阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清瘦素水平的變化

瘦素是由胖基因編碼和脂肪細胞分泌的循環激素。這是脂肪組織和中樞神經系統之間網絡之間的外部信號。它可以通過血腦屏障影響神經中樞系統的饑餓行為，并調整獨立活動。它可以控制、調節體重和消耗。血液循環中的瘦素,可以通過血-腦屏障,與下丘腦的特異性受體結合,抑制攝食活動,使體重下降。但研究表明,盡管瘦素具有降低體重的作用,在肥胖患者血液中仍然存在較高的瘦素水平。肥胖是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome,OSAHS)的一個重要因素,在OSAHS患者中有超過50%的患者伴有肥胖。由于缺氧和睡眠紊亂,OSAHS又可導致患者身體脂肪的堆積和體重的改變。本研究對61例OSAHS患者行懸雍垂腭咽成形術,分析患者血清中瘦素濃度變化,探討瘦素與OSAHS之間可能存在的關系。數據和方法一、osac監測患者睡眠呼吸的情況2002年3月—2004年3月在我院經多道睡眠描記術(polysomnography,PSG)檢查,依據杭州會議標準確診的OSAHS患者共155例,其中83例經耳鼻咽喉專科檢查和纖維喉鏡下Muller手法檢查,符合懸雍垂腭咽成形術手術適應證標準,住院行懸雍垂腭咽成形術,術后半年隨訪61例,22例失訪(術后未復查PSG者)。61例均為男性;年齡38~55歲,平均41.5歲。主要癥狀為睡眠打鼾、呼吸暫停,白天嗜睡,晨起頭痛,記憶力減退;24例患者伴有高血壓(收縮壓≥140mmHg,舒張壓≥90mmHg,1mmHg=0.133kPa)和(或)竇性心律不齊。檢查:下鼻甲肥大11例次,鼻中隔偏曲5例次。扁桃體Ⅰ度20例,Ⅱ度32例,Ⅲ度9例。根據手術醫生術前檢查所描述,咽側索肥厚29例次,軟腭松弛、肥厚48例次,懸雍垂過長39例次。對照組(單純打鼾患者):20例,無慢性呼吸系統及循環系統疾病,均為男性,年齡31~51歲,平均40.5歲。為同期就診者,有打鼾病史,經PSG監測,睡眠呼吸暫停低通氣指數(apneahypopneaindex,AHI)<5次/h。采用北京明思公司生產的多道睡眠監測儀對研究對象進行整夜睡眠呼吸監測,監測指標包括:腦電圖、心電圖、眼動電圖、頦下肌肌電圖、血氧飽和度、口鼻氣流、胸腹動度、體位。依據PSG監測結果,按照OSAHS診斷依據和療效評定標準,輕度:AHI5~20次/h;中度:AHI21~40次/h;重度:AHI>40次/h。61例中輕度9例,中度31例,重度21例。根據體重指數(bodymassindex,BMI),即體重/身高2評價患者是否超重,<25kg/m2為正常,25~30kg/m2為超重,>30kg/m2為肥胖。OSAHS患者術前與對照組PSG監測的數據見表1。OSAHS組術前年齡和BMI與單純打鼾對照組差異無統計學意義。二、懸環已除胃術組61例OSAHS患者均在全身麻醉下接受懸雍垂腭咽成形術,有鼻部疾病的先期在局部麻醉下做鼻部手術。懸雍垂腭咽成形術基本步驟:①全身麻醉經鼻插管;②剝離切除扁桃體;③解剖剔除軟腭脂肪組織,切除部分肥大的懸雍垂及咽側索;④縫合黏膜切緣;⑤患者徹底清醒后拔出麻醉插管。三、血清毒力基因檢測所有研究對象均在做完PSG監測后清晨7:30~8:30之間抽空腹靜脈血5ml,置于干管中,經2000r/min離心15min后取血清,-20℃保存備用(用于瘦素測定)。OSAHS患者術后6個月復診時做PSG監測以評價治療效果,并抽空腹靜脈血5ml,血液樣本處理步驟及要求同前。血清瘦素測定采用放射免疫法,瘦素試劑盒為進口RIAKit(HumanLeptinRIA,美國DSL公司)。批內和批間指示劑的穩定性變異系數分別為6%和8%。測定步驟和有關事項按試劑盒說明書的操作規定進行。四、統計學處理所有臨床數據以xˉ±sxˉ±s表示。OSAHS組與對照組瘦素水平比較采用t檢驗,OSAHS患者阻塞程度與瘦素水平的比較采用方差分析,瘦素水平與AHI之間關系采用直線相關分析。所有統計學計算由SPSS軟件完成。組間統計學差異用P<0.05判斷。結果一、不同基肥程度者的血清肥素水平OSAHS患者術前與單純打鼾對照組的血清瘦素平均質量濃度(xˉ±s)(xˉ±s)分別為(15.3±8.0)μg/L和(6.1±3.1)μg/L,二者之間的差異有統計學意義(t=3.29,P<0.05)。OSAHS組與對照組不同肥胖程度的血清瘦素水平見表2,無論OSAHS組還是單純打鼾對照組,組間不同肥胖程度者血清瘦素水平的差異無顯著性(對照組:F=-7.41,P>0.05;OSAHS組:F=2.68,P>0.05)。