微觀辨證與辨證微觀化研究的問題與思考

1986年，經(jīng)過對腎陽虛本質(zhì)的綜合研究，以及對無證無證的隱性病變的微觀辨證診斷和治療的經(jīng)驗，以及對其他疾病和癥狀的客觀指標的綜合研究，沈子音教授提出了“微觀辯證法”和“微觀辯證法轉(zhuǎn)變”的概念。所謂微觀辨證,即是在臨床上收集辨證素材的過程中引進現(xiàn)代科學,特別是現(xiàn)代醫(yī)學的先進技術(shù),微觀地認識機體的結(jié)構(gòu)、代謝和功能的特點,更完整、更準確、更本質(zhì)地闡明證的物質(zhì)基礎(chǔ),從而為辨證微觀化奠定基礎(chǔ),簡言之,是試用微觀指標認識與辨別證。而辨證微觀化,則是綜合了多方面微觀辨證的信息,結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)的宏觀標準,并通過臨床方藥治療的反復驗證,以期逐步建立辨證的微觀標準,并用以進一步指導臨床實踐,簡言之,是探尋各種證的微觀標準。并認為從微觀辨證到辨證的微觀化,是辨病和辨證相結(jié)合的認識上的一次飛躍和突破。為了與微觀辨證相照應(yīng),同時提出了“宏觀辨證”這一術(shù)語。危北海贊同此說,進一步闡明了宏觀辨證和微觀辨證的基本含義。他認為,宏觀辨證就是根據(jù)中醫(yī)理論,結(jié)合四診所見,做出病因、病位、病性的臨床辨證,主要內(nèi)容包括患者主訴的自覺癥狀、醫(yī)生肉眼觀察到的證候及舌象、脈象等。微觀辨證主要是對各證患者做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客觀征象的檢查分析,旨在深入闡明證候內(nèi)在機理,探討其發(fā)生發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)和提供可作為輔助診斷的客觀定量化指標。郭振球?qū)ξ⒂^辨證和辨證微觀化最為推崇,連續(xù)撰文予以高度評價,并把微觀辨證提升為微觀辨證學。甚至認為,微觀辨證學研究的深化、新學科群的崛起,是生命科學等多學科輻射到經(jīng)典辨證學領(lǐng)域與其實踐相結(jié)合堅持不懈的創(chuàng)新和結(jié)晶;也是辨證學吸收、采納、輻射其它學科理論、知識與方法的產(chǎn)物。因此,微觀辨證學及其學科群的發(fā)展必將成為人類衛(wèi)生保健事業(yè)中具有中醫(yī)特色的一大醫(yī)學科學體系。可以看到,自微觀辨證和辨證微觀化提出后,學術(shù)界遙相呼應(yīng)、極力跟進,此類研究業(yè)已作為中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究的一種新思路和新方法,人們從中似乎發(fā)現(xiàn)了新的學術(shù)增長點,依稀可見一縷孱弱的學術(shù)曙光。在單純證的微觀指標方面,伴隨證本質(zhì)研究的不斷拓展,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與某些證相關(guān)的客觀檢測指標,如腎陽虛者17-羥、17-酮皮質(zhì)類固醇低下,脾虛者D-木糖排泄率和血清胃泌素水平低下,血瘀證者血液流變指標異常等,進而堅定了人們對微觀辨證和辨證微觀化研究的理論和臨床認同。