較支持內陷袋和角化上皮增生共同起作用的學說。SudhoffH對內陷袋膽脂瘤的間質及基底膜進行免疫組化檢查發現角化上皮增生的證據。其中一種角化上皮的特異性抗原Ki-67在正常皮膚間質中平均為7.6%±2.2(6.8%～10.3%），而在內陷袋膽脂瘤中則平均達17.4%±8.9(9.5%～41%），同時內陷袋向鼓室形成很多錐形突起，特別是在局部有炎癥刺激的情況下，角化上皮明顯增生，突入鼓室形成內陷袋膽脂瘤。Kim利用免疫化學方法測定用外耳道結扎（CL）、內陷袋（RP）、丙烯乙二醇（PG）誘導膽脂瘤形成的三種沙鼠模型角化蛋白CK1/10、CK5/6、CK13/16的單克隆抗體，發現CK1/10及CK5/6在CL組中非常突出，相反，過度增生的標志CK13/16則主要出現在RP組，這一結論證實了過度增生及移行機制在內陷袋膽脂瘤形成過程中扮演一個重要的角色。后來Kim再次用光譜法在與內陷袋膽脂瘤相連的部位發現了鱗狀上皮移行及過度增生的證據。根據內陷袋及角化上皮增生學說，內陷袋及角化上皮增生是膽脂瘤形成的某個必經階段，Sudhoff和Tos利用電鏡及免疫組化技術將其分為四個階段：（1）內陷袋形成階段；（2）內陷袋向內上皮增生階段，可形成錐形突起及錐形融合（即膽脂瘤形成前病變）；（3）上鼓室膽脂瘤形成階段；（4）骨質吸收。3.2不同部位混合內陷袋膽脂瘤的形態乳突氣化不良不僅容易形成內陷袋，而且有進一步形成膽脂瘤的較大可能。Hasebe利用CT掃描觀察乳突氣化及用吹張法了解咽鼓管功能，比較內陷袋組、保守治療膽脂瘤組、手術治療膽脂瘤組三組乳突氣化空間及咽鼓管功能情況，發現三組的乳突氣房分別為2.9±1.3cm2、1.9±0.7cm2、1.5±0.9cm2,保守治療及手術治療膽脂瘤組沒有明顯差別，85%的內陷袋組及75%的保守治療膽脂瘤組可觀察到乳突充氣空間，而手術治療膽脂瘤組可觀察到乳突充氣空間的僅有26%；而全部內陷袋組及保守治療膽脂瘤組、60%的手術治療膽脂瘤組均有咽鼓管功能障礙，由此可見膽脂瘤形成過程與乳突充氣狀態比與咽鼓管功能障礙有更大關系。而且伴有乳突充氣狀態較好的膽脂瘤行保守治療可能是有效的。Tos在53例2級內陷袋組和內陷袋膽脂瘤組，28例2級內陷袋組中的26例上鼓室至少一部分通氣，該26例中乳突有氣泡空間的22例，而相應的內陷袋膽脂瘤組的上述數據則減少為10例及5例。這也說明乳突氣化不良在內陷袋膽脂瘤中起重要的作用。3.3蛋白碎屑、上皮細胞的擴散由于鼓室的長期負壓作用，隨著內陷袋的不斷加深，內陷袋囊壁內上皮層不斷脫落，角化蛋白碎屑和上皮細胞不能及時排出，在囊內逐漸堆積，內陷袋不斷擴大、變深。特別在有炎癥或異物刺激下，可釋放大量細胞因子等促進上皮增生或化生，加上囊頸口變小阻塞，促排功能受阻，其自凈功能進一步障礙，增大的囊壁侵犯周圍骨質，膽脂瘤形成。3.4皮膚存在的原因Sade在中耳炎兒童的鼓室發現有包括鱗狀上皮在內的幾種上皮成分。Chole和Frash也發現嚴重維生素A缺乏與中耳鱗狀上皮化生有關。內陷袋囊壁膜增厚，基底細胞呈乳頭狀向基底膜生長，突入間質形成錐形突起，或像孢子出芽增殖形成子孢子樣，進一步形成膽脂瘤，或脫落進入乳突氣房等空隙形成微膽脂瘤，也是膽脂瘤手術不徹底，術后易復發的原因之一。4內痔膽脂瘤的診斷和治療4.1壞、神經受損或顱內外并發癥4.1.1臨床表現：早期癥狀較隱匿，可無任何癥狀或僅有耳內悶塞感和（或）耳鳴、輕度傳導性聾等，一般無眩暈、耳內流膿等。晚期多可出現中耳流膿、混合性或神經性聾、鼓室破壞、神經受損或顱內外并發癥，表現與膽脂瘤型中耳炎相似。大部分病變已不可逆，治療效果及預后均不理想，且多有后遺癥。故早期診斷、早期治療有重要意義。4.1.2鼓膜松弛部可見內陷，用細針探之有受阻感，這可與鼓膜穿孔鑒別。4.1.3電測聽符合傳導性聾或混合性聾；聲導抗鼓室圖為AS或B型曲線。4.1.4耳內鏡可明確診斷，可觀察內陷袋膽脂瘤形成與否，并確定其分期及分型。4.1.5影象學檢查如CT、MR等可明確病變的范圍，與硬腦膜及周圍大血管特別是乙狀竇及頸靜脈等的關系、骨質破壞情況及手術指征。4.2內陷袋膽脂瘤的治療它可導致聽骨鏈受侵犯，特別是內陷袋與錘骨柄相觸后。一般分為膽脂瘤形成前和形成后的治療，單純內陷袋的治療一般用耳屏軟骨或鈦金屬加強鼓膜、鼓室填塞等治療方法或上述方法同時進行；因鼓膜內陷袋僅限于松馳部，故Yu在1986～1996年對20例內陷袋或上鼓室小膽脂瘤采用擴寬后上方骨性外耳道以徹底清除病變，再在錘骨頸或砧骨外側放置耳甲軟骨加強Shrapnell膜，以治療內陷袋及預防內陷袋進一步內陷或膽脂瘤形成，同時比較術前及術