在OSAHS患者中,輕度、中度、重度患者的血清瘦素水平分別為(9.8±2.1)μg/L、(14.2±6.7)μg/L、(19.3±7.9)μg/L,組間瘦素水平的差異有統計學意義(F=61.03,P<0.01)。相關性分析(圖1)顯示OSAHS患者術前血清瘦素水平與AHI呈正相關(r=0.68,P<0.01)。二、手術前后兩組患者血清脂質總量、療效及療效分析61例OSAHS患者術后6個月隨訪,PSG監測結果與術前的比較見表3。術后6個月兩項監測指標較術前有明顯改善,術后打鼾癥狀明顯減輕或消失,呼吸暫停次數明顯減少,白天嗜睡基本消失。療效評定按照杭州會議標準,61例中治愈16例,顯效28例,有效8例,無效9例,總有效率為85.3%(52/61)。52例有效者術后瘦素平均質量濃度為(7.0±1.3)μg/L,較術前(15.2±3.9)μg/L明顯降低(t=13.19,P<0.01),但和單純打鼾的對照組(6.1±3.1)μg/L相比,差異無統計學意義(t=0.348,P>0.05)。9例無效患者,其中8例屬重度病例,1例為中度病例,這9例患者術前、術后血清瘦素水平分別為(18.1±10.3)μg/L、(17.6±9.8)μg/L,手術前后瘦素水平的差異無統計學意義。OSAHS患者手術前、后平均BMI分別為(27.5±3.3)kg/m2、(26.6±3.0)kg/m2,差異無統計學意義(t=1.60,P>0.05)。osac-ahi及bmi的關系瘦素由脂肪組織合成和分泌,通過與靶器官上的瘦素受體結合發揮生物學效應,最終的表現效應為體內脂肪沉積減少。在生理狀態下,血清瘦素與體內脂肪含量呈高度正相關,反映體內脂肪狀態;而瘦素的中樞反饋作用在動物實驗中至少包含兩個方面:一方面使動物進食減少;另一方面能量消耗增加,較多的脂肪被燃燒,體重下降。因此,曾有學者報道,高瘦素水平者將保持較瘦的體形,而低瘦素水平者將會肥胖。但研究發現,盡管瘦素具有降低體重的作用,在肥胖患者血液中仍然存在較高的瘦素水平。OSAHS與肥胖關系密切,OSAHS常伴有肥胖和體重增加,在OSAHS中肥胖發生率超過50%。肥胖是OSAHS重要原因。本組研究顯示,OSAHS患者與單純鼾癥對照組肥胖程度相近,而血清瘦素水平分別為(15.3±8.0)μg/L、(6.1±3.1)μg/L,OSAHS瘦素水平明顯高于單純鼾癥組(P<0.05),與以往研究結果一致。對不同阻塞程度OSAHS患者血清中瘦素水平分析表明,瘦素與AHI呈正相關(圖2),而這種關系與BMI無關。說明OSAHS本身是影響血清瘦素水平的獨立因素,病情越重,瘦素水平越高。為進一步了解OSAHS與瘦素的因果關系,我們分析了61例患者術前、術后血清瘦素水平、AHI及BMI情況,發現治療前后BMI變化差異無統計學意義,而治療后血清瘦素水平與AHI較治療前均明顯降低。61例術后6個月療效評價中,52例有效者術后瘦素平均濃度較術前明顯降低,而9例無效者術前、后血清瘦素水平差異無統計學意義。進一步表明手術后睡眠通氣的改善是導致血清瘦素水平降低的原因。對OSAHS患者采用經鼻持續正壓通氣治療也取得了相同的結果。說明OSAHS是引起瘦素水平增高的原因,且獨立于肥胖因素。新近研究表明,人體血清瘦素濃度具有晝夜節律變化。睡眠是瘦素濃度變化的生理調節因素,正常睡眠后,凌晨血清瘦素濃度最高,上午7:00血清瘦素水平最低,如果夜間不休息,次晨血清瘦素濃度比正常睡眠者顯著增高。OSAHS主要表現就是睡眠時呼吸暫停和缺氧,正常睡眠結構被打亂。由于呼吸暫停和缺氧,產生低氧血癥,進而引起交感神經興奮,血管緊張素升高,這些均可增加瘦素水平。另外,研究發現瘦素有阻止呼吸抑制作用,而OSAHS患者睡眠時肺通氣反應性下降,此時的瘦素升高可能是機體的一種保護機制。除體重外,交感神經興奮也是OSAHS發生的一個重要因素。肥胖伴OSAHS患者的肌肉交感神經活動高于健康者,也高于無OSAHS肥胖患者。動物實驗研究發現,注射瘦素后可以使SD大鼠的交感神經、腎臟交感神經的傳出沖動增強,去甲腎上腺素濃度增加。在OSAHS患者中,由于呼吸暫停和缺氧,導致體內瘦素水平增高,而后者一方面可增加交感神經活動,另一方面不僅使患者體重增加,而且還影響體內脂肪的分布,特別是外周脂肪的分布,使頸部和上呼吸道堆積更多的脂肪,最終導致OSAHS癥狀加重。此外,瘦素不僅具有調節體重和能量代謝的作用,最近研究發現,在體外,瘦素能促進血小板聚集,是血栓形成必不可少的重要成分,而這種作用能被血小板上的瘦素受體所中和。慢性高瘦素血癥與肥胖性高血壓有關。OSAHS患者常伴有高血壓等心血管疾病。Yoon等認為,睡眠中反復喚醒引起交感神經活動性增高是引起呼吸暫停后血壓升高的