在病證結(jié)合的微觀辨證方面,迅速擴展到慢性腎炎(1987)、冠心病心氣虛證(1987)、慢性肺原性心臟病急性發(fā)作期血瘀證(1987)、女性更年期綜合征(1997、2003)、支氣管哮喘(1999、2010)、慢性胃炎(2000、2010)、缺血性腦血管病(1997、2011)、慢性肝炎、肝纖維化及肝硬化(2001)、冠心病心血瘀阻證(2002)、胃黏膜異型增生(2002、2004)、慢性前列腺炎(2003)、結(jié)節(jié)性紅斑(2004)、膜性腎病(2006)、胃病(2006)、小兒胃脘痛(2006)、冠心病痰瘀證(2007)、慢性萎縮性胃炎(2007)、IgA腎病氣陰兩虛證(2007)、子宮內(nèi)膜異位癥(2009)、不育癥(2009)、腹瀉型腸易激綜合征(2010)、糖尿病(2011)、IgA腎病5證(2011)、高血壓病血瘀證(2013)、分泌性中耳炎(2013)等眾多疾病。表面看來,此項研究正在持續(xù)深入,已經(jīng)形成了不可小覷的研究隊伍和規(guī)模。需要指出,自從提出微觀辨證和辨證微觀化之后,沈教授僅在最初對個別疾病開展過微觀辨證研究。進入20世紀90年代,如同他引領(lǐng)的腎本質(zhì)研究一樣,開始改弦更張,把一項在他看來能夠引起“飛躍和突破”的研究拱手相讓給了學術(shù)界去做,轉(zhuǎn)向老年病和網(wǎng)絡(luò)理論研究。盡管我們不了解其研究方向調(diào)整的基本動機,但在隨波逐流占主導趨勢的大背景下,應(yīng)當注意這一學術(shù)動向背后可能隱藏的玄機。實際上,深入考察即可發(fā)現(xiàn),微觀辨證和辨證微觀化研究并非想象那樣切實可行和宏偉壯觀。其中潛在的問題均是原則性的,難以破解的。16年前,筆者即曾以“微觀辨證的可行性分析”為題,對微觀辨證和辨證微觀化的定義、稱謂、兩者之間關(guān)系和實質(zhì)、微觀辨證推廣應(yīng)用的現(xiàn)實條件等方面剖析了存在的問題。但這并未能影響人們對微觀辨證研究的興趣和熱情,研究的觸角不斷拓展,涉及的西醫(yī)疾病不斷擴大,觀測指標日趨高精尖,與此同時,原已揭示的問題暴露得愈加突出和充分。當把微觀辨證和辨證微觀化放在整個辨證論治診療體系的大背景下,從證、辨證和辨證論治各類研究(包括辨證標準制訂、辨證規(guī)范研究、證和病證臨床研究、證本質(zhì)研究、證的動物模型研究、證的邏輯屬性和與證相關(guān)術(shù)語等)相互關(guān)聯(lián)的視角,重新考察、評價其利弊,一派學術(shù)混沌狀態(tài)便漸次顯現(xiàn)出來。1診斷標準的比較根據(jù)沈教授的說法,實現(xiàn)辨證微觀化的前提是微觀辨證,即用微觀指標認識與辨別證。而要做到這一點,證和病證結(jié)合診斷標準的建立是必須先行解決的。只有建立了證和病證診斷的規(guī)范或標準,才能在統(tǒng)一、確定無誤的診斷基礎(chǔ)上,通過所謂微觀指標的比較分析把證或病證區(qū)別開來。顯然,學術(shù)界注意到這個問題。在提出微觀辨證和辨證微觀化的同時,諸如虛證、血瘀證(1986年)等的診斷規(guī)范開始建立,基于西醫(yī)疾病的辨證規(guī)范也在草擬之中,并通過《中國醫(yī)藥學報》于1988年陸續(xù)發(fā)布出去,進而促成了1993、1995和1997年國家衛(wèi)生部標準《中藥新藥臨床研究指導原則》(簡稱《原則》)的刊行,以及1994年國家中醫(yī)藥管理局標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》(簡稱《標準》)的出版。