骨質疏松常見模型概念：骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨微細構造破壞、骨強度下降，造成骨脆性增加，易發生骨折（骨折風險性增加）為特性的全身性骨骼疾病。臨床體現：腰背部疼痛，體長縮短，駝背及發生骨折。按嚴重程度分：骨質疏松的發生程度涉及低骨量、骨質疏松癥和骨質疏松性骨折。依次程度增加。當代醫學將骨質疏松癥分為原發性、繼發性、特發性骨質疏松癥三大類。原發性骨質疏松癥（primaryosteoporosis，POP），因年紀所致的體內性激素忽然減少及生理性退行性變化所致。分為Ⅰ型絕經后骨質疏松癥（postmenopausalosteoporosis，POMP）和Ⅱ型老年性骨質疏松癥。繼發性骨質疏松癥，由疾病或藥品因素誘發，疾病如內分泌代謝病（糖尿病、甲狀腺功效亢進癥）、腎臟疾病、肝臟疾病等，藥品誘發如長久大劑量的肝素、免疫克制劑、抗癲癇病藥、糖皮質激素的應用。而特發性骨質疏松癥，普通伴有遺傳疾病史，女性多見，婦女哺乳期和妊娠期的骨質疏松癥往往也列為這類當代醫學的研究發病機制：重要機制是由于衰老、體內性激素減少、藥品和某些疾病等因素造成骨吸取和骨形成平衡失調，骨礦物質和有機質等比例丟失，造成骨量減少和骨質疏松，進而引發骨折，為全身性代謝性骨病。總的來說，是由遺傳、激素、營養、失用、年紀、生活習慣及免疫學等方面多個因素交互影響的成果。診療與治療：①診療：依靠臨床體現、骨量的測定、骨密度（bonemineraldensity，BMD）及骨轉化生化指標等，其中以骨量測定最為重要。臨床上采用采用BMD測量作為診療、與測量骨質疏松癥骨折風險、監測自然病程以及評價藥品干預療效的最佳定量指標。臨床上測量BMD的辦法有雙能X線吸取測定法（DXA）、外周雙能X線吸取測定法（pDXA）、定量計算機斷層攝影術（QCT）及定量骨超聲（QUS）等，其中DXA測量值是現在國際學術界公認的臨床骨質疏松癥診療的“金原則”。②治療：除了加強鍛煉、變化不良生活習慣等，重要還是要依靠藥品治療。藥品干預破骨細胞和成骨細胞的功效，避免骨丟失，增加骨量。1.骨吸取克制劑，常見的有二膦酸鹽、雌激素類藥品和降鈣素等。這類藥品對已經丟失骨量的恢復的作用不明顯，雌激素類藥品有誘發子宮內膜癌的危險。2.骨形成增進劑，常見的有氟化物、甲狀旁腺激素、活性維生素D3等。這些藥品可刺激成骨細胞分化成熟，增進骨基質分泌和礦化，增加骨量。現在公認的骨形成增進劑是甲狀旁腺激素。3.骨礦化增進劑，鈣劑和維生素D等，這類藥品科增進骨基質礦化，減少礦物質流失。單獨使用鈣劑是沒有治療骨質疏松癥的作用，必須配合骨形成增進劑或骨吸克制劑。圖1.抗骨質疏松癥中藥藥效作用示意圖針對骨質疏松癥，藥效學的研究有下列幾方面。1.增加骨量及改善組織微細構造2.對內分泌及免疫系統的調節作用3.調節微量元素平衡4.增進成骨細胞（OB）增殖分化，克制破骨細胞（OC）增殖分化5.增進骨髓間充質干細胞分化6.改善骨髓微循環模型研究辦法實驗動物的選擇研究骨質疏松癥的模型動物的選擇特別重要。不同的骨質疏松癥模型在動物中體現并不一致，不同動物種屬與人類骨組織的組織學和生物代謝特性不同，不同年紀、不同性別的動物影響基礎骨量的測定。因此，用于研究骨質疏松癥模型的動物選擇非常嚴格。大鼠：大鼠骨代謝與人有許多相似之處：隨年紀的增加骨量丟失，含有與人相似的骨松質分布以重建功效、卵巢切除后高的轉化率、腸鈣吸取下降及對性激素有相似的反映性。大鼠現已經成為研究骨質疏松癥使用最多、最成熟的模型動物，但是大鼠皮質重建活性低，不適宜于評價增進哈氏重建作用的藥品。小鼠：小鼠基因組和人類有著較高的相似性，常采用小鼠進行骨代謝遺傳因素研究，導入或敲除目的基因，觀察其表型特性和病理變化。另外，小鼠也是研究峰值骨量及老齡性骨丟失的遺傳因素的天然動物模型。小鼠作為骨質疏松藥品篩選模型及藥效學的研究較少。家兔：成年兔含有明顯的哈氏重建能力，六個月骨骼即發育成熟，骨骺線閉合，因此，兔比鼠更靠近人類。能夠用作合成代謝增進藥品對骨松質及哈氏重建作用的研究，還能夠作為糖皮質激素誘導的骨質疏松癥模型。成年犬：其骨代謝和骨組織構造方面與人類相似，骨皮質有豐富的哈氏系統，比格犬是評價增進骨合成代謝藥品對骨質疏松和哈氏重建的影響的良好模型。缺點是切除卵巢和子宮不會誘發明顯的骨丟失，雌激素和耗竭和甲狀旁腺素的刺激也不會引發明顯的骨量變化。靈長類：靈長類的內分泌代謝、生殖周期、骨生物力學特性及骨組織變化與人類積為相似。是最合用于骨質疏松癥的動物模型。羊：現在已被美國FDA承認為是骨質疏松領域研究較為良好的大動物模型并廣泛應用于骨疾病研究中。另外，豬、羊、鳥類、馬、羊等動物也可應用，但現在作為骨質疏松癥的模型動物研究極少。二．觀察指標骨質疏松的藥效學指標應體現骨量、骨組織構造、骨礦密度、骨有機物含量、骨的生物力學性能的變化及其骨吸取和骨形成的動態變化。指標以下：骨組織形態計量學測定：一：骨組織的體內熒光標記辦法。二：骨組織取材辦法。三：骨組織形態計量學測量辦法。骨的微觀構造和三維構造參數測定：采用先進的micro-CT測量技術，從立體構造定量研究藥品對骨構造的影響，不僅能夠獲得對骨量和骨構造的數據，其最大特點是無創性，可動態觀察藥品的時-效關系。骨生物力學性能測定：生物力學是根據已確立的力學原理來碩士物體中力學問題的一門學科，將物理學及應用數學的概念和辦法用到生物體中，評價生命現象。骨生物力學的研究是對骨質量進行評價的一種可靠辦法。其具體指標涉及一下幾個：①構造力學指標：涉及最大載荷、彈性載荷、斷裂擾度、彈性擾度和最大彎曲能量，反映骨構造力學的變化，其變化重要受骨尺寸和幾何形態的影響。②材料力學指標：涉及截面慣性矩、彈性彎曲應力、最大完全應力、彈性應變、最大應變、彈性模量和彎曲剛性系數。反映骨的內在質量，不受骨尺寸影響。普通選擇皮質骨為主的長骨進行三點彎曲實驗，松質骨為主的腰椎骨進行壓縮實驗來評價骨的生物力學性質。骨密度（BMD）測量：能夠理解骨吸取與骨形成功效狀態。采用定量計算機斷層掃面法（QCT）、超聲法和雙光子吸取測量法（DPA）等測量。骨礦物成分和有機物測定骨代謝的生化指標測定：1.與骨形成有關的生化指標2.與骨吸取有關的生化指標。常見動物模型原發性骨質疏松模型絕經后骨質疏松模型(PMOP)(1969年saville)：1.雙側卵巢切除法（俯臥位）2.開腹手術法(仰臥位)，普通術后15天骨量開始丟失，3個月后骨量丟失50%以上。此模型應選擇6個月以上的成年期大鼠，盡量采用背部雙側卵巢切除術。老年性骨質疏松模型（SAM）1.自然衰老骨質疏松模型：采用24月齡以上的雌性大鼠為老年大鼠模型2.自發老年性骨質疏松模型：快速老化模型小鼠（SAMP6），是現在僅有的一種能證明增齡性骨脆性骨折的動物。3.藥品致衰老骨質疏松模型：皮下注射D-半乳糖（100mg/（kg·d），給藥2個月，呈現骨質疏松體現。男性骨質疏松模型(ORX)：雙側睪（gao）丸切除術。3個月后呈現高轉化型骨質疏松應用。劉錫儀等曾報道用損毀大鼠弓狀核，致使ARC神經細胞明顯受損，最后造成骨質疏松，皮下注射10%谷氨酸鈉（MSG，4g/kg），能夠選擇性損傷大鼠下丘腦弓狀核神經元，造成內分泌調節功效紊亂，從而建立了谷氨酸單鈉（MSG）大鼠骨質疏松模型。被命名為腦源性骨質疏松癥。其它腦源性骨質疏松模型：下丘腦-垂體斷開術，松果體切除術。更靠近于人類骨質疏松的病變過程，也合用于研究中樞神經系統在骨骼系統生長和發育中的作用。營養缺點誘發的骨質疏松模型：①低鈣飲食誘發的骨質疏松模型：Agata等研究發現，去勢造模和低鈣飼料結合，可縮短骨質疏松的造模時間，提高效率。②低鈉誘導的骨質疏松模型：6周的SD大鼠每天等滲泵皮下滴注氨加壓素（5ng/h），同時每天給付70ml/d（1.0kcal/ml）的溶液和去離子水，持續3個月。繼發性骨質疏松模型糖皮質激素誘導骨質疏松模型(GIOP)：以大鼠為主，肌內注射醋酸潑尼松龍液，每次劑量5mg/kg，每七天2次，持續3個月科形成骨質疏松模型。維A酸復制骨質疏松模型：維甲酸是治療惡性腫瘤的藥品，副作用是誘發骨質疏松癥。1989年由邵金鶯等首創，普通用量在70~105mg/（kg·d）。持續灌胃14天，即可建模成功。后來研究者略有改善，大鼠：維A酸80mg/kg/d（1%纖維素溶液配制）灌胃，每天一次，2周后停用，原則喂養可誘發骨質疏松。小鼠：（10mg/kg/d）。不適宜作為原發性骨質疏松模型。鏈脲佐菌素誘發的骨質疏松癥：給大鼠注射鏈脲佐菌素（60mg/kg）21天后，ALP活性減少，鈣離子含量下降，4周后大鼠骨小梁構造發生變化。乙醇性骨質疏松模型：60%濃度乙醇溶液按0.1ml/10g灌胃，時間為10天，間隔5天，一種月后可造成骨丟失。失用性骨質疏松模型:機械固定法是運用石膏、繃帶等物品將動物肢體固定于特殊的不負重位置，使被固定肢體處在失用狀態而造成骨質疏松。另外，尾部懸吊法、手術切除一側坐骨神經或一側膝腱甚至跟腱也可造成失用性骨質疏松模型。基因重組動物骨質疏松模型進行ER?基因敲除。護骨素（OPG）含有克制破骨細胞形成、分化、存