在兩部標準基礎(chǔ)上,經(jīng)過修訂,分別推出了2002年版《原則》和相關(guān)國家標準。我們的系列研究表明,這兩部作為中醫(yī)診斷標準的權(quán)威性著作,無論從臨床上還是理論上均存在嚴重的原則性問題。即迄今為止建立的證和病證診斷的學會標準、行業(yè)標準和國家標準等,未能滿足標準理應(yīng)達到的水平,無法承擔中醫(yī)診斷標準的職能。換言之,這些診斷標準都是經(jīng)不起推敲的。借助這些診斷標準開展的微觀辨證研究不可能得出客觀、科學的結(jié)論。例如,慢性腎炎微觀辨證研究就存在諸多漏洞。首先從慢性腎炎辨證診斷上,其中3證的癥狀集合分別是:①面色白虛浮、下肢水腫或全身浮腫、畏寒肢冷、納少、大便溏薄、舌淡胖、邊有齒痕、苔薄白或白膩、脈沉細等;②頭目暈眩、心煩失眠、咽喉紅腫疼痛、尿少而赤、大便干結(jié)、舌質(zhì)紅、苔薄黃、脈細數(shù)等;③腰膝酸軟、神疲乏力、活動則氣短、納谷不香、大便溏軟、勞累后出現(xiàn)浮腫或蛋白尿、尿澀清長、舌質(zhì)淡、苔薄白、脈細無力等。如果不預先告知各證名稱,按照通常的辨證方式,將3組癥狀集合診斷為陽虛水泛證、心肝火旺證和脾腎陽虛證,恐怕并無不妥。但文中卻辨為脾腎陽虛證、肝腎陰虛證和脾氣虛弱證3證,辨證結(jié)果的差異性顯而易見。尚需指出,罹患者的癥狀不可能按照診斷標準的要求一應(yīng)俱全,納入病例不可能全面按照各證診斷標準執(zhí)行。這就要求無論自擬諸證診斷標準,還是參照相關(guān)標準,均應(yīng)明確各證的主次癥和各自數(shù)量,滿足各證診斷的必備癥狀等基本條件。即在診斷標準之上,給出納入診斷標準。否則,受試病例的納入就不可能準確無誤。令人費解的是,文中對水毒泛濫證既不建立診斷標準,又不做腎穿刺,卻想用腎穿刺病理把包括水毒泛濫證在內(nèi)的4證全面區(qū)別開來,顯然是無法做到的。一般說來,以上第2證所見的頭目暈眩,在慢性腎炎主要見于伴見高血壓的患者,而本研究證明高血壓(常見眩暈或頭痛)在諸證間發(fā)生率差別不大。第3證將蛋白尿納入辨證診斷的癥狀之中,顯然認為蛋白尿是該證辨證診斷的主要指標。然而,將其納入癥狀之中并無客觀依據(jù)。檢測結(jié)果表明,24h尿蛋白平均量脾腎陽虛證6.25g,肝腎陰虛證2.41g,脾氣虛弱證1.49g,而肝腎陰虛證的癥狀中并無浮腫,其24h尿蛋白量卻高于有浮腫表現(xiàn)的脾氣虛弱證。由此可見,將蛋白尿納入任何一證的癥狀中都沒有道理,也沒有協(xié)助辨證診斷的特殊意義,只能給人不倫不類的感覺。不難看出,西醫(yī)疾病的辨證診斷很不規(guī)范,所謂辨證標準并不標準。在此基礎(chǔ)上開展微觀辨證和辨證微觀化研究,不會得出客觀、科學的研究結(jié)論。2設(shè)計目標適應(yīng)證和對照在微觀辨證研究中,目標適應(yīng)證的選擇非常重要。這關(guān)乎研究設(shè)計是否合理、是否符合中醫(yī)臨床實際以及能否得出有價值的陽性研究結(jié)果等。不言而喻,沒有比較,就沒有鑒別。微觀辨證指標必須且只能與同病它證同類指標的比較中確定下來。這是考察包括微觀辨證研究合理性和科學性的重要判定指標。廖家禎等對冠心病進行微觀辨證研究,側(cè)重考察冠心病心氣虛證微觀指標的變化。但在對照諸證的安排上,完全采取了隨心所欲的做法。在同一篇研究報道中,采用了3種對照方式。在考察心氣虛與心功能的關(guān)系時,以冠心病脾氣虛和腎氣虛者為對照,檢測心機圖13項數(shù)據(jù)的變化;而以血液流變學指標、24h尿17-羥、17酮-皮質(zhì)類固醇排出量、血小板內(nèi)cAMP及cGMP的含量、淋巴細胞內(nèi)cAMP的含量、體液免疫和細胞免疫功能的改變?yōu)樵u價指標時,則在心氣虛證、氣陰虛證和正常人之間比較;以M-型超聲心動圖檢測心氣虛者左室功能變化的6項指標、血漿PGI2及TXA2含量、血漿核酸含量、尿兒茶酚胺(腎上腺素、支甲腎上腺素)、血膽堿酯酶活性、血紅蛋白2,3-二磷酸甘油酸這些指標時,選擇的對照組不是冠心病其他諸證,而是與正常人比較。如此設(shè)計目標適應(yīng)證和對照組需要澄清3個基本問題:①假定心氣虛證是客觀存在的,它是冠心病的基本證嗎?②以心氣虛證與氣陰虛證患者的相同指標進行比較,在冠心病辨證構(gòu)成還存在其他諸證的情況下,僅在兩證間比較,如何排除另外諸證沒有類似的變化?③以心氣虛證與正常人的相同指標進行比較,即便存在顯著性差異,如何知道冠心病其他諸證不會出現(xiàn)類似的改變?我們知道,衛(wèi)生部頒布的1993年版《原則》為冠心病心絞痛規(guī)范了心血瘀阻證、痰濁壅塞證、陰寒凝滯證、心腎陰虛證、氣陰兩虛證、陽氣虛衰6證,其中壓根沒有心氣虛證,而2002版《原則》修訂后規(guī)范為心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證、陰寒凝滯證、氣陰兩虛證、心腎陰虛證和陽氣虛衰證8證,其中同樣沒有單純的心氣虛證。但應(yīng)承認,《標準》為胸痹心痛確定的心血瘀阻、寒凝心脈、痰濁內(nèi)阻、心氣虛弱、心腎陰虛和心腎陽虛6證中,確有心氣虛弱一證,不過從冠心病現(xiàn)實臨床辨證來看,似乎心血瘀阻證、痰瘀互結(jié)證或氣虛血瘀證占主導地位。此即說明,心氣虛證本身確實存在許多不確定性,考察冠心病心氣虛證的微觀辨證指標,自然存在很大的風險。而選擇在心氣虛證與氣陰虛證兩證之間進行微觀指標的比較,由此得出的任何差異性結(jié)果都不可能是確定無疑的。道理十分簡明,只要未能與冠心病所轄諸證全面比較,就不可能得出最終的判斷結(jié)果。至于與正常人比較,這樣的研究設(shè)計則相差更遠。一項微觀辨證指標的研究中,竟然未能設(shè)計諸證之間微觀指標的比較,因而犯了所答非所問的邏輯錯誤。此類研究無論得到什么陽性結(jié)果,都沒有任何實際應(yīng)用價值。本文3種對照方式并存,足以說明研究設(shè)計邏輯混亂比較嚴重,進而確認借以獲取的觀察數(shù)據(jù)和分析結(jié)果缺乏起碼的可靠性和真實性。進一步分析其他微觀辨證之類的研究論文,在參比適應(yīng)證的安排上無一例外都存在以上3個問題的一種或多種。而只要存在其中一種問題,此項研究的科學性便蕩然無存了。除此之外,尚有一種相當普遍的對照組設(shè)計方式,即研究氣陰兩虛證的微觀辨證指標,則設(shè)計非氣陰兩虛證予以對照;研究血瘀證則選擇與非血瘀證比較、研究脾虛證與非脾虛證比較,均屬此類。設(shè)計的“非××證”其實是將除外“××證”的諸證患者全部分在一組。如此設(shè)計的潛臺詞是,“非××證”中的各證之間沒有差別,或雖有差別但這種差別微不足道,可以忽略不計,只有在這種情況下方可如此安排對照組。試問,設(shè)計者如何知道“非××證”中包括的諸證之間沒有差別?是否通過研究已經(jīng)證實了這個問題?實際上這是一個心照不宣的問題,此類研究均未曾預先證實“非××證”中包括的諸證之間是否存在差異,即把有待證實的問題作為研究設(shè)計的依據(jù)和基礎(chǔ)。而這些證之間理論上講是彼此有別的,微觀辨證研究的目的自然包括把所有相關(guān)諸證用所謂微觀指標定量區(qū)別開來。“非××證”的設(shè)計未經(jīng)研究便否認了它們之間的差異性,把它們視為沒有差異的證強行分到一組。回過頭來,當轉(zhuǎn)而對“非××證”中的某證進行微觀辨證研究時,又該如何設(shè)計呢?倘若如法炮制豈不是亂套了。這樣設(shè)計本身注定了此類研究的最終命運。諸如此類,微觀辨證目標適應(yīng)證和對照組的選擇,問題多端,普遍存在,幾乎無一例外。這既是研究設(shè)計的缺欠,也是學術(shù)界的無奈。只要堅持微觀辨證研究,人們似乎別無選擇。3主觀指標的選擇與判斷開展慢性腎炎微觀辨證研究,選擇腎穿刺活體組織檢查和腎功能等生化測定兩大類指標,穿刺活體組織檢查至少涉及5種病理類型;腎功能生化測定則包括尿常規(guī)、尿素氮、肌酐、內(nèi)生肌酐測定、24h尿蛋白定量、尿FDP、選擇性蛋白尿、血漿蛋白、血脂、血清補體等多種。廖氏對冠心病的微觀辨證研究,采集并考察了心機圖(13項指標)、M-型超聲心動圖檢測(6項指標)、血液流變學指標(至少4項)、24h尿17-羥、17酮-皮質(zhì)類固醇排出量、血小板內(nèi)cAMP及cGMP的含量、淋巴細胞內(nèi)cAMP的含量、免疫功能(3項)、血漿PGI2及TXA2含量、血漿核酸含量、尿兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素)、血膽堿酯酶活性、血紅蛋白2,3-二磷酸甘油酸等具體指標近40項。可以說,每項微觀辨證研究中,觀測指標的選擇都是十分頭疼的事情。很顯然,處于疾病任何發(fā)展階段的證,都不可能是單一物質(zhì)量變的結(jié)果,因而用任何一種指標量的變化確立某證相對排他(不要說絕對排他)的診斷都是不可能實現(xiàn)的。假使確定一組指標,又涉及每一指標對病證診斷貢獻的大小(權(quán)重),這同樣是比較棘手的問題。如果所選的指標過多,且病轄諸證過多,采集的指標數(shù)據(jù)不可避免彼此重疊或交叉。2002版《原則》為冠心病心絞痛規(guī)范為心血瘀阻等8證,假設(shè)依據(jù)以上近40項指標進行微觀辨證的客觀化、計量化研究,符合邏輯的推測結(jié)果主要有兩種:或者諸證在某項指標上以非顯著性差異(P值)次第排列,首尾諸證之間可能有顯著性差異;或者諸證多項檢測指標之間正、負相關(guān)混雜存在,沒有規(guī)律性可言。這兩種情況決定了微觀辨證研究不可能找到特異性微觀指標或綜合性微觀指標群。那種期待諸證在某項指標上以顯著性差異次第排開;或諸證在多項指標上一邊倒地呈正相關(guān)或負相關(guān),只不過是人們的一廂情愿而已。微觀辨證和辨證微觀化研究至今未能出現(xiàn)突破性進展,已經(jīng)充分證明了這一點。此外,既然稱為“微觀辨證指標”,這些指標必須屬于“微觀”層次的。如果選用的指標不是微觀層次的,則背離了微觀辨證和辨證微觀化研究的初衷。以下將專門討論這個問題。4檢測對象是不同物質(zhì)層次的認識所謂微觀辨證,簡言之,就是試用微觀指標認識與辨別證。具體說來,微觀辨證主要是對各證患者做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客觀征象的檢查分析,旨在深入闡明證候內(nèi)在機理,探討其發(fā)生發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)和提供可作為輔助診斷的客觀定量化指標。王氏所說更為直白:中醫(yī)辨證若引入現(xiàn)代醫(yī)學的病名,隨之而來的如影像檢查、內(nèi)窺儀器直視檢查、實驗室檢查、病理組織檢查等也就隨之移入,把這些檢查結(jié)果作為辨證的依據(jù),可統(tǒng)稱為微觀辨證。這與20世紀50年代末開始的證本質(zhì)研究、21世紀倡導的證的生物學特征研究,可謂一類研究的不同稱呼。所謂宏觀辨證,就是根據(jù)中醫(yī)理論,結(jié)合四診所見,做出病因、病位、病性的臨床辨證,主要內(nèi)容包括患者主訴的自覺癥狀、醫(yī)生肉眼觀察到的證候以及舌象、脈象等,亦即中醫(yī)臨床一直沿用的傳統(tǒng)辨證診斷方式。這里姑且不論證本質(zhì)研究(證的生物學特征研究)的利弊,也不論傳統(tǒng)辨證方式的得失,僅就用微觀辨證和宏觀辨證替代這些稱謂的邏輯問題做必要分析。單就微觀和宏觀而言,這是兩個物理學范疇。在物理學中,微觀物體一般指小于一億分之一厘米的物體,具體指分子、原子和電子等極微小的物質(zhì)粒子,這是量子力學等討論的物質(zhì)領(lǐng)域;宏觀物體一般指大于一億分之一厘米的物體,通常又指行星、恒星、星系等巨大物質(zhì),這主要是牛頓力學討論的物質(zhì)領(lǐng)域。移植這兩個概念,并與“辨證”組成兩個新術(shù)語,這在中醫(yī)界應(yīng)當是一個大的事件。一方面,應(yīng)當明確這些術(shù)語產(chǎn)生的邏輯性和科學性,亦即其內(nèi)涵是否客觀準確地概括了中醫(yī)辨證診斷的本質(zhì)特征;另一方面,則應(yīng)明確這些術(shù)語產(chǎn)生的歷史必然性,看其產(chǎn)生是否是中醫(yī)學發(fā)展與變革的現(xiàn)實要求。首先需要明確證本質(zhì)研究和傳統(tǒng)辨證方式是否屬于微觀和宏觀的辨證層次。根據(jù)微觀辨證的定義,很容易了解微觀辨證針對的物質(zhì)層次。把生化檢測指標、功能檢測指標、影像檢測指標和病理檢測指標均作為微觀辨證的檢測指標,各指標面向的物質(zhì)層次是非常明確的。很顯然,影像和功能檢查面對的是組織器官水平;病理檢查既可是組織水平,也可以是細胞水平;而生化學檢查面向的可以是分子水平,也可以是細胞、亞細胞水平。可以看出,借助給出的檢測手段和方法,觀測對象竟然是多種不同的物質(zhì)層次。其中,除很少一部分可以列屬分子生物學水平,屬微觀觀察領(lǐng)域研究的內(nèi)容,此外絕大多數(shù)檢測指標為細胞和其以上水平,這些物質(zhì)層次已遠離微觀觀察領(lǐng)域,實際屬于宏觀觀察的內(nèi)容。在沈自尹院士參與的慢性腎炎微觀辨證研究中,以腎穿刺病理、24h尿蛋白、血漿蛋白、血脂、血清補體、尿素氮、肌酐、內(nèi)生肌酐、尿常規(guī)等作為觀察指標,這些指標顯然不屬于微觀觀察領(lǐng)域。廖家楨教授對冠心病開展微觀辨證研究,采集的是心機圖、M-型超聲心動圖、血液流變學、24h尿17-羥、17酮-皮質(zhì)類固醇